ALDH4A1

AL4H1_HUMAN
aldehyde dehydrogenase 4 family, member A1
aldehyde dehydrogenase 4A1
ALDH4
mitochondrial delta-1-pyrroline 5-carboxylate dehydrogenase
P5C dehydrogenase
P5CD
P5CDh
P5CDhL
P5CDhS

ALDH4A1遺伝子は、ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼという重要な酵素の産生を指示する役割を担っています。ALDH4A1遺伝子によって産生されるピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼは、ミトコンドリア内でのプロリンの効率的な代謝を支える酵素です。この過程は、タンパク質生産の維持と細胞内エネルギーの管理において重要な役割を果たします。プロリンとグルタミン酸間の変換は生体のアミノ酸代謝において中心的な位置を占めており、体の健康維持に欠かせないプロセスです。

●ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼの機能
ミトコンドリアでの作用: この酵素はミトコンドリア内で活動し、そこでエネルギー産生プロセスの一部として機能します。
プロリンの代謝: プロリンの代謝過程で、ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼは重要な第二段階を担います。このステップでは、プロリンから生成されたピロリン-5-カルボン酸をグルタミン酸に変換します。

●プロリン代謝の重要性
アミノ酸供給の維持: プロリンからグルタミン酸への変換は、タンパク質生産に必要なアミノ酸の供給を維持するために重要です。タンパク質は生命維持に不可欠な分子であり、体の構成要素の一部です。
エネルギー伝達への寄与: この過程は、細胞内でのエネルギー伝達にも重要です。アミノ酸の代謝は、エネルギー生産のために必要な中間体を提供します。

Hyperprolinemia, type II　高プロリン血症II型 239510 AR　3　

Huらによる1996年の研究では、ヒトのピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼ（P5CD）をコードするcDNAのクローニングに成功しました。この研究は、P5CDの分子構造と機能に関する重要な情報を提供しています。

●クローニングの成果
P5CD cDNA: Huらは、P5CDタンパク質をコードするcDNAをクローニングしました。この成果により、P5CDタンパク質の正確なアミノ酸配列が明らかになりました。
タンパク質の構造: クローニングされたcDNAは、563アミノ酸から成るタンパク質をコードしています。このタンパク質のN末端には、24アミノ酸の推定ミトコンドリア標的配列が存在します。

●ミトコンドリア標的配列
標的配列の役割: ミトコンドリア標的配列は、新しく合成されたタンパク質がミトコンドリアに正しく輸送されるための信号として機能します。この配列によって、タンパク質は細胞内で適切な位置に誘導され、そこで機能を発揮します。
成熟単量体の形成: このミトコンドリア標的配列が切断されると、539アミノ酸から成る成熟した単量体のP5CDタンパク質が得られます。この成熟単量体はミトコンドリア内でプロリンの代謝に関与します。

International Radiation Hybrid Mapping Consortiumによる研究で、ALDH4A1遺伝子は1番染色体（stSG38510）にマッピングされました。このマッピングは、ALDH4A1遺伝子の正確な位置を染色体上で特定することに成功したことを意味し、遺伝学および分子生物学におけるこの遺伝子の役割の理解を深めるための重要なステップとなります。

ALDH4A1遺伝子の遺伝子産物は、アルデヒド脱水素酵素（NAD+）活性を持ち、プロリンの代謝において重要な役割を担う酵素の一種です。この酵素は、プロリンの異化過程に関与し、細胞質およびミトコンドリアで活動します。また、4-ヒドロキシプロリンの異化過程にも関与していると考えられています。

この酵素はアルデヒド脱水素酵素ファミリーに属し、NAD依存性デヒドロゲナーゼとして機能します。その主要な役割は、プロリン分解経路の第二段階であるピロリン-5-カルボン酸（P5C）をグルタミン酸に変換することです。この酵素の活性は、プロリンとP5Cの代謝に不可欠であり、その欠損は2型高プロリン血症と関連しています。

2型高プロリン血症は、δ-1-ピロリン-5-カルボン酸とプロリンの蓄積を特徴とする常染色体劣性遺伝病です。この状態は、プロリンの代謝異常により引き起こされ、プロリンおよびP5Cの血中濃度の異常な上昇を引き起こします。

さらに、この遺伝子は異なるアイソフォームをコードするスプライシングされた転写産物の変異体を持つことが知られています。これらのアイソフォームの存在は、この酵素の活性および機能の調節において重要な役割を果たしている可能性があります。

