骨形成不全症1型

この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。COL1A1遺伝子変異による骨形成不全症1型をご説明します。

遺伝子 COL1A1
遺伝子座　17q21.33
表現型　　骨形成不全症I型
表現型OMIM　　166200
遺伝子・遺伝子型OMIM　　 120150
遺伝形式　常染色体優性

概要

このエントリーでは、OI型(OI1)がCOL1A1遺伝子(120150)またはCOL1A2遺伝子(120160)のヘテロ接合性変異によって引き起こされるため、番号記号(#)が用いられる。

解説

骨形成不全症I型は、主に骨脆弱性と青色強膜を特徴とする優性遺伝性の全身性結合組織疾患である。ほとんどの場合、17番染色体上のCOL1A1または7番染色体上のCOL1A2の「機能しない」対立遺伝子は、正常なコラーゲンIの量を減少させる。

臨床的特徴

骨形成不全症(Byers, 1993参照)は、主に複数の骨折を特徴とし、通常は最小限の外傷に起因する。罹患者は青色強膜、正常歯、正常またはほぼ正常な身長を有する(成長曲線については、Vetterら、1992を参照)。骨折は新生児期にはまれである;骨折傾向は小児期から思春期にかけて一定しており、その後減少し、女性では閉経後、男性では6年目以降に増加することが多い。骨折は良好な仮骨形成を得て速やかに治癒し、整形外科的ケアも良好で、変形はない。伝音性または混合型の難聴は家族の約50%に起こり、10代後半から始まり、次第に4～5年目の終わりまでに重度の難聴、耳鳴、めまいに至る。その他の臨床所見としては、薄く傷つきやすい皮膚、中等度の関節の可動性亢進および後側弯、ヘルニア、角膜老人環などがある。僧帽弁逸脱症、大動脈弁閉鎖不全症、正常大動脈基部径よりやや大きい大動脈基部径が確認されている人もいるが(Hortopら、1986)、これらの障害が一般集団よりも有意に高頻度であることは明らかではない。

放射線学的には、ウォルミ骨（頭蓋骨縫合線に沿ってみられる小さなモザイク状の骨）が一般的であるが、軽度の骨減少症および大腿骨弯曲がみられることがあるが、骨形態は一般的に出生時に正常である。成人の椎体形態は最初は正常であるが、古典的な「タラ魚」様の外観をしばしば発達させる(Steinmannら、1991)

目

I型OIの個体は、出生時および乳児期に青色であることもあるOI III型およびIV型の強膜とは対照的に、生涯にわたって強い青色のままである明らかに青色の強膜を有する。青色の強さは時間とともに退色し、これらの個体は青年期および成人期までに正常な色相の強膜を有する可能性がある(Sillenceら、1993)。Kaiser-Kupferら(1981)は、OI症候群の患者16人からなる可能性のある不均一なグループにおいて、眼の硬直が低く、角膜の直径および眼球の長さが小さいことを明らかにしたが、眼球の硬さと強膜の青さとの間に相関は認められなかった。中心角膜厚は、耳硬化症患者35例および対照被験者35例よりもOI患者53例で有意に低いことが認められた(PedersenおよびBramsen,1984)。

Hartikkaら(2004)は、COL1A1変異を有する患者はCOL1A2変異を有する患者よりも青色強膜を有する頻度が高いことを明らかにした。また、COL1A2変異を有する患者は、COL1A1変異を有する患者よりも短い傾向にあった。（40）

心血管病変

OI I型における心血管病変の有病率および重症度は、全年齢の患者を対象としたプロスペクティブ研究(Pyeritz and Levin, 1981)で決定された。僧帽弁逸脱は18%(罹患していない近親者における有病率の3倍)で発生し、僧帽弁逆流に進行することはまれであった。平均大動脈基部直径はわずかではあるが有意に増加し、1～2%で大動脈弁逆流と関連していた。解離をきたした患者はいなかった。その後、Hortopら(1986)は、66家系の非致死性OI患者109人を調査した。僧帽弁逸脱の頻度は、いずれの患者群においても予測される頻度を上回る明確な増加は認められなかった。OI症候群患者66名中8名で心エコー図により大動脈起始部拡張が認められた;拡張は軽度で患者の年齢とは無関係であったが、家族に著しく凝集していた。調査した109名のうち、弁膜症は臨床的に明白であったのはわずか4名(大動脈逆流2例、大動脈狭窄1例、乳弁前後1例)であった。Hortopら(1986)は、大動脈起始部の拡張は様々なOI症候群のそれぞれにみられたが、特定の家系内では著しく分離していたと述べている。同博士らは、OIにおけるこの病変の軽度で明らかに非進行性の性質は、全身性動脈性高血圧がない場合に罹患者にβアドレナリン遮断薬を使用することを否定すると結論付けた。

Mayerら(1996)は、スキューバダイビング後に右内頸動脈および右椎骨動脈の自然解離を呈した軽症型OI1の35歳女性を報告した。明らかな頭頸部外傷はなかった。易挫傷性と青みがかった強膜の病歴以外に、患者は結合組織障害の証拠を持たなかった。骨折や歯科的問題はなく、血管障害の家族歴もなかった。遺伝子解析により、COL1A1遺伝子(G13A; 120150.0052)にヘテロ接合性変異が同定された。（61）

