ソマトスタチン受容体2A（SSTR2A）とは｜神経内分泌腫瘍の診断・治療を変えた分子標的を遺伝専門医が解説

「神経内分泌腫瘍（しんけいないぶんぴつしゅよう）と言われて、PET検査や『ルタテラ』という点滴の治療をすすめられた」——そんなとき、その検査や治療がねらっているのが、この記事でお話しするソマトスタチン受容体2A（SSTR2A）という細胞表面のタンパク質です。聞き慣れない名前ですが、いまや神経内分泌腫瘍の「診断」と「治療」を一本の線でつなぐ目印として、がん医療で重要な分子標的の一つです。

この記事では、SSTR2Aがどんなタンパク質なのか、なぜ同じ目印で腫瘍を「写す」ことも「叩く」こともできるのか、そして最近の大規模臨床試験で治療成績がどう変わったのかまでを、臨床遺伝専門医の立場から丁寧に整理してお伝えします。

SSTR2Aとは——ホルモンを抑える受容体が、がんの目印になる

「分泌をおさえる」ソマトスタチンと、その受け手

ソマトスタチンは、脳の視床下部で最初に見つかった、環状につながったペプチド（アミノ酸の鎖）ホルモンです。14個のアミノ酸からなるSST-14と、28個からなるSST-28の2種類があり、脳・下垂体・消化管・膵臓など体のさまざまな場所で、成長ホルモンやインスリン、グルカゴンといったホルモンの分泌にブレーキをかける「分泌抑制ホルモン」として働きます。この「ブレーキ」の指令を細胞の内側へ伝える受け手（受容体）が、ソマトスタチン受容体（SSTR）です。

ソマトスタチンは、下垂体からの成長ホルモンだけでなく、膵臓からのインスリンやグルカゴン、消化管からのさまざまなホルモンの放出まで、広い範囲に「出しすぎないように」というブレーキをかけます。分泌をおさえるという性質は、ホルモンを過剰に作ってしまう腫瘍（機能性の神経内分泌腫瘍）の症状をやわらげる治療にも応用されています。実際、オクトレオチドなどのソマトスタチンアナログ（合成版）が、こうした症状の緩和に使われてきました。

ヒトのソマトスタチン受容体には、SSTR1からSSTR5まで5つの種類（サブタイプ）があります。薬に対する反応のしかたから、SSTR2・SSTR3・SSTR5のグループと、SSTR1・SSTR4のグループにおおまかに分けられます。このうちSSTR2は、成長ホルモンやインスリンなどの分泌調整でとりわけ重要な役割を担っています。SSTR2遺伝子は、げっ歯類では選択的スプライシングによって、細胞内側のしっぽの長さが違うSSTR2A（長いタイプ）とSSTR2B（短いタイプ）の2つの型を作ります。一方、ヒト組織で確認されている機能的な型はSSTR2Aで、SSTR2Bは通常認められません[2]。オクトレオチドやランレオチドといった代表的なソマトスタチンアナログは、このSSTR2をとくに強く狙うように設計されています。

SSTR2遺伝子の基本情報

SSTR2Aの設計図であるSSTR2遺伝子は、17番染色体の長腕、17q25.1という場所にあります[2]。エクソンは2つだけで、1番目のエクソンは5′非翻訳領域で、タンパク質を作るコード領域は2番目のエクソンにあります。できあがるSSTR2Aタンパク質は369個のアミノ酸からなり、細胞膜を7回貫通する構造を持つ、いわゆるGタンパク質共役型受容体（GPCR）の仲間です[2]。SSTR2を含むソマトスタチン系の受容体遺伝子では、疾患との因果関係が確立した病的変異の報告は限られています。つまりSSTR2Aは、「遺伝子変異で壊れて病気を起こす」というより、「腫瘍の表面にたくさん現れる目印」として臨床で活躍する分子だといえます。

