フェラン・マクダーミド症候群（22q13.3欠失症候群）とは？原因・症状・診断・治療を解説

フェラン・マクダーミド症候群（Phelan-McDermid syndrome：PMS）は、22番染色体末端のSHANK3遺伝子欠失が引き起こす稀少な神経発達障害です。筋緊張低下・言語欠如・知的障害・自閉スペクトラム症（ASD）様行動を核症状とし、痛覚鈍麻・発汗機能低下・腎奇形など全身にわたる合併症を伴います。G分染法では検出が極めて困難なため「診断の放浪（Diagnostic Odyssey）」を招きやすく、世界で確定診断例はわずか2,200〜2,500例に留まると報告されています。本記事では、分子生物学的基盤から診断戦略・最新治療・遺伝カウンセリングまで、臨床遺伝専門医が徹底解説します。

1. 疾患の定義と疫学：見えない氷山の正体

フェラン・マクダーミド症候群（Phelan-McDermid syndrome：PMS、OMIM 606232）は、第22番染色体長腕の最末端部（22q13.3領域）における微小な遺伝物質の欠失、あるいは同領域に位置する中核的な責任遺伝子「SHANK3」遺伝子の病的変異によって引き起こされる、重篤かつ稀少な神経発達障害です。^[1]

疫学的には、出生100万人あたり約2.5〜10人の割合で発生し、世界全体で確定診断に至っている症例は2,200〜2,500人程度に留まると報告されています。[4] しかしながらこの数値は氷山の一角に過ぎません。従来の染色体分染法（G分染法）では検出不可能なレベルの微小欠失が原因となるケースが大半を占めるため、重度の知的障害や自閉スペクトラム症として経過観察されている患者集団の中に、未診断のPMS患者が多数潜在している可能性が極めて高いのです。[4] 実際に、自閉スペクトラム症と診断された全患者の約1%に本症候群が潜在的に合併しているとの推計も存在します。[1]

同じ22番染色体の構造異常に起因する疾患として22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）が広く知られていますが、病態の発生領域（近位か末端か）および関与する遺伝子群が根本的に異なるため、臨床的にも遺伝学的にも全く別の独立した疾患概念です。22q11.2欠失症候群が心血管系の奇形や胸腺低形成に伴う免疫不全を主座とするのに対し、フェラン・マクダーミド症候群はシナプス機能の破綻を中核とする純然たる神経発達・神経精神医学的疾患としての色彩が強い点が、臨床上重要な鑑別ポイントです。

2. SHANK3遺伝子と分子病態：なぜシナプスが壊れるのか

PMSの主要な神経発達的および行動学的表現型の根底には、SHANK3（SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3）遺伝子（OMIM 606230）の機能喪失が存在します。この遺伝子は常染色体優性（顕性）遺伝の形式をとり、一対の対立遺伝子のうち片方が機能喪失することで産生されるタンパク質量が正常の半分に低下し、正常な機能が維持できなくなる「ハプロ不全（haploinsufficiency）」のメカニズムによって病態が引き起こされます。[3]

SHANK3タンパク質の多機能性：シナプスから腎臓まで

SHANK3タンパク質は中枢神経系にとどまらず、多様な生物学的役割を担っています。神経伝達物質受容体（NMDA型・AMPA型グルタミン酸受容体など）やイオンチャネルを、細胞内のアクチン細胞骨格やGタンパク質共役型シグナル伝達経路へと物理的・機能的に強固に連結するマスターオーガナイザーとして機能します。[3] このタンパク質の欠損は、シナプスの形態的形成の失敗、樹状突起スパインの成熟障害、および神経細胞間の情報伝達における重大なノイズや欠陥をもたらします。iPS細胞を用いた疾患モデリング研究では、PMS患者由来の神経細胞でSHANK3の発現が著しく低下しており、シナプス結合数の減少とシナプス伝達効率の顕著な低下が実証されています。[3]

さらに発生生物学的観点から、SHANK3は受容体チロシンキナーゼRet（特にRet9アイソフォーム）のシグナル伝達においても不可欠な構成要素であることが明らかになっています。腎臓や腸管神経系の発生過程において、細胞内アダプタータンパク質Grb2とSHANK3のプロリンリッチ領域が相互作用することで、下流のERK/MAPK経路および PI3K経路を持続的に活性化します。これらの分子カスケードの破綻が、PMS患者に高頻度で見られる腎・泌尿器系の形態異常（上皮性尿細管の形成異常による腎嚢胞や水腎症など）の直接的な原因となっている可能性が強く示唆されています。[3]