耳

OI患者のおそらく不均一なグループでは、罹患者の約半数が伝音難聴として10代後半に始まる難聴を有し;高齢者は感音難聴を有する(Riednerら、1980; Pedersen、1984)。1件の大規模研究のみが、観察された感音性パターンの患者の大半であった(Shapiroら、1982)。2:1の女性から男性への優位性が報告されている(Shea and Postma, 1982)。難聴は耳硬化症とは異なります。

めまいは、臨床的に難聴がOIに類似する耳硬化症としばしば関連している。回転性めまいは、成人OI患者の最大25%にみられる頭蓋底陥入症でもよくみられる。Kuurilaら(2003)は、OIにおける回転性めまいの原因、頻度、特徴を評価するために、面接、臨床検査、および電子眼振検査(ENG)と側面頭蓋X線撮影を補足した聴覚検査により、42例の患者を検討した。聴力検査では25例(59.5%)に難聴を認めた。9例(21%)では、頭蓋底の解剖学的異常が、脳底陥入、脳底陥入、またはその両方の形態で認められた。回転性めまいは、ほとんどが短時間の浮遊感または回転感覚であり、22人の患者(52.4%)により報告された。難聴患者は正常聴力患者よりもめまいが多い傾向にあった。めまいは難聴の種類や聴性脳幹反応病態とは相関しなかった。ENGは14例(33.3%)で異常であった。Kuurilaら(2003)は、OI患者では回転性めまいが多く、ほとんどの症例では内耳の病態に続発すると結論している。

Hartikkaら(2004)は、COL1A1およびCOL1A2遺伝子の変異の種類とOI関連難聴との相関解析を報告している。以前に難聴と診断されたか、または35歳以上のフィンランド人OI患者計54人について、COL1A1またはCOL1A2の突然変異について分析した。全体で49の突然変異が同定され、そのうち41は新規であった。変異遺伝子や変異型と聴力パターンとの間に相関は認められなかった。著者らはこれを、OIにおける難聴の基礎は複雑であり、多因子性の、まだ知られていない遺伝的影響の結果であることを意味すると解釈した。（40）

皮膚

吸引カップ法を用いて、Hansen and Jemec (2002)はOI患者10例、I型8例、III型2例(259420)、年齢をマッチさせた対照24例を対象に、皮膚力学(弾力性、伸展性、ヒステリシス)の定量的研究を行った。皮膚の弾力性、伸展性、およびヒステリシスは、対照に対して患者で有意に減少した。OI I型はIII型に比し伸展性、ヒステリシスは低下していたが、弾力性は増加していた。著者らは、OI患者の皮膚は正常皮膚よりも硬く弾力性が低いと結論付けた。これらの変化は、伸展性および粘度の増加(ヒステリシスと同様)と記述されている加齢変化とは異なる。

頭蓋顔面と歯の特徴

ビスフォスフォネート治療を受けていないOI患者における頭蓋顔面の発達に関するベースライン情報を得るために、Waltimo-Sirenら(2005)は、側面X線写真を用いて、OI型、III型、またはIV型(Sillence分類)の連続する59人の患者の頭部における骨構造の大きさおよび形態を分析した。I型OIでは、正常より小さい線形測定値を認め、全身発育不全を示したが、顕著な頭蓋顔面変形はなかった。OI III型とIV型では、成長障害が顕著であり、頭蓋顔面形態は骨頭構造の成長不全と屈曲の結果として変化した。彼らは、頭蓋底の屈曲による鞍部の異常な腹側位置と閉鎖下顎成長回転の両方に対する強い支持を見出した。OIにおける相対的下顎前突症の主な理由として、歯槽構造および顆突起の垂直的発育不全が同定された。Waltimo-Sirenら(2005)は、ビスフォスフォネートによる広範な介入にもかかわらず、多くのOI患者で顔面成長障害はおそらく特徴的なままであり、矯正治療をさらに発展させるべきであると結論した。

臨床的変動性

この疾患は、骨折数および障害の程度にかなりの家族間および家族内のばらつきを示すことがある。Roweら(1985)は、5世代家系内の疾患重症度の範囲を報告した。最も重症の患者は、それほど重症でない患者と比較して、より重度の低身長および軽度の側弯を示した。最も顕著なのは、軽度に罹患した母親の子供である一卵性双生児であった。双生児Bは在胎週数が少なく生まれ、12回の骨折があり、11歳時の身長は150cm(3パーセンタイル)であった。彼女の双生児は在胎週数に適して生まれ、激しい運動に続発した8歳と9歳の骨折はわずか2例であった;彼女の現在の身長は162cm (50パーセンタイル)であった。この家族研究は、疾患の重症度がコラーゲンI合成の減少と大まかに相関することを示唆した。

Willingら(1990)は、顕著な臨床的多様性を有する3世代家系の罹患者5例を記載している。彼らは、産生される異常なプロα-1(I)鎖の量またはその細胞内運命に関して、家系員間にわずかな生化学的差異があるかもしれないと考えたが、差異は観察されなかった。彼らは、より重度に罹患した家系員には軽度と重度の両方の表現型をもつ子供がいる一方で、軽度に罹患した個人には軽度の表現型をもつ子供がいることに気づいた。このことから、このファミリーには、最終的な表現型を調節するように作用する別の因子(同定されていない)が独立して分離している可能性があることが示唆された。（111）

