PURA症候群（新生児呼吸不全・筋緊張低下・哺乳障害を伴う神経発達異常症／NEDRIHF）とは

PURA症候群は、PURA遺伝子という1つの遺伝子の片方が働かなくなる（ハプロ不全）ことで生じる、極めてまれな神経発達症です。生まれてすぐに強い筋緊張低下・哺乳や呼吸の障害・長い眠り（過眠）があらわれ、成長とともに発達の遅れやてんかんを伴います。2014年に独立した病気として報告されたばかりですが、近年は「脳だけでなく神経と筋肉のつなぎ目（神経筋接合部）も関わっている」という新しい理解が広がり、既存薬による劇的な改善例も報告されています。本記事では、原因・症状・診断・治療から最新の知見までを、臨床遺伝専門医が一般の方にもわかるように解説します。

1. PURA症候群とは：定義・別名・どれくらいまれな病気か

PURA症候群は、正式には「新生児呼吸不全・筋緊張低下・哺乳障害を伴う神経発達異常症（英語名：Neurodevelopmental disorder with neonatal respiratory insufficiency, hypotonia, and feeding difficulties、略してNEDRIHF）」という長い名前を持つ病気です。国際的には「PURA症候群」「PURA関連神経発達異常症（PURA-NDDs）」として広く知られ、病気のデータベースであるOMIMでは識別番号616158として登録されています。歴史的には「常染色体顕性（優性）精神遅滞31型（MRD31）」とも呼ばれていました[1]。

原因は、第5番染色体の長い腕の先のほう（5q31.3という場所）にあるPURA遺伝子の片方のコピーに生じる病的な変化、または同じ領域を含む小さな染色体の欠け（5q31.3微小欠失）です。この病気は常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。2014年に、米国のSeema Lalaniらのグループ、英国のDavid Hunt・Diana Baralleらのグループなど複数の研究チームが、それぞれ独立にまったく新しい単一遺伝子疾患として初めて報告しました[3]。これは、DNAやRNAに結合するタンパク質の異常が知的障害を引き起こすという、新しい病気のグループを確立した歴史的な発見でした。

疫学的には、PURA症候群は超希少疾患に分類され、その頻度は出生100万人あたり約1人と推定されています。2014年に病気の概念が確立して以降、全エクソーム解析（WES）や全ゲノム解析（WGS）の普及にともなって診断例が急速に増え、現在までに世界60カ国以上で700〜800例が報告されています[5]。全発達遅滞のうち1%未満を占めるとされますが、症状の幅が広く、軽症例ではまだ見過ごされている可能性があるため、専門家の間では実際の患者数は過小評価されていると考えられています。

2. 原因遺伝子PURAと分子病態：Pur-αというタンパク質の働き

PURA遺伝子は、バクテリアからヒトに至るまで進化の過程で大切に保たれてきた、322個のアミノ酸からなるPur-α（パーアルファ）というタンパク質の設計図です。Pur-αは分子の中にPUR I・PUR II・PUR IIIと呼ばれる3つの特徴的なまとまり（核酸結合ドメイン）を持ち、特定の塩基配列（プリンに富む領域）を目印にして、一本鎖のDNAとRNAの両方にくっつくことができるタンパク質です[3]。

Pur-αは脳・筋肉・心臓・血液などすべての組織で働いていますが、とりわけ神経系できわめて重要な役割を担います。具体的には、遺伝子の読み取り（転写）の調節、DNAの複製、mRNAの輸送、翻訳の抑制、細胞周期の進行などに関わります。とくに、神経細胞（ニューロン）の増殖と分裂、樹状突起へのmRNAの運搬、シナプス（神経どうしのつなぎ目）の形成、記憶、そして神経の信号を速く伝えるために欠かせないミエリン（髄鞘）の形成と成熟の中心にいます[2]。

試験管内の機能解析では、PURA遺伝子の病的な変化は、Pur-αがDNA/RNAに結合する力を直接そこなうか、タンパク質の折りたたみや二量体（ペアになること）を壊すことが示されています。働けなくなったPur-αは、細胞質にあるプロセシングボディ（P-bodies：mRNAの抑制や分解を担う細胞内の小さな粒）とうまく一緒に居られなくなり、その結果、遺伝子の後段の制御やmRNAの運搬ネットワークが乱れ、シナプスへの分子の供給がとどこおります。これが、保存的なミスセンス変異であっても機能が大きく損なわれ、PURA症候群が高い浸透率（症状がほぼ確実に出ること）を示す分子的な土台になっています[3]。