3. 遺伝学的多様性：4つのメカニズムと隣接遺伝子症候群

PMSを引き起こす遺伝学的メカニズムは単一パターンに限定されず、4つの主要カテゴリーが存在します。これらの違いは臨床的重症度・合併症リスク・再発リスク評価に直接的な影響を与えるため、精緻な遺伝学的評価が不可欠です。[1]

隣接遺伝子症候群としての側面：欠失サイズが重症度を決める

マイクロアレイを用いた大規模コホート解析では、最大で9.08 Mbに及ぶ広大な欠失が確認されており、この欠失領域内に含まれる複数の他の遺伝子群が同時に失われる「隣接遺伝子症候群（Contiguous Gene Syndrome）」としての病態が、PMSの複雑な臨床像を形成しています。[2]

ただし、この遺伝子型-表現型相関（Genotype-phenotype correlation）は完全なものではありません。全く同じ欠失サイズや切断点を持つ患者間、あるいは同一の遺伝子変異を持つ一卵性双生児間においてすら症状の重症度が異なるケースが報告されています。これは不完全浸透（Incomplete penetrance）の現象や、修飾遺伝子・エピジェネティックな制御因子・環境要因が複合的に作用していることを強く示唆しており、欠失サイズのみから個々の患者の将来的な予後を完全に予測することは困難です。[1]

4. 臨床症状の全貌：神経発達から全身合併症まで

PMSの臨床症状は単なる神経発達の遅延にとどまらず、感覚処理の異常から全身の臓器・代謝系に至るまで極めて広範に及びます。各ライフステージにおいて特有の医学的介入が必要となるため、全身を俯瞰したプロファイリングが不可欠です。

4-1. 神経発達と行動学的特徴

神経系の機能不全は本症候群の最も早期に現れ、かつ最も患者のQOLに直結する症状群です。

【筋緊張低下】新生児期から乳児期にかけてほぼ全例（約75〜100%）において著明な全般性筋緊張低下（フロッピーインファント）が観察されます。[1] 出生直後の弱い泣き声・重度の哺乳不良・嚥下困難を引き起こし、定頸・寝返り・這い這い・自立歩行の獲得が著しく遅延します。歩行獲得後も広い歩幅での不安定な歩行（広基性歩行）と運動協調性の欠如が持続します。[4]

【言語発達の重度障害】事実上100%の患者で言語発達の遅れが認められ、少なくとも半数以上の患者では意味のある発語（表出性言語）が生涯にわたり完全に欠如します（Absent speech）。[1] また幼児期に数語の単語を獲得した症例であっても、感染症への罹患や環境変化などのストレスを契機として獲得した言語スキルや運動スキルが突如として消失する「退行（Regression）」現象が高頻度で見られ、家族に多大な精神的衝撃を与えます。[3]

【知的障害とASD】中等度から最重度に至る知的障害が約87%の患者で認められます。[2] これに付随して26〜84%という高い確率で自閉スペクトラム症（ASD）や自閉症様行動が合併します。[1] アイコンタクトの回避・社会的引きこもり・変化への強い抵抗・手のひらひら（hand flapping）や体を揺らすなどの常同行動・反復行動が顕著に観察されます。[4]

【感覚処理の特異性：痛覚鈍麻】特筆すべきは、約77%の患者で認められる「極めて高い痛覚閾値（痛覚鈍麻）」です。[1] 骨折や重度の火傷といった重大な身体的損傷を負っていても本人が痛みを認識せず発見が致命的に遅れるという医学的リスクを内包しています。また感覚探求行動の一環として、食品以外の危険な物体を噛む（異食症：Pica）・激しい歯ぎしり・あらゆる物を口に入れる（Mouthing）行動が普遍的に見られます。[1]

4-2. 主要症状の有病率まとめ

4-3. 多臓器にわたる身体的合併症

【発汗機能の著明な低下（Hypohidrosis）】患者の約60%において、汗腺からの適切な発汗による体温調節機能が破綻しています。[3] 前述の痛覚鈍麻（不快感を察知・表出できない）と相まって、夏季の高温環境下における熱中症・深刻な脱水症状・致死的な体温上昇（極端なオーバーヒート）の重大なリスクとなります。日常的に直射日光を避け、厳格な水分管理と空調を用いた室温管理が生命維持の観点から要求されます。[4]