分類

臨床的、X線学的、および遺伝学的基準を用いて、Sillenceら(1979)は現在用いられている分類を、I～IV型:青色強膜を有する優性型、I型;正常強膜を有する優性型、IV型(166220);周産期致死性OI症候群、II型(166210);および正常強膜を有する進行性変形型、III型に分類した。生化学的および連鎖研究は、分類の広範な妥当性を支持しているが、不完全であることを確認している。生化学的および遺伝学的研究は、最も合理的な分類の基礎を提供するであろうが、このような詳細な図式でさえ、多くの家系でみられるまだ説明のつかない発現のばらつきのために、おそらく全ての罹患者におけるOIの進化を正確に予測することはないであろう(Byers, 1993)。

Bauzeら(1975)は、長管骨の変形により、42例のOI患者を軽度群、中等度群、重度群に分けた。軽症群では17例中脊柱側弯症、白色強膜を認めた症例はなかった。「congenita」と「tarda」という用語は、遺伝様式や基本的な生化学的欠陥を特定していないため、現在では有用性が限られている。（5）

Levinら(1980)は、優性I型OIは、罹患者が乳白歯を有する家系と象牙質形成不全症(DGI)が認められない家系に明確に分離すると結論した。5家系において、歯をX線学的および走査電子顕微鏡により研究した全てのメンバーは乳白歯を有していた。2家系では全罹患者の歯は正常であった。両家系の一部のメンバーは青色強膜を有し、他のメンバーは有しなかった。これら2型のOIは、DGIの有無によりそれぞれIA型とIB型と命名された。Patersonら(1983)は、DGI(IA型)に合併する患者はIB型患者よりも重度の疾患を有し、骨折率が高く、成長障害の可能性が高いことを明らかにした。（50）

Superti-Furgaら(2007)は、国際骨格異形成学会のNosology Groupによる骨の構成障害のNosologyの2006年の改訂について議論し、新しい分類スキームの包括的な表を提供した。（99）

生化学的特徴

Byers (1993)は、COL1A1およびCOL1A2の構造突然変異により異常なプロコラーゲンIが合成されることで、ときにOI型の表現型を生じうるが、「機能的ヌル」対立遺伝子、すなわち、除外されたタンパク質につながるサイレントアレルまたは突然変異が、OI型の最も一般的な生化学的および遺伝的特徴であることを要約した。（19）

OI症候群における生化学的所見の報告の評価は、表現型および遺伝学が一般に特定されていないため困難である。ほとんどの研究では、不均一な患者群を扱っていることは間違いない。OIのいくつかの形態は、罹患者由来の培養皮膚線維芽細胞を用いて研究されるべきコラーゲン生合成および構造の遺伝性障害の中で最も初期のものであった(Martinら、1971; Penttinenら、1975)。遡及的に、OI型を有すると考えられる患者から培養された細胞は、対照よりもプロコラーゲンIの合成が少ないと考えられるが、産生が減少する機構は決定されなかった。これらの研究は培養から組織まで拡大された。

Francisら(1974)は、OIおよび青色強膜を有する患者は、プロナーゼ、熱、または寒冷アルカリによる脱重合に対する抵抗性によって測定されるように、正常な安定性を有するコラーゲンの量が減少する傾向があるのに対し、白色強膜を有する患者は、安定性が低下した正常量のコラーゲンを有すると結論づけた;それらは、コラーゲンの架橋における欠陥が疾患の重症型において存在することを示唆した。（31）

Sykesら(1977)と、わずかに拡張した研究であるFrancisら(1981)は、真皮におけるコラーゲンIII対Iの比率の増加を見出し、これをコラーゲンIの欠乏を示すと解釈した。OI患者44例の研究では、最も大きなカテゴリーである軽症型であるCettaら(1983)は、皮膚におけるコラーゲンIII対Iの比率の増加、さらに皮膚コラーゲンにおけるヒドロキシリシンジグリコシド対モノグリコシドの比率の増加も見出した。（100）
Roweら(1981)は、I型OIの追加基準はコラーゲン量の減少であると提唱している。プロα-1鎖の合成が低下した骨形成不全症の症例の中では、サラセミアのグロビン遺伝子の場合のように、遺伝子構造のレベルでかなりの不均一性が出現する可能性が高い。Barshら(1982)は、3人の患者の培養皮膚線維芽細胞がプロコラーゲンI型の半正常レベルを産生することを見出した。さらに、OI細胞は等モル量のプロα-1(I)鎖およびプロα-2(I)鎖を含み、このことは、三量体の集合および分泌がプロα-1(I)鎖合成のレベルによって制限されることを示唆した。OI細胞における「余分な」プロα‐2(I)鎖は、非ジスルフィド結合立体配置にあり、明らかに細胞内分解レベルの増加に寄与した。Barshら(1982)の結果から、プロコラーゲンIのプロα鎖の化学量論は、それらが合成される比率ではなく、鎖の立体配座によって決定されること、1本以上のプロα-2(I)鎖を含む分子が集合しないこと、コラーゲンIの産生は、そのサブユニットの1つだけの合成を制御することによって調節できることが示唆された。（79）

Roweら(1985)は、コラーゲンI産生の低下およびα-2(I) mRNAに対するα-1(I)の比率の低下が、5世代家系内の罹患者と明らかに分離していることを明らかにした。Roweら(1985)はさらに、この疾患の重症度がコラーゲンI合成の減少と大まかに相関していることを示唆した。（80）

