疾患概要
超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症は、脂肪酸代謝障害の一種で、特に絶食時に身体が特定の脂肪をエネルギーに変換することを妨げる疾患です。この疾患には以下の3つの主要な病型があります。
早期発症型：
最も重篤な形態で、幼児期に発症します。早期発症型は心筋症の発生率が高く死亡率も高い。
徴候としては、エネルギー不足（無気力）、筋力低下、低血糖症（低血糖）、肝機能異常、重篤な心臓障害などが含まれます。
小児期発症型：
一般的に肝臓の肥大（肝腫大）と低血糖を経験します。低ケトン性低血糖を伴い、より良好な転帰をたどる。
この病型は肝性または低ケトン性低血糖型とも呼ばれ、肝臓障害や筋力低下が特徴です。
成人発症型：
青年期または成人期に発症し、筋肉痛や筋肉組織の破壊（横紋筋融解症）を伴います。筋原性型ともよばれ、運動または絶食後の孤立性骨格筋病変、横紋筋融解症、ミオグロビン尿を伴う。
筋肉組織が破壊されると、ミオグロビンが放出され、ミオグロビン尿症を引き起こし、尿が赤色または褐色になることがあります。
VLCAD欠損症に関連する問題は、絶食期間、病気、運動、気温変化によって誘発される可能性があります。小児では、この疾患はライ症候群と間違われることがありますが、ライ症候群はウイルス感染時のアスピリン使用に関連して発症することが多いです。VLCAD欠損症の診断と治療は、遺伝的テスト、臨床的評価、代謝物のモニタリングに基づいて行われます。適切な管理と治療により、多くの患者は健康的な生活を送ることが可能です。
ミトコンドリア脂肪酸β酸化の先天性エラーには、さまざまなタイプのアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症が含まれます。これらは、脂肪酸の代謝過程において異なる鎖長の脂肪酸を処理する特定の酵素の活性欠損によって特徴づけられます。
中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（ACADMD；201450）：中鎖脂肪酸の代謝に関与する酵素の活性欠損を特徴とする。
短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（ACADSD；201470）：短鎖脂肪酸の代謝に関与する酵素の活性欠損を特徴とする。
超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（VLCAD欠損症）
以上の3つに分類されます。
VLCAD欠損症が定義される前に、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCAD）欠損症が報告されていた患者は、後にVLCAD欠損症であることが判明しました（Strauss et al., 1995; Roe and Ding, 2001）。
疾患の別名
Acyl-CoA dehydrogenase very long chain deficiency
Very long-chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency
Very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency
VLCAD deficiency
VLCAD-C
VLCAD-H
臨床的特徴
Haleら（1985年）：
非ケトン性低血糖と絶食に伴う心肺停止のエピソードを呈した3人の小児を報告しました。
他の特徴には肝腫大、心肥大、筋緊張低下がありました。
ミトコンドリアの脂肪酸酸化における欠陥が示唆され、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が顕著に低下していました。
Treemら（1991年）：低緊張と著明な心肥大、低血糖症を示す乳児の症例を報告しました。
Ribesら（1992年）：
進行性の心肥大と持続性の肝脾腫を発症した患者の追跡調査を行いました。
低脂肪高炭水化物栄養、リボフラビン、カルニチンによる治療が有効であったが、最終的には心肺停止に至りました。
Ogilvieら（1994年）：運動誘発性の筋肉痛とミオグロビン尿を呈した21歳の男性を報告しました。
Aoyamaら（1995年）：VLCAD欠損症患者全員が心疾患を示し、いくつかの症例では肥大型心筋症を呈しました。
深尾ら（2001年）：運動後の筋肉痛と血清クレアチンキナーゼ上昇を示す14歳の日本人女児を報告しました。
Brownら（2014年）：VLCAD欠損症の小児7人の神経心理学的完全評価を報告しました。
Penaら（2016年）：米国で新生児スクリーニングによりVLCAD欠損症と診断された52人の早期転帰を分析しました。
Evansら（2016年）：オーストラリアのビクトリア州で同定されたVLCAD欠損症患者22人について報告しました。
これらの研究は、VLCAD欠損症の多様な臨床症状とそれらの管理法についての理解を深めるものです。特に、早期発症型は重症で、心肥大や肝腫大、低血糖などの深刻な合併症を伴うことが多いです。成人発症型では、運動誘発性の筋肉痛や横紋筋融解症が特徴的です。これらの知見は、VLCAD欠損症の診断と治療において重要な役割を果たします。
生化学的特徴
