エーラス・ダンロス症候群VIIA型

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(更新日：2023/12/21)

1 エーラス・ダンロス症候群VIIA型

エーラス・ダンロス症候群VIIA型

原因遺伝子 COL1A1
遺伝子座 17q21.33
表現型エーラス・ダンロス症候群VIIA型
表現型OMIM 130060
遺伝子・遺伝子型OMIM 120150
遺伝形式　常染色体優性

Ehlers-Danlos症候群関節形成症1型(EDSARTH1)が染色体17q21上のCOL1A1(120150)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされる。

骨形成不全症のいくつかの型(例えば、OI1、166200参照)もまた、COL1A1遺伝子の突然変異によって引き起こされる。

Arthrochalasia-type EDS（多発性関節弛緩型）は、反復性の関節亜脱臼を伴う先天性股関節脱臼や極度の関節弛緩の頻度、皮膚病変が最小限であることから、他のタイプのEDSと区別されている(Byers et al.、 1997; Giunta et al.、 2008)。

臨床的特徴

Coleら(1986)は、VII型EDSの生後3カ月の女児を報告した。股関節・膝関節の両側脱臼と軽度の高弾性皮膚で出生した。4年7か月で、彼女の顔は、顔の組織の弛緩のために、ぽっちゃりとした外観を有した。身長は3パーセンタイルと小さく、進行性右胸腰椎側弯症によるものと考えられた。また、大きな鼠径ヘルニアを有していた。皮膚のコラーゲン原線維は、輪郭が不規則で、直径が広く変化していた。彼女のコラーゲンの研究は、プロα‐1(I)蛋白質から24アミノ酸(136～159位)の欠失を示した。欠失セグメントは通常、NH2-プロペプチドの小さな球状領域、プロコラーゲンN-プロテイナーゼ切断部位、NH2-テロペプチド、およびα-1(I)コラーゲン鎖のらせんの最初のトリプレットを含む。プロコラーゲンN‐プロテイナーゼ切断部位の消失は、N‐プロテイナーゼの正常な活性にもかかわらず、NH2‐プロペプチドの持続性を説明した。遺伝子組み換え繊維のコラーゲン生産は倍増したが、これはおそらくNH2-プロペプチドによるフィードバック阻害の減少によるものである。両親とも欠失はなく、子供にde novoの出来事を示した。欠失ペプチドは、正常なpro-alpha-1(I)遺伝子のエクソン6によってコードされる配列に正確に対応していた(Chuら、1984)。（4）

Byersら(1997)は、23歳の白人父親と日本人由来の31歳の母親から生まれたEDS VIIAの女児を報告した。出生時に大泉門、小臍ヘルニア、関節弛緩、両手指の拘縮、短大腿、振子状皮膚ヒダを呈した。X線写真で両側股関節脱臼を認めた。5か月齢で、顕著な前頭隆起を伴う開存性および膨隆性泉門が認められた。小顎、深青色強膜、軽度の漏斗胸を伴う狭胸、大臍ヘルニアを有していた。大関節は可動性が高かった。遺伝子解析により、COL1A1遺伝子(120150.0057)にエクソン6のスキッピングをもたらすヘテロ接合性変異が同定された。（2）

Giuntaら(2008)は、出生時に両側股関節脱臼、肩・肘・膝の亜脱臼、手足の関節拘縮、内反足、筋緊張低下が指摘された生後12ヵ月の女児を報告している。その他の特徴としては、低身長、前頭隆起、遠視症、鼻梁陥凹、大口症、青みがかった強膜、中等度の漏斗胸、臍ヘルニア、ビロード状皮膚などがあった。皮膚生検では、高度に不規則なコラーゲン原線維を示し、直径は様々であった。変化はEDS VIIB (EDSARTH2; 617821)で観察されたものより顕著であったが、EDS VIIC (EDSDERMS; 225410)で存在するものより重度ではなかった。遺伝子解析によりCOL1A1遺伝子(120150.0066)のヘテロ接合性変異が同定され、EDS VIIAが確認された。Giuntaら(2008)は、正確な診断のためにコラーゲン原線維の超微細構造を調べることの重要性を強調した。

分子遺伝学

Coleら(1986)が報告したEDS VIIAの女児において、Weilら(1989)はCOL1A1遺伝子のde novoヘテロ接合性突然変異を同定し、その結果エキソン6(120150.0026)のスキッピングが生じた。欠失ペプチドには、適切なコラーゲンプロセシングに必要なN-プロテイナーゼ切断部位をコードするペプチドが含まれていた。D’Alessioら(1991)は、EDS VIIAの別の小児において同じCOL1A1突然変異を同定した。

EDS VIIB型(617821)の非血縁家系6家系の罹患メンバーにおいて、Byersら(1997)は、COL1A2遺伝子のヘテロ接合性突然変異(例えば、120160.0042参照)を同定し、これによりエクソン6のスキッピングがもたらされた。一部の患者では骨折が認められ、骨組織におけるコラーゲン原線維への鉱質沈着の変化と一致していた。EDS VIIAの患者はEDS VIIBの患者と比較してより重度の表現型を有し、電子顕微鏡検査はEDS VIIBと比較してEDS VIIAにおけるより重度のコラーゲン原線維の破壊を示した。Byersら(1997)は、コラーゲンIは2つのCOL1A1鎖および1つのCOL1A2鎖を含むことから、COL1A1遺伝子の突然変異はコラーゲン分子の3/4に影響を及ぼすが、COL1A2遺伝子の突然変異は半分しか影響を及ぼさないことに注目した。

命名法

Halilaら(1986)は、EDS VIIの酵素型をVIIA型、常染色体優性型をVIIB型と呼んでいる。

Nusgensら(1992)は、プロコラーゲンポリペプチドの2つの構造的欠陥をそれぞれEDS VIIAおよびCOL1A1およびCOL1A2欠陥に対するEDS VIIBと呼んでいる。常染色体劣性酵素型(225410)にはEDS VIICという名称を用いた。

参考文献

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D’Alessio, M., Ramirez, F., Blumberg, B. D., Wirtz, M. K., Rao, V. H., Godfrey, M. D., Hollister, D. W. Characterization of a COL1A1 splicing defect in a case of Ehlers-Danlos syndrome type VII: further evidence of molecular homogeneity. J. Hum. Genet. 49: 400-406, 1991. [PubMed: 1867198, related citations]
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