Wenstrupら(1990)は、OIの非致死性変異体における臨床的重症度と、培養線維芽細胞によって分泌されるプロコラーゲンIのα鎖の変化の性質とを相関させた。40人の発端者の細胞は正常量の約半分のプロコラーゲンIを分泌し、同定可能な異常分子はなかった;これらの患者は一般的に正常な身長であり、まれに骨変形または象牙質形成不全を有し、青い強膜を有した。他の発端者74人の細胞は正常および異常なプロコラーゲンI分子を産生、分泌した;これらの患者は通常短く、骨変形および象牙質形成不全を有し、多くは灰色または青灰色強膜を有していた。さらに別の18人の発端者の細胞では、Wenstrupら(1990)はプロコラーゲンIの合成または構造の変化を同定することができなかった。（110）

GaubaとHartgerink (2008)は、I型コラーゲンのα-1鎖またはα-2鎖のいずれかに存在するグリシン突然変異を模倣できるコラーゲン様ヘテロ三量体に基づく新規モデル系のデザインを報告した。このデザインでは、AAA (すべて同じ)、AAB (同じ2本と異なる1本)、またはABC (すべて異なる)三重らせんを含む3つのペプチドの相互作用を強制できる静電認識モチーフを3鎖に利用した。したがって、グリシン突然変異が三重らせんのゼロ鎖、1鎖、2鎖、または3鎖すべてに存在するように、成分ペプチドを設計することができた。同博士らは、天然型のOIに関連する構造を有する1または2のグリシン置換を含むコラーゲン突然変異体を報告した。GaubaとHartgerink (2008)は、特定の位置でのグリシン突然変異の頻度でのみ変化する三重らせん間の熱安定性と再折りたたみ半減期の違いを示した。（35）

Makareevaら(2008)は、示差走査熱量測定と円偏光二色性により、47人のOI患者由来の41種類のグリシン置換について、コラーゲン融解温度(δ-T(m))の変化を測定し、マッピングした。ペプチドとは対照的に、デルタ-T(m)と置換残基の同一性との相関は認められなかったが、代わりにデルタ-T(m)と異なる三重らせん領域上の置換位置との規則的な変動が観察された。デルタ‐T(m)マップをペプチドベースの安定性予測と関連付けるために、著者らは報告されたペプチドデータから局所ヘリックスアンフォールディングの活性化エネルギーを抽出し、局所ヘリックスアンフォールディングマップを構築し、鎖間水素結合に関与するグリシンNH残基に対する水素‐重水素交換速度を測定することによりそれを試験した。Makareevaら(2008)は、コラーゲン三重らせん安定性の局所的変動を描写した。デルタ-T(m)マップから推定される2つの大きな柔軟性のある領域は、コラーゲン原線維の集合とリガンドの結合に重要な領域と整列していた。これらの領域の1つは、α‐1(I)鎖のGly置換の致死領域とも一致した。

その他の特徴

Dicksonら(1975)は、骨の非コラーゲン性タンパク質の量的および質的異常を報告した。

Lancasterら(1975)は、培養皮膚線維芽細胞の一貫した形態学的異常:凝集細胞の不規則な充填および個々の線維芽細胞の不規則な精巣状の外観を見出した。Borightら(1984)は、OI型の個人に由来する皮膚線維芽細胞は、コンフルエントに達するのに対照細胞よりも長い時間を要し、定常期において細胞密度が低く、長さに対する幅の比率の増加によって判断されるような異常な細胞形状を有することを示した。また、RoweとShapiro(1982)によって、OIが軽度の個体に由来する線維芽細胞の個体群倍加時間の増加が観察された。（46）

遺伝

遺伝様式は常染色体優性である。青色強膜の浸透度は100%であるが、難聴の浸透度は明らかに年齢依存性である(Garretsen and Cremers, 1991)。新たな突然変異のリスク増加に対する父親の年齢効果が報告されているが、例えば軟骨無形成症(100800)よりもかなり低いようである。新たな突然変異により発生したと推定されるOI I型10例では、父親の平均年齢が2.1歳増加したのに対し(Sillence et al.、 1979)、他の38例では2.9歳有意に増加した(Carothers et al.、 1986)。

Blumsohnら(2001)は、見かけ上散発性のOIにおいて、小さな父親の年齢効果の存在を確認した。この研究では、1961年から1998年に英国、ウェールズ、スコットランドで生まれた患者を評価した。適格症例730例中357例の明らかに散発性の症例については、子供の出生時の父親の平均年齢は予想よりも0.87歳高かった(p = 0.01)。最低五分位数の父親と比較して父親年齢の最高五分位数の父親の相対リスクは1.62であった。
（10）

マッピング

晩発性OIの11家系のうち1家系を除く全てにおいて、Sykesら(1986)は、この疾患がCOL1A1遺伝子座またはCOL1A2遺伝子座のいずれかと分離していることを見出した。1つの小さなファミリーでは、両方の遺伝子で分離が起こったが、この疾患は明らかに両方と結びつけることはできない。さらに減数分裂が利用可能になっていれば、OI遺伝子はおそらく2つの遺伝子座の少なくとも1つとは独立に分離していたであろう。また、Tsipouras (1987)は、軽度のOIは遺伝的に不均一であり、COL1A1およびCOL1A2以外の1以上の遺伝子座が表現型的に識別不能な常染色体優性OIの原因に関与している可能性があると結論した。