どんな腫瘍に多いのか

SSTR2Aは、神経内分泌由来の腫瘍にとどまらず、幅広いがんで発現が報告されています。代表が髄膜腫（ずいまくしゅ／Meningioma）で、多くの症例でSSTR2の発現がみられます[4]。このほか小細胞肺癌、乳癌、神経芽腫、パラガングリオーマなどでも発現が知られ、これらに対する新しい治療戦略の土台になっています。神経内分泌腫瘍は、多発性内分泌腫瘍（MEN）のような遺伝性の背景を伴うこともあり、診断の場面で遺伝の視点が役立つことがあります。

構造としくみ——「鍵と鍵穴」を原子レベルで見る

SSTR2Aがどんな立体構造で、どうやってソマトスタチンや薬を受け止めるのかは、長らく謎でした。それが近年、クライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）という、凍らせたタンパク質をそのまま高解像度で撮影する技術の進歩で、リガンド（鍵）と結合した「働いている状態」の姿が明らかになりました[5]。ヒトSSTR2の構造は、内側のGタンパク質と結びついた複合体として、2.85Åというきわめて細かい解像度で解かれています[6]。

SSTR2Aは、7本の膜貫通ヘリックス（細胞膜を7回横切るらせん）がつくる、深い「鍵穴（結合ポケット）」を中心に持ちます。ソマトスタチンや、その合成版であるオクトレオチド（先端巨大症や神経内分泌腫瘍に使われる薬）がこの鍵穴に入るとき、これらの鍵に共通して保存されている「Trp-Lys（トリプトファン-リジン）」という活性の中心が、ポケットの底に差し込まれます[5]。この差し込みをきっかけに受容体の形が変わり、内側で待ち構えていたGタンパク質が結合できるようになって、細胞内へ「ブレーキ」の指令が流れ出します。

鍵穴の入り口には、細胞の外側のループ（ECL2と呼ばれる部分）が「蓋」のようにかぶさっており、どの鍵を受け入れるかという選択性を左右しています。オクトレオチドやランレオチドのような環状ペプチドが、この蓋の特定の部分と噛み合うことで、受容体の安定した活性化が起こります。こうした細部の理解が、サブタイプを狙い分ける精密な薬の設計につながります。

この構造の解明は、単に「きれいな写真が撮れた」だけの話ではありません。どの鍵がどう結合するかが原子レベルでわかったことで、副作用の少ない次世代の薬を、いきあたりばったりではなく合理的に設計できる土台ができました。実際、ソマトスタチンとオクトレオチドなどでは結合ポケットの使い方が異なり、リガンドの大きさや構造によってGタンパク質選択性が変わりうることが示されています。SSTR2Aは主として抑制性のGタンパク質（Gi/o）と結びつきますが、近年の解析ではGq/11経路への結合も確認されており、リガンドの種類によってシグナルの偏りが生じうることが示されています[16]。

がんを抑える働き——2種類のブレーキ

1つめ：ホルモン分泌を止めるブレーキ

SSTR2Aが受け取った指令は、まず「Gi/o」という種類のGタンパク質を通じて伝わります。これが働くと、細胞内で情報をやりとりする物質（cAMP）が急激に減り、その下流にあるPKA（プロテインキナーゼA）の経路にブレーキがかかります。結果として、成長ホルモンやインスリン、グルカゴンなどの合成・分泌がおさえられます。同時に、細胞の電気的な性質も変化し、ホルモンを詰めた小さな袋を細胞外に放出するエクソサイトーシスそのものも物理的に妨げられます。この一連の流れが、ソマトスタチンが「分泌抑制ホルモン」と呼ばれる理由です。

2つめ：がん細胞の増殖を止めるブレーキ

SSTR2Aのもう一つの重要な働きが、腫瘍細胞の増殖を直接おさえる作用です。受容体が活性化すると、SHP-1・SHP-2というホスファターゼ（脱リン酸化酵素）が呼び集められます。これらは、細胞の増殖や生存を後押しするPI3K/AKT経路やERK/MAPK経路という主要なシグナル伝達を止め、「増えろ」という号令を遮断します。