これらの知見は、プロリン代謝の理解を深めるだけでなく、2型高プロリン血症の診断と治療においても重要な意味を持ちます。プロリンの代謝異常による症状の管理や遺伝カウンセリングにおいて、これらの情報は有用なガイダンスを提供することができます。

1998年のGeraghtyらの研究では、高プロリン血症II型（HYPRO2; 239510）の3人の血縁関係のないプロバンド（症例の中心人物）で、ALDH4A1遺伝子における3つの異なる変異対立遺伝子が発見されました。この発見は、高プロリン血症II型の分子遺伝学的基盤の理解に寄与しました。

●変異の種類
フレームシフト変異: 2つの変異はフレームシフト変異でした。フレームシフト変異は、遺伝子内のDNAシーケンスに挿入または欠失が生じることにより、タンパク質の読み枠が変化し、通常とは異なるアミノ酸配列を持つ異常なタンパク質が産生される変異です。
ミスセンス変異: 1つの変異はミスセンス変異でした。ミスセンス変異は、特定のDNAベースの変更により異なるアミノ酸がコードされるもので、これによって変更されたアミノ酸がタンパク質の機能に影響を与える可能性があります。
これらの変異（606811.0001-606811.0003）は、ALDH4A1遺伝子の機能不全を引き起こし、高プロリン血症II型の発症に関与していると考えられます。この状態は、プロリンの代謝異常により血液中のプロリンレベルが異常に高くなる疾患です。Geraghtyらの研究は、この遺伝性疾患の分子メカニズムの解明に貢献しています。

1999年にVasiliouらによって提案された新しい命名法は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）遺伝子ファミリーに属する遺伝子の命名に関して、分岐進化と染色体マッピングに基づく体系的なアプローチを採用しました。この新しい命名法により、高プロリン血症II型で欠損する酵素をコードする遺伝子「ALDH4」は「ALDH4A1」と命名されました。

この命名法は、真核生物のアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子の様々な家族を識別しやすくするためのものです。それによって、遺伝子の機能、進化的関係、および染色体上の位置を反映したより明確で一貫性のある命名が可能になりました。

ALDH4A1遺伝子は、プロリンの代謝に関与する重要な酵素、ピロリン-5-カルボン酸デヒドロゲナーゼをコードしています。この酵素の欠損または機能不全は、高プロリン血症II型の原因となります。Vasiliouらによる命名法の導入は、遺伝子とそれに関連する疾患の研究において、より体系的かつ標準化されたアプローチを可能にしました。

ALLELICバリアント（3つの選択例）：　　Clinvarはこちら

.0001 II型高プロリン血症
ALDH4A1、1-bp ins、1563t
Geraghtyら(1998)は、高プロリン血症II型(HYRPRO2; 239510)(Flynnら, 1989)に罹患する個体が多いアイルランド人集団内の遊牧民グループであるアイルランド旅行者の大血統の罹患者に、ALDH4遺伝子のフレームシフト変異がホモ接合状態で存在することを示した。この血統の罹患者の約70％に小児期の熱性発作がみられたが、知的障害は特徴的ではなかった。ある血統では、父親と7人の子供のうち6人はすべてホモ接合体であり、母親はヘテロ接合体であり、1人の罹患していない子供はヘテロ接合体であった。変異はヌクレオチド1563の後にTが挿入され、コドンgly521でフレームシフトを起こしたものである。

.0002 II型高プロリン血症
ALDH4A1, SER352LEU
高プロリン血症II型(HYRPRO2; 239510)の家系の罹患者において、Geraghty et al. (1998)はALDH4遺伝子に複合ヘテロ接合の変異を見いだした：1つの対立遺伝子ではヌクレオチド1055でCからTへの転換が起こり、ser352からleu（S352L）へのミスセンス変異が起こり、ヌクレオチド1050でCからGへの転換が起こり、同義変異A350Aが起こり、もう1つの対立遺伝子ではフレームシフト変異(606811.0003)が起こった。

.0003 II型高プロリン血症
ALDH4A1、1-bp欠失、21G
Geraghtyら(1998)はALDH4遺伝子のヌクレオチド21の1-bp欠失(G)のホモ接合体を発見し、その結果コドン7のアラニンに対するフレームシフト変異が生じた。同じ変異が別の家系でS352L変異と複合ヘテロ接合状態で存在した(239510.0002)。

www.omim.org/entry/606811