Onkenhoutら（2001）の研究: この研究では、死後に採取された患者の肝臓、骨格筋、心臓の脂肪酸組成が測定されました。多価不飽和脂肪酸の増加はトリグリセリド画分にのみ認められ、遊離脂肪酸画分やリン脂質画分には検出されませんでした。研究者たちは、これらの疾患で蓄積する不飽和脂肪酸酸化の中間体が中性グリセロ脂質にエステル化されて小胞体に輸送されると結論づけました。この蓄積のパターンは、各疾患に特徴的であり、死後組織の総脂質の脂肪酸分析が、ミトコンドリア脂肪酸酸化欠損の検出に有用であることが示唆されました。
Elizondoら（2020）の研究: この研究では、VLCAD欠損症患者8人の血漿アシルカルニチン濃度が、一晩絶食後、食後、運動後に調べられました。絶食後には長鎖アシルカルニチン種の最高レベルが14:1であったこと、食後に14:1レベルが62%減少し、運動後には133%増加したことが観察されました。さらに、VLCAD欠損症、CPT2欠損症、LCHAD欠損症の患者において、絶食後の遊離脂肪酸は総長鎖アシルカルニチンと相関しましたが、運動後には相関しないことが示され、絶食時には脂肪分解がアシルカルニチンレベルに大きく寄与するが、運動時にはそうではないことが示されました。
これらの研究は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症における生化学的プロセスの理解を深めるものであり、特に脂肪酸の代謝における異常の特定に貢献しています。この知識は、これらの疾患の診断や治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
遺伝
両親からの遺伝子の受け継ぎ：
常染色体劣性遺伝の疾患は、両親の両方から異常遺伝子のコピーを受け継いだ場合に発症します。両親は通常、症状を示さない保因者であり、それぞれの親から1つの異常遺伝子のコピーを子供に受け継ぎます。
保因者：
両親は通常、症状を持たない保因者ですが、彼らの子供が疾患を発症するリスクを持ちます。
症状の発現：
異常遺伝子のコピーが両方の親から受け継がれた場合にのみ、症状が発現します。片方の親からのみ異常遺伝子を受け継いだ場合、個体は通常、症状を示さない保因者となります。
VLCAD欠損症は、ACADVL遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、超長鎖脂肪酸をエネルギーに変換するために必要な酵素の生産を指示します。変異があると、この酵素の不足または機能不全が生じ、超長鎖脂肪酸が適切に分解されないため、エネルギー不足や蓄積物による臓器損傷などの問題が生じる可能性があります。
頻度
以前は、VLCADDの発症率は10万人から12万人に1人と推定されていました。しかし、新生児スクリーニング（NBS）による最近の研究により、この疾患の有病率が42,500人に1人とはるかに高いことが示唆されています。
新生児スクリーニングは、出生直後の赤ちゃんを対象に特定の遺伝的、代謝的、内分泌的な障害を検出するために行われる一連のテストです。これにより、症状が現れる前に多くの疾患を早期に発見し、適切な治療を開始することが可能になります。
この新たな発見は、VLCADDの実際の有病率が以前考えられていたよりも高いことを示しており、この疾患に対する認識と管理戦略の見直しを求めています。新生児スクリーニングの普及により、以前は診断されていなかった多くの軽症または無症状の症例が明らかになったことが、有病率の見積もりの変化に寄与している可能性があります。
原因
超長鎖脂肪酸の代謝：
ACADVL遺伝子によってコードされる酵素は、食品や体内の脂肪組織に含まれる超長鎖脂肪酸を分解するのに必要です。
脂肪酸は心臓や筋肉の主要なエネルギー源であり、絶食期間中には肝臓やその他の組織の重要なエネルギー源となります。
酵素の不足による影響：
ACADVL遺伝子の変異により、VLCAD酵素が細胞内で不足します。
この酵素が十分にないと、超長鎖脂肪酸が適切に分解されず、エネルギーに変換されないことがあります。
徴候と症状：
無気力や低血糖などの徴候や症状が引き起こされることがあります。
超長鎖脂肪酸や部分的に代謝された脂肪酸が組織に蓄積し、心臓、肝臓、筋肉に損傷を与える可能性があります。
この異常な蓄積はVLCAD欠損症の他の徴候や症状を引き起こすことがあります。
VLCAD欠損症の診断と治療は、患者の具体的な症状や遺伝的変異に基づいて行われます。適切な治療と管理により、多くの患者は健康的な生活を送ることが可能です。
診断
心筋症と不整脈：VLCAD欠損症患者の約48％で心筋症が、約52％で不整脈が報告されています。
重篤な心筋症や生後数日の死亡：重篤な心筋症や生後間もない死亡も報告されています。
再発性の低ケトン性低血糖症：再発性で低ケトン性の低血糖症が特徴的です。
ミオパシーまたは横紋筋融解症：青年期や成人期に発症し、ミオパシー（筋病変）や横紋筋融解症を伴うことがあります。
診断においては、以下の点が重要です。
血漿アシルカルニチンプロファイル：
C14:1-、C14-、C16:1-、C16-アシルカルニチン値の上昇が示されることがあります。一部の乳児では、二次遊離カルニチン値が低いこともあります。
急性代謝性脱落時の尿中有機酸分析：長鎖ジカルボン酸尿がしばしば認められます。
新生児スクリーニング（NBS）：