動物実験もこの重要性を裏づけています。PURAを両方とも欠失させたマウス（ホモ接合型）は、生まれた直後は外見上ほぼ正常ですが、生後数週間で重い振戦（ふるえ）・てんかん発作・異常な歩行を示し、早期に亡くなります。一方、片方だけを欠失させたマウス（ヘテロ接合型）は明らかな身体の異常を示さないものの、神経細胞の数や樹状突起の減少が確認されました。このことは、Pur-αの役割が胎児期よりも生まれた後の脳のネットワーク作りと成熟の段階できわめて大切であることを示しています[2]。

3. 5q31.3微小欠失症候群との関係

PURA関連神経発達異常症を理解するうえで、「PURA遺伝子そのものの点の変化（PURA症候群）」と、「染色体が小さく欠ける5q31.3微小欠失症候群」を区別しつつ、共通の土台をつかむことが大切です。5q31.3微小欠失症候群は、第5染色体長腕（q31.3領域）の数千〜数百万塩基対に及ぶゲノムの欠けによって生じ、PURA関連疾患全体の約7〜10%を占めます。この欠けにはPURA遺伝子が含まれるため、PURA症候群の中心的な特徴をすべて共有します[2]。歴史的には、PURA遺伝子の単一変異が見つかる前は、同じような症状の患者さんはみな5q31.3微小欠失症候群の枠組みで捉えられていました。

ただし、欠失型の患者さんは、PURA症候群（点の変化）の患者さんに比べてより重い神経症状を呈する傾向があります。これは、欠けた領域にPURA以外の隣り合った遺伝子の喪失が加わるためと考えられています。これまで報告されたすべての欠失例で共通して欠けている最小の重要領域は約101kb（10万塩基対あまり）で、ここにはPURA・IGIP・CYSTM1の3つの遺伝子が含まれます。さらに近くにあるNRG2（ニューレグリン2）という遺伝子の喪失が重症化に大きく寄与すると推測されています。NRG2は神経のミエリン形成を促す欠かせない因子であり、PURAとNRG2の両方が欠けると、髄鞘形成不全が決定的に悪化し、より重いてんかん・呼吸障害・運動障害につながると解釈されています[3]。

4. 症状と経過：年齢とともに移り変わる「自然歴」

PURA症候群の症状は、患者さんごとに大きな幅（表現型の多様性）があります。重い多臓器の障害を伴うものから、境界知能にとどまる軽い表現型まで、幅広いスペクトラムを作ります。それでも多くの症例を集めると、年齢に応じて移り変わる「中核となる経過」が確立されています[4]。

新生児期・乳児期早期：生まれてすぐの危機

この病気の最大の特徴は、生まれた直後から命に関わる重い症状が現れることです。妊娠41週を過ぎた過期産が多い傾向も報告されており、胎内ですでに発達の遅れが影響している可能性が示唆されています。新生児期に見られる中核症状とその頻度を、下のグラフにまとめます。

哺乳障害と筋緊張低下が最も高頻度で、多くは経管栄養や呼吸サポートを要する。慢性的な低体温もしばしば伴う。

筋緊張低下は、生後すぐから体の力が極端に弱く、いわゆる「フロッピーインファント（ぐにゃぐにゃした赤ちゃん）」の典型例を示します。頭を持ち上げたり寝返りをうつのが難しく、脳の未成熟と末梢神経の機能不全の両方が関わると考えられます。哺乳・嚥下障害は吸う反射と飲み込む反射が著しく弱まるため、自力での経口摂取が大変難しく、経管栄養や胃ろう（PEG）が避けられないことが大半です。呼吸不全は中枢性・閉塞性の無呼吸や低換気として高い頻度で起こり、人工呼吸器を要するほど重いこともありますが、特筆すべきことに1歳を過ぎる頃には自然に改善・解消する傾向があります[2]。また、胎内から続く頻回なしゃっくり、1日18時間以上眠るような強い過眠、体温調節の障害による慢性的な低体温も特徴的です。