つまりSSTR2Aは、「ホルモンを出させない」だけでなく「腫瘍を増やさない」という二重のブレーキを備えています。この性質が、SSTR2Aを神経内分泌腫瘍などの魅力的な治療標的にしているのです。なお、SHP-2の異常はヌーナン症候群などの原因にもなることが知られており、その分子としての性質はPTPN11遺伝子のページでも解説しています。

受容体の数は「増えたり減ったり」する

受容体は、鍵が長く結合し続けると、いったん細胞の内側に引っ込んで数を減らすこと（脱感作・ダウンレギュレーション）があります。ソマトスタチンアナログを短期間使うと、細胞表面のSSTR2Aが一時的に減ることも知られています。一方で、細胞モデルを用いた研究では、長期間にわたってオクトレオチドを与え続けると、逆にSSTR2Aの量が回復・上昇する（再感作・アップレギュレーション）ことも示されています。この適応の仕組みは、長期のソマトスタチンアナログ療法が数年にわたって効果を保てる理由の一つと考えられています。ただしこれは細胞レベルの知見であり、すべての臨床状況にそのまま一般化できるわけではありません。

診断と画像・病理——SSTR2Aを「見る」技術

組織で確かめる：免疫組織化学とUMB1

手術や生検で採れた腫瘍組織にSSTR2Aがあるかどうかは、免疫組織化学（IHC）という、抗体を使って特定のタンパク質を染め出す方法で調べます。かつては非特異的な染まり方（本来染まってほしくない部分まで染まる）が問題でしたが、SSTR2Aのしっぽ部分を狙って認識する「UMB1」というウサギモノクローナル抗体の登場で、信頼性が大きく向上しました[7]。

古くからの検討でも、SSTR2Aは各種の内分泌腫瘍の約87%で発現し、その染まり方は細胞膜で強く、細胞質では弱いことが示されています[3]。近年の組織マイクロアレイを用いた研究でも、UMB1は神経内分泌腫瘍の細胞膜上のSSTR2Aを的確にとらえ、もっとも信頼できる目印であることが確認されています[7]。ほかのサブタイプの抗体が主に細胞質を非特異的に染めてしまうのに対し、UMB1は明確な細胞膜のパターンを示すため、治療標的として意味のある「表面の受容体」を評価できる点が重要です。

発現の程度はバイオマーカーとして、単なる診断の目印を超えた意味を持つことがあります。腫瘍の種類によっては、SSTR2Aの発現の高さが予後（その後の経過）と関連することが報告されています。ただしその関連の向きは腫瘍の組織型や遺伝的背景によって異なり、あるがんでは発現が高いほど悪性度と結びつく一方、別のがんでは発現が高いほど良好な経過と結びつく、という一見正反対の報告もあります。これは、SSTR2Aが腫瘍の性質のなかで果たす役割が、がんの種類によって違うことを示しています。

体の中で写す：68Ga-SSTR PET

体の中でSSTR2Aがどこにあるかを画像で写すのが、SSTRを標的にしたPET/CT検査です。現在は、ガリウム68（68Ga）という放射性物質で目印をつけたソマトスタチンアナログ（68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC）を使ったPETが国際的な標準になっています。SSTR2Aへの結合力が非常に高く、従来の方法では見つけにくかった小さな骨転移やリンパ節転移も、はっきり写し出すことができます。さらに最近では、フッ素18（18F）で標識した新しいトレーサーの実用化も進み、より鮮明な画像が得られるようになってきています。

腫瘍の「ばらつき」を見抜く：FDG-PETとの併用

神経内分泌腫瘍を扱ううえで難しいのが、腫瘍のなかや腫瘍どうしの「ばらつき（不均一性）」です。分化度の高いおとなしいタイプはSSTR2Aを多く持ちSSTR-PETでよく写りますが、悪性度が上がって「脱分化」していくと、SSTR2Aが失われる代わりに、ブドウ糖をどんどん取り込む性質が強くなります。この状態はFDG-PET（ブドウ糖代謝を見るPET）で写ります。