Sykesら(1990)は、38の優性骨形成不全家系においてCOL1A1およびCOL1A2遺伝子の分離を研究した。38家系のいずれも、OI遺伝子と両方のコラーゲン遺伝子座との間で組換えを示さなかった。OI IV型(166220)の全8家系はCOL1A2と分離した。一方、17のI型家系はCOL1A1と7はCOL1A2で分離した。残りの6つのOI I型家系では一致遺伝子座は不明であった。初老期難聴の有無は、OI型家系における突然変異遺伝子座の最良の予測因子であり、17のCOL1A1分離株のうち13は分離し、7のCOL1A2分離株はいずれもこの特徴を示さなかった。イタリアの7つの常染色体優性骨形成不全症家系における連鎖解析により、Mottesら(1990)は、COL1A1遺伝子が2家系に、COL1A2遺伝子が1家系のOI型Iに関与していることを示した。COL1A2遺伝子は、OI型IVの2家系に関与していることを示した。2つのOI型Iファミリーでは、分子遺伝学的データは1つの遺伝子の排除には不十分であった。（102）

分子遺伝学

Byers (1993)は、「機能的ヌル」対立遺伝子がI型OIの最も一般的な遺伝的特徴であることをまとめた。プロα-1(I)鎖の合成が減少する機構は、依然として解決困難な問題である。対立遺伝子の欠失、プロモーターおよびエンハンサーの突然変異、スプライシング突然変異、早期終結、ならびにプロα-1(I)鎖が分子に集合できなくなるような他の突然変異のような種々の突然変異は、おそらく同じ生化学的像および同じ表現型をもたらすであろう。（19）

一部の個体では、線維芽細胞によるプロα-1(I)鎖の産生低下は、mRNAの約半正常定常状態レベルに起因する(Roweら、1985)。これらの細胞に関する後の研究では、変異対立遺伝子の産物の細胞質への輸送を禁止するCOL1A1のmRNA前駆体のスプライシングに欠陥があることが示された;プロα-1(I)とプロα-2(I)のmRNAの比は、正常な2:1の代わりに細胞質で1:1であったが、その比は正常な2:1の代わりに核で4:1であった(Genovese and Rowe, 1987)。さらに、核コンパートメントに存在するα-1(I) mRNAの新規種は、cDNAプローブと共線的ではなかった(Genoveseら、1989)。OI型Iの別の個体において、Stoverら(1993)は、イントロン26のスプライス供与部位の最初の位置にG-A転移を示し、その結果、核コンパートメントに蓄積した成熟mRNAに成功したイントロン全体が含まれることを示した;明らかに、変異対立遺伝子から異常なプロα-1(I)鎖が合成されなかったため、この個体の臨床的表現型は軽度であった。Willingら(1992)は、大規模研究において、21家系からのOI I型23を有する70人のうち、COL1A1多型MnlI部位でヘテロ接合体であることを示した。ヌクレオチド特異的鎖終結を伴うプライマー伸長によって示されるように、各症例において、1つのCOL1A1対立遺伝子からの定常状態mRNAレベルの顕著な減少が認められた。欠失または再配列による対立遺伝子の消失は、COL1A1 mRNAレベルの低下の原因ではなかった。原因となる突然変異が同定されたのは1家系のみであり、イントロン16の必須受容体スプライス部位のA-G転移の結果、COL1A1全体のmRNAのわずか10%に相当するmRNAでエキソン17がスキッピングされた。さらに、38の別の家系を対象とした連鎖研究では、連鎖解析に用いたCOL1A1遺伝子の領域の欠失の証拠は示されておらず(Sykesら(1986, 1990))、OI型の表現型を有するほとんどの個人がCOL1A1遺伝子に連鎖する突然変異を有することが確認された。一部の家系では、COL1A2遺伝子の突然変異(Sykes et al. (1986, 1990); Wallis et al.、 1986)から同様の表現型が生じると考えられているが、OI型の診断がなされる臨床基準は必ずしも明確ではない。Willingら(1990)は、1つのCOL1A1対立遺伝子の3-プライム末端付近に5-bpの欠失を記述しており、その結果、読み枠が鎖の正常末端から12アミノ酸残基シフトし、正常終止部位を超えて84アミノ酸残基の伸長が予測された。in vitroで異常なmRNAを翻訳することはできたが、細胞内の異常な鎖を同定することは極めて困難であることが証明された。mRNAは正常な量で存在するが、タンパク質産物は不安定であると思われた。この突然変異は、COL1A1遺伝子における何種類の異なる突然変異が、機能的なプロα-1(I)鎖の正常量の半分の合成をもたらすことによって、OI型の表現型を産生することができるかというモデルを提供する。

Willingら(1995)は、OI型におけるCOL1A1転写産物レベルの低下の理由をさらに理解するために、TATAAAおよびCCAAATボックスのようなCOL1A1プロモーターにおける重要な調節配列が関与する突然変異がmRNAレベルの低下の原因であるかどうかを検討した。彼らは、変性勾配ゲル電気泳動およびSSCPと併せてPCR増幅ゲノムDNAを用いて、COL1A1遺伝子の5-プライム非翻訳ドメイン、エクソン1、およびイントロン1のごく一部をスクリーニングした。さらに、TATAAAおよびCCAAATボックスを含む増幅ゲノムDNA断片について直接配列解析を行った。原因となる突然変異が知られていないI型OIの血縁関係のない発端者40人を対象とした調査では、Willingら(1995)はプロモーター領域に突然変異を同定しておらず、「40人の被験者のいずれにおいても配列の多様性の証拠はほとんどなかった」とした。