米国や資源の豊富な国々では、ほとんどの患者がNBSでアシルカルニチンプロファイリングによって検出されます。
ACADVL遺伝子の塩基配列決定および欠失／重複解析：軽度または良性のDNA変異体の同定は重要な課題です。単一の変異体を持つ個体は、ヘテロ接合性の非罹患保因者である可能性がありますが、検出されない第二の変異体が存在することもあります。
白血球酵素アッセイまたは脂肪酸酸化プローブ分析：
単一のヘテロ接合体変異体が発見された場合や、遺伝子型と矛盾するアシルカルニチン上昇が持続する場合に治療を決定するのに有用です。
発現解析：個々の対立遺伝子の解析も報告されています。
これらの情報は、VLCAD欠損症の診断と管理に重要であり、個別の患者に合わせた治療アプローチが必要です。
治療
長期絶食の回避：長時間の絶食は、エネルギー不足や代謝危機を引き起こす可能性があるため、避ける必要があります。
食事脂肪の制限：長鎖脂肪酸（LCFAs）の代謝に問題があるため、食事からのLCFAsの摂取を制限します。
MCT（中鎖トリグリセリド）またはトリヘプタノインの補給：MCTやトリヘプタノインは、VLCAD欠損症患者がエネルギーを得るための代替源として利用されます。これらはより短い鎖長を持ち、VLCADの活性が不要なため、代謝されやすいです。
L-カルニチンの補充に関する議論：過去にはL-カルニチンがFAODの治療にしばしば用いられましたが、その効果については議論があります。
母乳育児の中止と代替栄養の開始（症状のある乳児の場合）：母乳中の脂肪含量が高いため、症状のある乳児では母乳育児を中止し、MCTを含む粉ミルクやトリヘプタノインに切り替えることが推奨されます。
軽症または無症状のVLCADD患者の場合：MCTを含む粉ミルクで授乳を補うことができます。
これらの治療方針は、患者の症状や症状の重さに応じて個別に調整される必要があります。LCFAODsの食事管理、L-カルニチンの補充、およびFAODの全体的な治療の共通要素については、専門的な医療提供者による詳細な評価と指導が必要です。
分子遺伝学
青山ら（1995年）の研究：
2名のVLCAD欠損症患者の培養線維芽細胞において、ACADVL遺伝子に105bpの欠失（609575.0001）を同定しました。
Straussら（1995年）の研究：
血縁関係のない2人のVLCAD欠損症患者において、ACADVL遺伝子の複数の変異（609575.0002-609575.0004）を同定しました。これらの患者はもともと長鎖アシル-CoA欠損症と診断されていました。
Mathurら（1999年）の研究：
心筋症、非ケトン性低血糖と肝機能障害、骨格ミオパチー、または肝脂肪症を伴う乳幼児期の突然死を有する37人の小児のうち18人において、ACADVL遺伝子に21の異なる変異を同定しました。これらの変異の多くは心筋症と関連していました。
Penaら（2016年）の研究：
VLCAD欠損症患者52人のうち46人について分子検査が行われ、44例では2つの変異が、残りの2例では1つの変異しか同定されませんでした。大部分は複合ヘテロ接合体であり、新規の変異が多数報告されました。
Evansら（2016年）の研究：
オーストラリアのビクトリア州で同定されたVLCAD欠損症患者22人のうち、5つの新規変異を報告しました。
これらの研究は、VLCAD欠損症の遺伝的多様性と、特定の臨床症状と遺伝的変異の関連に関する重要な情報を提供しています。これらの知見は、VLCAD欠損症の診断、治療、および管理において重要な役割を果たします。
遺伝子型と表現型の関係
Andresenらの研究では、以下のような結果が示されています。
54例のVLCAD患者のうち、75％は生後3日以内に発症する重症小児型であり、心筋症、肝腫大、筋緊張低下、早期死亡が一般的でした。
21人の患者は4歳までに発症する軽症小児型であり、心筋症の発症率は低いものの、肝腫大、横紋筋融解症、ミオグロビン尿、筋緊張低下、低ケトン血症性低血糖が見られました。
8人の患者は13歳以降に発症する筋原性成人型で、横紋筋融解症やミオグロビン尿が共通の特徴でしたが、心筋症や筋緊張低下は少なかったです。
遺伝子型解析では、全グループで58種類のACADVL変異が同定され、重症小児型では無効変異が多く、軽症小児型や成人型では何らかの酵素活性が残存する変異が多いことが示されました。
Gregersenらのレビューでは、遺伝子型と表現型の関係について以下のような洞察が提供されています：
変異型の構造的意味合いと、ミトコンドリア蛋白質品質管理システムの調節効果が、表現型に影響を与える可能性があると述べられています。
単遺伝子の影響が他の遺伝子の変異によって修飾される可能性があり、これはさらなる遺伝的変異のプロファイル解析の必要性を示唆しています。
チップ技術などの突然変異検出システムの急速な発展が、このようなプロファイル解析を可能にしています。
これらの研究は、VLCAD欠損症の診断と治療において遺伝的な情報がどのように利用されうるかを示しており、個別化医療の重要性を強調しています。また、遺伝的変異の種類や組み合わせが疾患の重症度や臨床症状にどのように影響するかを理解することで、より効果的な治療戦略を策定することが可能になります。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