【腎・泌尿器系の構造的異常】全体の約17〜38%に合併する重篤な懸念事項です。[2] 膀胱尿管逆流症（VUR）・水腎症・腎嚢胞・多発性嚢胞腎・馬蹄腎・腎形成不全といった形態異常が高頻度で発生し、反復性の尿路感染症や将来的な腎機能低下に直結します。診断確定直後からの定期的な腹部超音波検査によるスクリーニングが不可欠です。[3]

【てんかん】全体の約25〜40%でてんかん発作が認められ、発作型は多岐にわたります。[3] 特に睡眠中や「退行」のフェーズにおいて脳波異常が顕在化しやすいため、詳細な脳波（EEG）モニタリングが不可欠です。また心疾患（三尖弁閉鎖不全・大動脈弁閉鎖不全・心房中隔欠損など）が3〜25%の割合で報告されており、循環器学的評価もルーチンに組み込む必要があります。

5. 精神科合併症と生涯にわたる軌跡：青年期以降の課題

近年、PMSにおける精神医学的表現型（Psychiatric phenotype）が急速に注目を集めています。従来、本疾患は「小児期の重度な神経発達障害・知的障害」としての側面ばかりが強調されてきましたが、医療ケアの向上により患者の寿命が延び、思春期から青年期・成人期へと移行するにつれ、新たな精神科的問題が顕在化してきています。[5]

具体的には、双極性障害・再発性の精神病エピソード（幻覚や妄想様状態）・非定型的な激しい気分変動・突発的な無動・無言を呈する緊張病（Catatonia）を発症するリスクが顕在化してきています。[3]

象徴的な症例として、29歳女性のケースが報告されています。幼少期からの中等度の知的障害と重度の言語障害を背景に持ち、思春期以降に激しい感情の不安定性・反復性の精神病エピソード・緊張病様の硬直状態を呈し、度重なる精神科病院への長期入院を余儀なくされました。この患者は初期的には環状22番染色体とのみ診断されていましたが、その後のマイクロアレイ解析の再評価によりSHANK3を含む817 kbpの遺伝子欠失領域が特定されました。[5]

この事実は、知的障害患者に対する表面的な行動療法だけでなく、精神科的アプローチと遺伝学的な包括的評価の統合がいかに重要であるかを示しています。小児科医から成人期の精神科医への円滑なトランジション（移行期医療）を構築し、ライフサイクル全体を見据えた精神科的ケア体制を整備することが、現在の臨床現場における喫緊の課題となっています。

6. 確定診断へのアプローチ：「診断の放浪」を終わらせるために

PMSの診断プロセスはしばしば「診断の放浪（Diagnostic Odyssey）」と表現されるほど過酷です。「娘が4歳の時に自閉症と診断されたが、22歳の時にようやくPMSという確定診断に辿り着いた」という極端な遅延事例も報告されています。[6] このような悲劇を繰り返さないためには、原因不明の筋緊張低下・言語の退行・非典型的な自閉スペクトラム症に直面した場合、直ちに遺伝学的な精査へと舵を切ることが不可欠です。

出生後確定診断の検査戦略

PMSの確定診断において、従来のG分染法（一般的な染色体核型検査）は事実上無力です。G分染法は通常5〜10 Mb以上の巨大な構造異常しか視覚的に検出できないため、22q13.3領域の微小欠失の大多数を見逃すリスクが極めて高いのです。[3]

出生前診断（NIPT）の役割

出生前の確定診断には羊水検査・絨毛検査＋CMAが用いられます。NIPTはスクリーニング検査であり、陽性の場合は必ず侵襲的確定検査が必要です。なお学会指針では、羊水検査＋CMAは原則として超音波で構造異常が指摘された場合などを対象としています。

7. NIPTと微小欠失の陽性的中率：数学的ジレンマを正しく理解する

近年、母体血を用いた無侵襲的出生前遺伝学的検査（NIPT）の技術的進歩により、21トリソミーなどの異数性のみならず、微小欠失症候群のリスクまでもスクリーニングすることが可能となってきています。[7] しかし、この技術の社会実装において、微小欠失領域におけるNIPTの「陽性的中率（PPV：Positive Predictive Value）」の数学的解釈に細心の注意が必要です。