「機能的ヌル」対立遺伝子突然変異よりはあまり一般的ではないが、異常なプロコラーゲンI分子の合成がOI型表現型を産生しうる例がいくつかある。ある家系(Nichollsら、1984)では、罹患した母親と息子から培養された細胞は、正常な娘からの細胞ではなく、コラーゲン分子のプロテアーゼ耐性ドメイン内にシステイン残基を有するα-1(I)-鎖を合成した。この領域は、その残基が通常存在しない領域である。当初、システイン置換はカルボキシル末端ペプチドCB6のα-1(I)鎖のGly-X-Y反復単位のXまたはY位にあると考えられていたが(Steinmannら、1986)、ペプチド配列解析およびcDNAの配列決定により、この突然変異がテロペプチドの1017位のシステイン、カルボキシ末端から三重らせん末端までの3アミノ酸残基によるグリシンの置換をもたらすことが実証された(Cohnら、1988; Labhardら、1988)。

残基94におけるα-1(I)鎖の三重らせんドメイン内のグリシンに対するシステインの他の置換(Starmanら、1989; Nichollsら、1990; Shapiroら、1992; Byers、1993)もまた、おそらくI型(例えば、120150.0002および120500.0038参照)に適合する軽度の形態のOIを産生する。Byersら(1983)は、軽症から中等症のOI:青色強膜、身長147cm、整形外科的治療不良の結果としての変形、および難聴を有する孤立性患者を記述している。彼女の細胞は、骨の石灰化に重要なリン酸化タンパク質が結合し、架橋が形成される可能性のあるドメインであるCB4ペプチドにおいて、約30アミノ酸残基が三重らせんドメインから欠失したプロα-2(I)鎖を合成した。その後の研究で、コンセンサススプライス供与部位での点突然変異は、COL1A2転写物の約半分からエクソン12(アミノ酸91～108)のスキッピングをもたらすことが示された(Roweら、1990)。Zhuangら(1993)は、COL1A2のイントロン13の+4から+22までの19bpの欠失は、転写物の約88%においてエクソン13のスキッピングを引き起こしたが、転写物の12%は正常にスプライシングされた;変異プロα-2(I)鎖を含むプロコラーゲンIは熱安定性が低下し、細胞からほとんど分泌されなかった。

「閉経後骨粗鬆症」の女性が、Spotilaら(1991)によって、α-2(I)三重らせんドメインの661位のセリンからグリシンへの置換に対してヘテロ接合であることが報告された。この突然変異を受け継いだ3人の息子が青年期に骨折を経験していたため、著者らの見解によると「軽度のOIを完全に除外することはできない」との診断であった;息子の1人は母方染色体7の部分的等染色体異質性による突然変異がホモ接合であった(Spotilaら、1992)。これらの知見はすべて、COL1A1遺伝子の他の点突然変異、およびおそらくCOL1A2遺伝子の点突然変異(連鎖研究によっても示唆される)が、「機能的しない」対立遺伝子突然変異によって生じたものと同様の表現型につながる可能性があることを示唆している。

診断

診断は臨床的および遺伝的基準に基づく。散発例では診断が困難な場合があり、続発性骨粗鬆症や非偶発的損傷を除外しなければならない。重度の「閉経後骨粗鬆症」の女性を対象とした綿密な臨床的調査および徹底的な個人歴および家族歴により、しばしばI型OIが明らかになる。現在のところ、大多数の症例では直接的な分子的特徴付けは不可能であるが、皮膚線維芽細胞によるプロコラーゲンIの合成低下の証明は、この疾患の指標となる。Lynchら(1991)は、OI型の出生前診断を連鎖に基づいて行うことの問題点を論じた。

De Vosら(2000)は、骨形成不全症I型の着床遺伝子診断後に正常な双胎妊娠を達成したと報告しており、妊娠7週の超音波検査で2個の枯死卵が認められたため、妊娠を終了した。I型OIのメスパートナーは、COL1A1遺伝子のエキソン43に1bpの欠失を有し、エキソン46に早期終止コドンを生じた。非機能性対立遺伝子は、I型プロコラーゲンの合成が少なすぎると予測された。（27）

Byersら(2006)は、OIが疑われる場合の遺伝学的評価に関する診療ガイドラインを発表した。（16）

臨床管理

OIの骨折は、骨折の種類や年齢に適した標準的な整形外科的処置で治療し、良好な仮骨形成(ときに肥厚性仮骨形成を伴う)のエビデンスを有し、変形を伴わずに速やかに治癒する。青年期以降の定期的な聴力評価と早期のあぶみ骨切除術またはあぶみ骨切開術が推奨される。OIの閉経後女性では、エストロゲンおよびプロゲステロン補充、十分なカルシウム摂取、およびおそらくカルシトニンまたはフッ化物投与とともに、傍脊柱筋を強化するための長期の理学療法プログラムが特に適応となりうる(総説については、Steinmannら、1990を参照のこと)。