そこで、腫瘍のグレードが高い場合や、SSTR-PETとCT/MRIの所見が一致しない場合、PRRTを検討する際に病変の不均一性が疑われる場合などには、SSTR-PETとFDG-PETを組み合わせた「二重トレーサー評価」が有用です。SSTRで写らないのにFDGで写る病変（ミスマッチ）があると、それは攻撃的で速く増えるタイプが混じっているサインであり、SSTR標的治療が効きにくい可能性を示します。こうした腫瘍のばらつきを数値で段階化する「NETPETスコア」という指標も開発され、治療方針を決めるうえで重視されるようになっています。SSTRがよく写りFDGで写らない状態はおとなしい性質を、逆にSSTRが写らずFDGで強く写る状態は攻撃的で予後の悪い性質を示す、というように、2種類のPETを組み合わせることで腫瘍の「顔つき」を立体的に評価できるのです。

PRRTという治療——同じ目印で「叩く」

SSTR2Aを標的にした治療の代表が、ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）です。仕組みはシンプルで、SSTR2Aにくっつくペプチド（鍵）に、キレーターという「留め具」を介して治療用の放射性物質（主にベータ線を出すルテチウム177＝177Lu）を結びつけ、点滴で全身に届けます。この薬剤が腫瘍表面のSSTR2Aに結合すると、受容体ごと細胞の中に取り込まれ、内部から腫瘍のDNAに放射線を当てて、修復しにくい傷（二本鎖切断）を作り、細胞死を起こします。ベータ線は組織のなかを数ミリ進むため、標的の細胞だけでなくすぐ隣の細胞にも届く「クロスファイア効果」があり、目印を持たない細胞が近くにあっても一緒に叩ける利点があります。診断で使う68Gaトレーサーと、治療で使う177Lu製剤が同じ「SSTR2Aという目印」を共有している——これが、診断と治療を一体化するセラノスティクス（Theranostics）の典型例です。あらかじめPETで写して「効きそうか」を確かめてから治療に入れる点が、この枠組みの大きな強みです。

NETTER-1試験：二次治療としての確立

PRRTの有効性を大規模に示した歴史的な第III相試験がNETTER-1です。ソマトスタチンアナログによる一次治療中に進行した、切除できない・転移した高分化型の中腸神経内分泌腫瘍（Grade 1/2）の患者229名を対象に、177Lu-DOTATATEを用いる群と、高用量オクトレオチドを単独で使う群が比較されました[8]。その結果、177Lu-DOTATATE群では、病気の進行または死亡のリスクが大幅に低下し（ハザード比0.21）、無増悪生存期間（病気が進まずにいられる期間）が対照群を大きく上回りました[8]。長期追跡での全生存期間は、対照群の患者の多くが進行後にPRRTへ切り替わった影響もあり、統計的な有意差には至りませんでした[9]。この試験により、PRRTは進行した神経内分泌腫瘍に対する二次治療として確固たる位置を占めるようになりました。

NETTER-2試験：一次治療への前進

PRRTの位置づけをさらに前へ進めたのが、2024年に発表されたNETTER-2です。この第III相試験は、進行期（Grade 2・3、Ki-67指数10〜55%）のGEP-NET患者に対する一次治療（最初の治療）として177Lu-DOTATATEの有効性を評価した試験です[10]。226名を177Lu-DOTATATE併用群と高用量オクトレオチド単独群に割り付けた結果、177Lu-DOTATATE群は病気の進行または死亡のリスクを約72%減少させました（ハザード比0.276）[10]。

無増悪生存期間の中央値は、対照群の8.5か月に対して177Lu-DOTATATE群で22.8か月と、約14か月の延長が示されました[10]。腫瘍が縮小した割合（客観的奏効率）も、対照群を大きく上回りました[10]。この成果を受けて、悪性度が高めのGrade 2・3の神経内分泌腫瘍でも、画像でSSTR2Aが十分に発現していることを確かめられれば、一次治療として177Lu-DOTATATEを選択肢にできる患者群が示されました。ただし化学療法など他の治療との使い分けは個々の状況によるため、担当医とよく相談することが前提です。