したがって、NIPTで微小欠失リスクが指摘された場合、カップルがパニックに陥り性急で不可逆的な判断を下すことを厳格に防ぐ必要があります。臨床ガイドライン上、NIPTの陽性結果はあくまでスクリーニングの域を出ないため、必ず羊水検査や絨毛検査といった侵襲的検査（CMAを含む）による「確定診断」を冷静に行うことが絶対的な要件となります。

このプロセスにおいて、単に検査結果の数値を無機質に伝達するのではなく、「その確率論的意味をどう解釈し、最終的な結果をどう受け止め、どう生きていくか」を夫婦と共に熟考し、倫理的な意思決定をサポートする高度に専門的な遺伝カウンセリングの存在が決定的に重要となります。[3]

ミネルバクリニックのインペリアルプランによるSHANK3検出

ミネルバクリニックのインペリアルプランは、全常染色体異数性・染色体構造異常・92種類の微細欠失・重複症候群に加え、154遺伝子218疾患の単一遺伝子疾患をカバーしており、SHANK3遺伝子の病的変異もその対象に含まれています（陽性的中率＞99.9%）。ただし、NIPTはスクリーニング検査であり、陽性の場合は必ず侵襲的確定検査が必要です。また、NIPTで22q13領域の微小欠失を検出した場合のPPVの解釈については、専門的な遺伝カウンセリングが不可欠です。

8. 先進的治療へのアプローチ：薬理学的介入の最前線

現在に至るまで、PMSに対する根治的な治療法は確立されていません。標準治療は依然として各症状に対する対症療法（てんかんに対する抗てんかん薬・逆流性食道炎に対する制酸薬・理学療法・作業療法・言語聴覚療法）にとどまっています。[4] しかし近年の分子神経科学の目覚ましい進歩により、中核的な神経シナプス症状の根本原因を標的とした薬物療法の臨床試験が進行中です。

8-1. IGF-1（インスリン様成長因子-1）療法の可能性と限界

インスリン様成長因子-1（IGF-1）は、PMSのマウスモデルおよびヒト患者由来のiPS細胞から作成した神経モデルにおいて、シナプス可塑性の欠如と運動学習の障害を劇的に逆転させることが証明されました。IGF-1は血液脳関門を通過して中枢神経系のIGF-1受容体に結合することで、PI3K/mTOR/AKT1およびMAPK/ERKという二つの巨大な細胞内シグナル伝達経路を強力に活性化します。これは機能不全に陥ったSHANK3タンパク質のシグナル伝達の欠落を、下流の経路からバイパスあるいは代償する働きを持つと考えられています。[8]

マウントサイナイ医科大学（Icahn School of Medicine at Mt. Sinai）のKolevzon Aらによるプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験（2022年発表、計19名・5〜12歳）では、設定された主要評価項目「異常行動チェックリスト-社会的引きこもり（ABC-SW）」スコアの改善は統計的有意性を満たしませんでした。しかしデータを統合した二次解析において、ASDの中核症状である「反復行動」「多動性」「感覚反応性の異常」に対して、統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善効果が明確に示されました。[9]

IGF-1製剤には本質的な限界が存在します。皮下注射による頻回投与が必要であり、強力な血糖降下作用による低血糖発作のリスクが常に伴い、厳重な血糖値のモニタリングが不可欠です。さらに製剤自体の製造コストが極めて高く、入手可能性に難があるという経済的・物理的障壁も存在します。[8]

8-2. rhGH（組換えヒト成長ホルモン）療法へのパラダイムシフト

IGF-1直接投与の課題を克服するための次世代戦略として、現在は「組換えヒト成長ホルモン（rhGH：recombinant human growth hormone）」を用いた臨床試験へとフェーズが移行しています。成長ホルモン（GH）は、血中に投与されると主に肝臓のGH受容体に結合し、生体内での内因性のIGF-1合成および血中への放出を自然な生理的カスケードに沿って増加させます。

Kolevzon Aらのパイロット非盲検試験（2022年、6名対象、12週間）では、低血糖などの重篤な副作用を引き起こすことなく血中IGF-1レベルを安全な閾値内で上昇させることが可能であることが示されました。rhGH製剤は小児の成長ホルモン分泌不全性低身長症などの治療において数十年にわたる使用実績が蓄積されており、IGF-1と比較して低血糖リスクが極めて低く優れた安全性プロファイルを有しています。[10]