Bembiら(1997)は、アミノヒドロキシプロピリデンビスホスホネート(パミドロネート)の周期的静脈内注入によるI型OI小児3例の治療結果を報告している。小児はいずれも骨折を繰り返し、骨密度が低かった。OIにおけるパミドロネート療法の理論的根拠は、ビスフォスフォネートが破骨細胞の骨吸収を阻害するという事実に基づいている;これは骨密度の増加をもたらし、おそらく骨折リスクの低下につながる。Bembiら(1997)は、22～29カ月の治療で明らかな臨床反応を示し、新たな骨折の頻度が著しく減少したと報告している。また、骨密度への影響も認められた。治療中、特記すべき副作用はなかった。（8）

重度の骨形成不全症の3～16歳の小児30例を対象とした非対照観察研究において、Glorieuxら(1998)はパミドロン酸を4～6ヵ月間隔で1.3～5.0年間静脈内投与した。彼らは、血清アルカリホスファターゼ濃度の持続的な低下と、カルシウムおよびI型コラーゲンN-テロペプチドの尿中排泄を観察した。椎体の大きさの増加は、新しい骨が形成されたことを示唆した。放射線学的に確認された骨折の平均発生率は年間1.7減少した(P<0.001)。パミドロネートによる治療は、骨折治癒速度、成長速度、成長板の出現を変化させなかった。可動性と歩行は16名の小児で改善し、他の14名では変化しなかった。Glorieuxら(1998)によって治療された重度の骨形成不全症の小児は、骨形成不全症のIII型(259420)およびIV型(166220)カテゴリーに分類された。

Marini (1998)は、OIにおけるフッ化物およびカルシトニン治療は成功しなかったとコメントした。ビスホスホネートは、破骨細胞の骨吸収の天然阻害剤であるピロリン酸の合成類似体である。これらは骨粗しょう症、骨Paget病、線維性異形成の治療に有用であった。（59）

Leeら(2001)は、OIの小児6例(OI型が3例、III型が2例、IV型が1例)を対象に、パミドロネートの有効性と安全性を明らかにするため、前向きオープンラベル試験を実施した。投与量は1.5mg/kg、月2回、12～23ヵ月間であった。骨折件数は中央値3件(範囲1～12件)から年間0件(範囲0～4件)に減少し、全例で骨密度の改善と血清アルカリホスファターゼの低下が認められた。（49）

Astrom and Soderhall (2002)は、重度のOIまたは軽症型であるが脊椎圧迫骨折を有する小児および青年(0.6～18歳)28例を対象に、パミドロン酸二ナトリウム(APD)を用いた前向き観察研究を実施した。血清(アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、プロコラーゲン‐1C末端ペプチド、コラーゲン‐1テレオペプチド)および尿(デオキシピリジノリン)における全ての骨代謝変数は、骨代謝回転の低下があることを示した。全患者が有益な効果を経験し、若年患者は重大な副作用なしに、幸福、疼痛、および可動性の改善を示した。椎体リモデリングも見られた。同博士らは、APDはOIの小児および青年に対する効率的な対症療法であると思われると結論付けた。（3）

Lindsay(2002)は、OIの小児におけるビスフォスフォネート療法の機序、効果、リスク、および有益性をレビューした。同氏は、重症OIの多くの小児の臨床経過および付随する罹病率は、慎重な使用により明らかに改善されると述べた。それにもかかわらず、ビスフォスフォネートは骨に蓄積し、残存レベルは長年後に測定可能であるため、このアプローチの長期的な安全性は不明であった。同博士は、長期安全性データが得られるまでは、パミドロネートによる介入は、有益性が明らかにリスクを上回った患者にのみ実施することを推奨した。（55）

Rauchら(2002)は、OI I型、III型、またはIV型の患者45人(女児23人、男児22人)を対象に、周期的パミドロン酸静脈内投与(初回生検時の年齢、1.4～17.5歳)による2.4 +/0.6年の治療前後で腸骨組織形態計測のパラメータを比較した。皮質幅および骨梁数の増加による骨量の増加が認められた。しかし、海綿骨リモデリングの骨表面ベース指標は減少した。いずれの患者にも石灰化欠損のエビデンスはなかった。（77）

Rauchら(2003)は、I型、III型、IV型のOI患者165例を対象に、パミドロネートの静脈内投与が骨およびミネラル代謝に及ぼす影響を評価した。全患者にパミドロン酸を3日間連続で静脈内注入し、2～4ヵ月の年齢依存的間隔で投与した。初回注入サイクルの3日間に、イオン化カルシウムの血清濃度は低下し、血清PTH濃度は一過性にほぼ倍増した。2～4か月後、イオン化カルシウムは治療前のレベルに戻った。4年間のパミドロネート療法中、イオン化カルシウム濃度は安定していたが、PTH濃度は約30%上昇した。Rauchら(2003)は、パミドロン酸注入中および注入後に血清カルシウム濃度がかなり低下する可能性があると結論付けており、特に初回注入サイクル時には綿密なモニタリングが必要である。長期治療では、骨代謝回転は健康な小児よりも低いレベルに抑制される。著者らは、OIの小児における慢性的な骨代謝回転の低下の結果は不明であると述べた。（75）

Zeitlinら(2003)は、中等度から重度のI型、III型、IV型の小児および青少年(ベースライン時の年齢が0.04～15.6歳)を対象に、周期的なパミドロン酸静脈内投与中の縦断的成長を分析し、4年間の治療が有意な身長増加につながることを明らかにした。（115）