次世代の治療——研究段階の新しいアプローチ

177Lu-DOTATATEは大きな成功を収めましたが、すべての患者に効くわけではなく、やがて効きにくくなること（耐性化）もあります。そこで、SSTR2Aをより強く・特異的に狙う次世代の治療が研究されています。以下はいずれも研究段階または開発中であり、まだ一般診療で受けられる確立した治療ではない点にご注意ください。

アゴニストからアンタゴニストへ

長い間、放射性治療には「細胞内に取り込ませるアゴニスト（作動薬）が必要」と考えられてきました。ところが、受容体を活性化しないアンタゴニスト（拮抗薬）のほうが、かえって腫瘍によく集まることがわかってきました。理由は、アゴニストが「働ける状態」の受容体にしか結合しないのに対し、アンタゴニストは働いていない状態の受容体にも結合できるため、結合できる場所がずっと多いからです。細胞表面のSSTR2Aの大部分は「働いていない状態」にあるため、その両方に結合できるアンタゴニストは、アゴニストよりもずっと多くの結合場所を占められます。その結果、腫瘍のなかに長くとどまり、より多くの放射線を届けられると考えられています。代表的なアンタゴニストであるsatoreotide（サトレオチド）を用いた初期臨床試験では、前治療歴のある患者で客観的奏効率45%、無増悪生存期間の中央値21.0か月といった有望な結果が報告されています[11]。その後の第I/II相試験でも、病勢コントロール率の高さが示されています[12]。ただし骨髄への影響（血液毒性）に注意が必要で、腎臓や骨髄への放射線量を安全な範囲に保つための投与量の最適化が進められている段階です。「取り込ませるアゴニストが必須」という長年の常識が覆されつつある点で、放射性医薬品の設計思想そのものを塗り替える動きだといえます。

ペプチド薬物複合体・免疫療法・アルファ線療法

このほかにも、SSTR2Aを狙う多様なアプローチが開発されています。抗体に強力な抗がん剤を結びつけた抗体薬物複合体（ADC）は、分子が大きいために、間質（腫瘍を取り巻く組織）が豊富な固形がんの奥まで届きにくく、血中に長くとどまることで正常組織への影響（オフターゲット毒性）が出やすい、という課題を抱えています。これを克服するために、同じ「標的に薬を運ぶ」という発想をより小さなペプチドに応用したのがペプチド薬物複合体（PDC）です。分子が小さいぶん、腫瘍の奥まで速く浸透し、全身への余計な曝露をおさえながら、狙った腫瘍細胞に抗がん剤を届けられると期待されています。前臨床の動物モデルで抗腫瘍効果が示され、SSTR2を標的とするPDCの開発が進められています[13]。

免疫の力を使う方法としては、SSTR2AとT細胞（免疫細胞）を橋渡しし、患者自身の免疫細胞を腫瘍のそばへ引き寄せるSSTR2とCD3を標的とするT細胞誘導型の二重特異性抗体が前臨床研究で検討されています[17]。さらに、外から活性のオン・オフを調整できる仕組みを備えたCAR-T細胞療法の応用も試みられています。従来のCAR-T療法は固形がんでは重い副作用や免疫細胞の疲弊といった課題がありましたが、アダプター（橋渡し役の分子）を介して活性を制御する新しい設計により、副作用をおさえつつ効果を引き出す工夫が動物モデルで検討されています。これらはいずれも、腫瘍の周囲環境（腫瘍微小環境）を踏まえた設計が鍵になります[14]。

さらに、現在のベータ線PRRTに抵抗性を示す腫瘍への切り札として、飛ぶ距離が非常に短く、そのぶん標的近傍に高い線エネルギー付与を与える標的アルファ線療法（TAT）も臨床試験が進んでいます。アルファ線はベータ線に比べて届く距離が数個の細胞分ときわめて短いため、周りの正常組織への被ばくをおさえつつ、放射線に強い腫瘍にも修復しにくい強い傷を与えられると期待されています。アクチニウム225や鉛212といった核種をSSTR2Aリガンドに結びつける試みが進み、従来のPRRT後を含む患者集団で臨床研究が進められています[15]。