9. 集学的管理と遺伝カウンセリング：「治す」から「伸ばす」医療へ

PMSの臨床管理は、多職種連携（Multidisciplinary care）による包括的なチームアプローチが絶対的な前提条件となります。小児神経科・内分泌科・消化器科・小児泌尿器科・整形外科といった各臓器のスペシャリストに加え、児童精神科医・理学療法士（PT）・作業療法士（OT）・言語聴覚士（ST）による絶え間ないリハビリテーション介入が要求されます。[4]

哲学の転換：「治す」ことへの固執からの解放

本疾患の最も困難な課題の一つは、重度の言語障害に対するアプローチです。音声言語による流暢なコミュニケーションの獲得・維持を最終目標に設定することは、生物学的な現実と乖離しており、患者と家族の双方に終わりのない挫折感をもたらす危険性があります。[6]

臨床遺伝の立場では、「発語ができないという欠落を数え上げる医学的マイナス思考」から脱却し、「どうすれば互いの意思を伝え合えるか」というコミュニケーションの本質にフォーカスすることを提唱します。そのための強力なツールとして、早期からのAAC（拡大代替コミュニケーション）の積極的導入が強く推奨されています。[3]

遺伝カウンセリングの真髄：家族への心理社会的サポート

PMSという疾患と対峙する家族の心理的負担は甚大です。診断の放浪期・突然の退行によるスキルの喪失・痛覚鈍麻による怪我の恐怖・発汗低下に伴う厳格な温度管理・終わりの見えない睡眠障害との闘い・「自分が死んだ後この子はどうなるのか」という将来への絶望感など、日常的なケアの重圧は家族の精神的・肉体的限界を容易に超えます。

現代の臨床遺伝専門医の役割は、ゲノム解析技術を用いて確定診断のラベルを貼ることにとどまりません。その結果が患者と家族の人生にどのような意味を持つのかを共感的に理解し、個々の家庭の価値観や環境に合わせた生活設計（適切な療育施設の選択・就学支援・思春期以降の精神的安定性の確保・福祉制度への接続など）を包括的かつ長期的にサポートすることにあります。[3]

とりわけNIPT等で予期せず微小欠失の陽性結果を受け取ったカップルに対しては、ニュートラルで非指示的なカウンセリングの枠組みを超えた、より実践的で強固なセーフティネットが必要です。また、同じ困難を抱える患者家族同士の互助ネットワーク（ピアサポートグループ）への接続を促し孤立化を防ぐことは、現代の遺伝医療機関が提供すべき不可欠なインフラストラクチャの一部となっています。NIPTで陽性判定を受けたカップルへの支援については、当院の互助会制度もご参照ください。[3]

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Phelan-McDermid syndrome: three case reports and a literature review. ScienceOpen. [ScienceOpen]
• [2] Ricciardello A, Tomaiuolo P, Persico AM. Genotype-phenotype correlation in Phelan-McDermid syndrome: A comprehensive review of chromosome 22q13 deleted genes. Am J Med Genet Part A. 2021;185A:2211-2233. [PubMed 33949759]
• [3] 22q13.33微小欠失症候群とは？原因と症状｜東京・ミネルバクリニック. [ミネルバクリニック]
• [4] Phelan-McDermid Syndrome: Symptoms, Causes, Treatment & Outlook. Cleveland Clinic. [Cleveland Clinic]
• [5] Puente Torres MA, Palacios Casados JJ, Flores Medina Y, Gonzalez Gutierrez A, Cruz Fuentes CS. Genotype-Phenotype Correlation and Psychiatric Manifestations in a Case of Phelan-McDermid Syndrome With 22q13.33 Deletion. Cureus. 2025;17(9):e92379. doi:10.7759/cureus.92379. [PMC12529893]
• [6] Autism Versus Phelan-McDermid Syndrome. CheckRare. [CheckRare]
• [7] 微小欠失症候群とは？12種類の症状と検査 – ミネルバクリニック. [ミネルバクリニック]
• [8] SHANK3遺伝子｜東京・ミネルバクリニック. [ミネルバクリニック]
• [9] Kolevzon A, Breen MS, Siper PM, et al. Clinical trial of insulin-like growth factor-1 in Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 2022;13(1):17. doi:10.1186/s13229-022-00493-7. [PubMed 35395866]
• [10] Kolevzon A, et al. A proof-of-concept study of growth hormone in children with Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 2022;13(1):6. doi:10.1186/s13229-022-00485-7. [PMC8800321]
• [11] NIPT 微小欠失の陽性的中率はどのくらい？｜東京・ミネルバクリニック. [ミネルバクリニック]

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