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多発性内分泌腫瘍MEN；Multiple endocrine neoplasia
多発性内分泌腫瘍MENは、内分泌系と呼ばれる体内のホルモン産生腺のネットワークに影響を及ぼす疾患群である。ホルモンは、血流にのって遠くの体中の細胞や組織の機能を調節する化学的メッセンジャーである。多発性内分泌腫瘍は、通常、少なくとも2つの内分泌腺に腫瘍（新生物）が発生するもので、腫瘍は内分泌以外の他の臓器や組織にも発生することがある。これらの増殖は、非がん性（良性）の場合もがん性（悪性）の場合もある。腫瘍ががん化した場合、生命を脅かす状態になる可能性がある。
多発性内分泌腫瘍MENの分類
多発性内分泌腫瘍の主な型は、1型、2型、および4型である。これらのタイプは、関与する遺伝子、作られるホルモンの種類、特徴的な徴候や症状によって区別される。
多発性内分泌腫瘍MEN1型
多発性内分泌腫瘍MEN1型では、副甲状腺、下垂体、および膵臓の腫瘍がしばしば認められる。これらの腺の腫瘍は、ホルモンの過剰産生を引き起こす。1型多発性内分泌腫瘍の最も一般的な徴候は、副甲状腺の過活動による副甲状腺機能亢進症である。副甲状腺機能亢進症は、血液中のカルシウムの正常なバランスを崩し、腎臓結石、骨の薄化、吐き気や嘔吐、高血圧、衰弱、疲労などを引き起こすことがある。
多発性内分泌腫瘍MEN2型
2型多発性内分泌腫瘍の最も一般的な兆候は、甲状腺髄様癌と呼ばれる甲状腺癌の一種である。また、副腎腫瘍である褐色細胞腫を発症し、生命が脅かされるほどの高血圧を引き起こす人もいる。多発性内分泌腫瘍2型は、2A型、2B型（旧3型）、家族性甲状腺髄様癌（ familial medullary thyroid carcinoma； FMTC）の3つのサブタイプに分類される。
多発性内分泌腫瘍症MEN2A型は、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、副甲状腺の過形成または腺腫とそれによる副甲状腺機能亢進症が見られ、ときに皮膚アミロイド苔癬を認める。
多発性内分泌腫瘍症2B型（MEN 2B）は，甲状腺髄様癌，褐色細胞腫，多発性粘膜神経腫および腸管神経節腫（intestinal ganglioneuroma）を特徴とする常染色体優性の症候群で，しばしばマルファン症候群様体型およびその他の骨格異常を呈する。
これらの亜型は、特徴的な徴候や症状、特定の腫瘍のリスクが異なる。例えば、副甲状腺機能亢進症は2A型でのみ起こり、甲状腺髄様がんはFMTCの唯一の特徴である。2型多発性内分泌腫瘍の徴候および症状は、どの家系においても比較的一貫している。
多発性内分泌腫瘍MEN4型
多発性内分泌腫瘍4型は、異なる遺伝子の変異によって引き起こされるが、1型と同様の徴候および症状を示すと思われる。副甲状腺機能亢進症が最も多く、次いで下垂体、その他の内分泌腺、およびその他の臓器の腫瘍が認められる。
多発性内分泌腫瘍MENの頻度
多発性内分泌腫瘍1型は約3万人に1人、多発性内分泌腫瘍2型は約3万5千人に1人と推定されている。2型では、2A型が最も多く、次いでFMTC型が多い。2B型は比較的まれで、2型全体の約5％を占めている。4型多発性内分泌腫瘍の有病率は不明ですが、稀な疾患である。
多発性内分泌腫瘍MENの原因
MEN1遺伝子、RET遺伝子、CDKN1B遺伝子の変異は、多発性内分泌腫瘍を引き起こす可能性がある。
MEN1遺伝子
MEN1遺伝子の変異は、1型多発性内分泌腫瘍を引き起こす。MEN1遺伝子は、メニンと呼ばれるタンパク質をコードしている。メニンは腫瘍抑制因子として働き、通常、細胞が急速に、あるいは無秩序に増殖、分裂しないようコントロールする。メニンの正確な機能は不明であるが、DNAのコピーや修復、他の遺伝子の活性の調節などの細胞機能に関与していると考えられている。突然変異によりMEN1遺伝子の両方のコピーが不活性化されると、メニンは細胞の成長と分裂を制御する機能を失う。メニンの機能が失われると、細胞分裂が頻繁に起こるようになり、多発性内分泌腫瘍1型に特徴的な腫瘍が形成される。これらの病的バリアントは生殖細胞系列突然変異、つまり全身の細胞に同じ病的変異があるにもかかわらず、なぜこれらの腫瘍が内分泌組織を優先的に侵すのかは不明である。
RET遺伝子
RET遺伝子の変異は、2型多発性内分泌腫瘍を引き起こす。RET遺伝子は、細胞内のシグナル伝達に関与するタンパク質をコードしている。RETタンパク質は、細胞が環境に対応するようにしていて、分裂や成熟を指示する化学反応の引き金等となる。RET遺伝子に変異があると、タンパク質のシグナル伝達機能が過剰に活性化され、細胞外からのシグナルがない状態で細胞の増殖や分裂を誘発することがある。この抑制されない細胞分裂は、内分泌腺や他の組織での腫瘍の形成につながる可能性がある。
CDKN1B遺伝子
CDKN1B遺伝子の変異は、4型多発性内分泌腫瘍を引き起こします。この遺伝子は、p27と呼ばれるタンパク質を作るための指示を与えている。メニンタンパク質と同様に、p27は細胞の増殖と分裂を制御するのに役立つ腫瘍抑制因子です。CDKN1B遺伝子に変異があると、機能的なp27の量が減少し、細胞が抑制されずに成長・分裂するようになります。この無秩序な細胞分裂は、内分泌腺や他の組織における腫瘍の発生につながる可能性があります。
多発性内分泌腫瘍MENの遺伝形式
多発性内分泌腫瘍はどの型も、通常、常染色体優性遺伝をする。この疾患を持つ人は、各細胞に変異したMEN1遺伝子のコピーを1つずつ持って生まれる。ほとんどの場合、変異した遺伝子は罹患した親から受け継がれます。残りの症例は、精子や卵子といった生殖細胞（配偶子）の段階で新たな変異がおこった結果、病的変異を獲得するという新生突然変異である。
他の常染色体優性遺伝の多くは、各細胞の遺伝子のコピーが1つ変化すれば発症するのに対し、MEN1型では腫瘍形成の引き金となる遺伝子のコピーが2つ変化する必要がある。MEN1遺伝子の2番目のコピーに変異が生じるのは、一生の間にごく少数の細胞である。MEN1遺伝子変異を1つ持って生まれた人のほぼ全員が、特定の細胞で2つ目の変異を獲得し、その細胞が無秩序に分裂して腫瘍を形成する。
参考文献
Multiple endocrine neoplasia type 1 From the National Institutes of Health
Multiple endocrine neoplasia type 2 From the National Institutes of Health
Multiple endocrine neoplasia type 2A From the National Institutes of Health
Multiple endocrine neoplasia type 2B
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