これらの新しい治療は、いずれもSSTR2Aという共通の目印を活かしながら、効果と安全性のバランスを高めようとする試みです。SSTR2Aは、単なるホルモンのブレーキ役という枠を超えて、診断と治療を一体化するセラノスティクスの成功例へと発展しました。クライオ電子顕微鏡による構造の解明、PETによる精密な画像評価、そしてNETTER試験が示した治療成績の変化——これらが積み重なって、神経内分泌腫瘍の医療は大きく前進しています。SSTR2Aは、こうした分子標的の考え方が発展した好例であり、その基礎はがんの分子標的治療の理解にもつながります。

よくある質問（FAQ）

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参考文献

1. [1] Cryo-EM structure of the human somatostatin receptor 2 complex with its agonist somatostatin delineates the ligand-binding specificity. eLife. 2022. [PMC9054131]
2. [2] International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CV. Somatostatin Receptors: Structure, Function, Ligands, and New Nomenclature. Pharmacol Rev. 2018. [PMC6148080]
3. [3] Immunohistochemical expression of somatostatin type 2A receptor in neuroendocrine tumors. [PubMed 10589762]
4. [4] SSTR-2 as a potential tumour-specific marker for fluorescence-guided meningioma surgery. Acta Neurochir (Wien). 2018. [PubMed 29858948]
5. [5] Cryo-EM structure of the human somatostatin receptor 2 complex with its agonist somatostatin delineates the ligand-binding specificity. eLife. 2022. [eLife 76823]
6. [6] Structural insights into the activation of somatostatin receptor 2 by cyclic SST analogues. Cell Discov. 2022. [Cell Discovery]
7. [7] Immunohistochemical Expression of Somatostatin Receptor Subtypes in a Panel of Neuroendocrine Neoplasias. J Histochem Cytochem. 2019. [PMC6764062]
8. [8] Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017. [PubMed 28076709]
9. [9] 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results. Lancet Oncol. 2021. [Lancet Oncology]
10. [10] [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024. [The Lancet]
11. [11] Phase I Trial of Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors (NETs) with Radiolabeled Somatostatin Antagonist 177Lu-Satoreotide Tetraxetan. Clin Cancer Res. 2019. [PubMed 31439583]
12. [12] A phase I/II study of the safety and efficacy of [177Lu]Lu-satoreotide tetraxetan in advanced somatostatin receptor-positive neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023. [PMC10684626]
13. [13] Targeting the Somatostatin Receptor 2 with the Miniaturized Drug Conjugate, PEN-221: A Potent and Novel Therapeutic for the Treatment of Small Cell Lung Cancer. Mol Cancer Ther. 2020. [PubMed 31649014]
14. [14] Peptide-guided adaptor-CAR T-Cell therapy for the treatment of SSTR2-expressing neuroendocrine tumors. Front Immunol. 2024. [PubMed 39376579]
15. [15] Targeted α-Emitter Therapy with 212Pb-DOTAMTATE for the Treatment of Metastatic SSTR-Expressing Neuroendocrine Tumors: First-in-Humans Dose-Escalation Clinical Trial. J Nucl Med. 2022. [PubMed 34992153]
16. [16] Chen S, Teng X, Zheng S. Molecular basis for the selective G protein signaling of somatostatin receptors. Nat Chem Biol. 2023;19(2):133-140. doi:10.1038/s41589-022-01130-3. [PubMed 36138141]
17. [17] Lee SH, Chu SY, Rashid R, et al. Anti-SSTR2 × anti-CD3 bispecific antibody induces potent killing of human tumor cells in vitro and in mice, and stimulates target-dependent T cell activation in monkeys: A potential immunotherapy for neuroendocrine tumors. Cancer Res. 2017;77(13 Suppl):Abstract 3633. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-3633. [Cancer Research]