Rauchら(2006)は、OIの小児および青年の骨組織に対する長期パミドロネート治療の効果を評価した。平均面積骨塩密度(aBMD)は観察期間前半で72%増加したが、後半では24%に過ぎなかった。平均皮質幅および海綿骨容積は、ベースラインから治療中の最初の時点までの間に、それぞれ87%および38%増加した(すべての変化についてP<0.001)。Rauchら(2006)は、パミドロネート治療で達成できる利益は、おおむね最初の2～4年間に実現されると思われると結論付けた。（76）

Rauchら(2006)は、中等度から重度のI型、III型、およびIV型の小児患者を対象に、パミドロン酸の中止の効果を検討した。対照試験では、年齢、OIの重症度、およびパミドロネート治療期間について12組の患者をマッチさせた。パミドロネートは各ペアの1例で中止され、他のペアは治療を継続した。観察研究では、38人のOI患者を調べた(平均年齢、13.8歳)。介入は2年間のパミドロネート治療の中止であった。その結果、治療中止後も骨量増加は継続するが、腰椎aBMDは健常者よりも増加が少ないことが示された。これらの影響の大きさは成長依存性である。（74）

COL1A1遺伝子またはCOL1A2遺伝子のいずれかの突然変異によって引き起こされる致死型の骨形成不全症では、突然変異により、同じ細胞によって合成された正常鎖に結合し、古典的なドミナントネガティブ様式でその生物学的活性を破壊するプロコラーゲンの異常鎖が合成される。Chamberlainら(2004)は、間葉系幹細胞(MSC)、または骨髄間質細胞と呼ばれる骨髄の細胞において、変異した対立遺伝子を不活化する戦略を開発した。彼らは、これらの細胞が患者から容易に得られ、in vivoで注入後に生着し多くの組織に分化すること、および同種MSCが骨形成不全症患者を含む以前の試験で有望な結果をもたらしたことから(Prockopら、2003; Horwitzら、2002)、MSCを選択した。Chamberlainら(2004)は、COL1A1遺伝子のエクソン1を標的とする遺伝子構築物を設計した。同博士らは、挿入すると、コンストラクトはCOL1A1を不活性化し、抗生物質ネオマイシンに対する耐性を付与すると予測した。遺伝子構築物を効率的にMSCに挿入するために、アデノ随伴ウイルスをベクターとして用いた。骨形成不全症患者2例のMSCで得られた結果は非常に有望であった。ネオマイシン耐性となった細胞の31～90%では、遺伝子構築物が野生型または変異COL1A1対立遺伝子のいずれかに挿入されていた。ネオマイシン耐性細胞のすべての培養において、ドミナントネガティブ蛋白質欠損のほとんどの徴候は、明らかに、変異対立遺伝子が不活性化された細胞が十分な量の野生型コラーゲンを産生し始めたために修正された。最も重要なことは、変化したMSCによって合成された骨の質が改善されたことである。Prockop(2004)は、アプローチの有望な性質ならびにいくつかの問題についてコメントした。

Bellurら(2016)は、縦断的に研究したOI患者540人のコホートにおいて、帝王切開が出生時骨折率に影響を及ぼすかどうか、およびOIの出生前診断が出産方法の選択に影響を及ぼすかどうかを検討する研究を行った。同博士らは、OI型、III型(259420)、IV型(166220)の個人間で、出生時の自己申告による骨折率を比較した。他の共変量を考慮すると、出生時骨折率は、分娩が経腟分娩か帝王切開かに基づいて差がなかった。出生時体重の増加は、分娩方法に関わらず骨折のより高いリスクを与えた。子宮内骨折、OIの母体歴、骨盤位は帝王切開を選択する強力な予測因子であった。著者らは、帝王切開はOIにおける骨折予防の唯一の目的ではなく、他の母体または胎児の適応でのみ行うべきであると推奨した。

集団遺伝学

デンマークの人口の約9%が住んでいるFyn郡では、Andersen and Hauge (1989)は骨形成不全症患者48例を同定し、そのうち17例は1970年1月1日から1983年12月31日の間に生まれた。17例のうち12例はI型、2例はII型、2例はIII型、1例はIV型であった。出生時の点有病率は21.8/100,000、人口有病率は10.6/100,000人であった。全ての民族および人種集団が同様に影響を受けているようである(Byers, 1993)。

疾患概念の歴史

Kozma (2008)は、古代エジプトにおける骨形成異常の詳細な歴史的レビューを提供し、骨形成不全症と推定される例を示した。（45）

動物モデル

Bonadioら(1990)は、Col1a1遺伝子の最初のイントロン内に組み込まれたマウスレトロウイルスを有するヘテロ接合体Mov-13マウスが、軽度の常染色体優性型のOIの良好なモデルであることを報告した。動物は、石灰化および非石灰化結合組織および進行性難聴において形態学的および機能的欠陥を示した。（11）

Aiharaら(2003)は、Col1a1遺伝子の標的突然変異を有するマウスが高眼圧症を有することを明らかにした。彼らは、眼圧調節と線維性コラーゲン代謝回転との関連を示唆した。（1）

リファレンス

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この記事の筆者

仲田洋美総合内科専門医、臨床遺伝専門医、
がん薬物療法専門医
ミネルバクリニック　院長

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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NIPT・新型出生前診断・非侵襲的出生前検査）とは？