乳児期以降：発達・認知・運動の遅れ

急性期の危機を乗りこえると、成長とともに全般性の発達遅滞がはっきりしてきます。評価できる小児患者のほぼ100%が中等度から最重度の知的障害を示し、とくに言語の障害が深刻で、多くの患者さんは生涯にわたって意味のある言葉を発することが難しい（発話困難）状態です。ただし全体の傾向として、「話す力（表出性言語）」よりも「言葉を理解する力（受容性言語）」のほうが相対的に保たれていることが広く知られています[2]。運動面では新生児期の筋緊張低下が完全には回復せず、自力歩行の獲得は大きく遅れるか、生涯にわたり歩行が難しく車椅子や姿勢保持装置に頼ることが多くなります。

行動の面では、多くの患者さんが本質的に「愛情深く、とても社交的で友好的」な性格を持つと報告されています。一方で、特定の手ざわりや大きな音への感覚過敏、ほかの子の泣き声に強く反応する過度な共感性、手をひらひらさせるなどの常同行動、強い不安感が見られることもあります。

5. てんかんと非てんかん性異常運動、全身の合併症

PURA症候群では、脳の神経細胞とシナプスのネットワークの広い異常を背景に、高い確率でてんかん（患者さんの約50〜54%）が発症します。発作の出現時期は乳児期から幼児期早期に多いものの、年齢の幅は大きく、強直間代発作・ミオクロニー発作・てんかん性スパスムなど多彩な発作型がみられます。臨床上の最大の課題は、これらの発作の多くが既存の抗てんかん薬に抵抗性（難治性）を示す点です。興味深いことに、どのアミノ酸が変化したかという「遺伝子型」と、てんかんの有無や重症度という「表現型」のあいだに明確な相関は現時点で確認されておらず、同じ変化を持つ患者さんでもてんかんの有無が異なる例が報告されています[4]。

また、てんかん発作とは別に、脳の基底核などの異常に由来する不随意運動（ジストニア・ジスキネジア、斜視や眼振などの眼球運動の障害）もしばしば起こります。これらはてんかん発作と見間違えられやすいため、脳波検査を用いた慎重な見きわめが必要です。

Pur-αが全身の組織で働いていることを反映して、合併症は中枢神経の外にも広がります。主なものを表にまとめます。

顔貌では、重い筋緊張低下による「ミオパチー様顔貌（表情の乏しい顔）」を土台に、広く離れた目、アーモンド形の眼、高い前髪の生え際、ふっくらした頬、開いた口とテント状に突き出た上唇、高口蓋、小顎などの特徴が見られます。これらは熟練した医師にとって診断を絞り込む重要な手がかりになります[2]。

6. 神経筋接合部（NMJ）という新しいパラダイムと治療

PURA症候群の理解で近年もっとも重要な転換が、この「神経筋接合部（NMJ）」をめぐる発見です。従来、本疾患は純粋な中枢神経系（脳）の障害とみなされ、新生児期の筋緊張低下や無呼吸、哺乳障害もすべて脳のネットワークの発達異常に由来すると解釈されてきました。しかし最新の知見により、末梢、とくに神経と筋肉のつなぎ目（神経筋接合部）の障害も深く関わっていることが明らかになりました。これは、遺伝子変異による先天性筋無力症候群（CMS）によく似た病態を併せ持つことを意味します[6]。下の図に、Pur-αの不足が中枢と末梢に二重の影響を及ぼす仕組みを示します。

Pur-αの不足は、脳での髄鞘形成やmRNA輸送を乱すと同時に、末梢の神経筋接合部での神経伝達も妨げる。この「二重の病態」が、従来は説明しきれなかった症状の一部を解き明かす鍵となった。

この発見は、筋緊張低下を示す未知の神経筋疾患の大きなコホートにエクソーム解析を行ったところ、PURA遺伝子の変化を持つ患者さんが次々に見つかったことから始まりました。実際、反復神経刺激（RNS）検査で異常な減衰パターンが認められ、疲労によって筋力が変動するという、重症筋無力症やCMSに典型的な所見が記録されています。さらに、患者さんの骨格筋を直接調べた研究では、筋肉内でPur-αの発現が著しく低下し、神経筋接合部でのシナプス小胞の異常な蓄積や、補体（免疫の一部）の異常な活性化が観察されました[6]。

既存薬の転用（ピリドスチグミン）による劇的な改善

「末梢の神経伝達の不全」が症状の一部を作っているという洞察は、ただちに新しい治療への扉を開きました。2022年、PURA遺伝子に繰り返し報告される欠失（p.Phe233del）を持ち、極度の筋緊張低下と重く頻繁な無呼吸を呈していた乳児に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬ピリドスチグミンを投与する試みが報告されました。ピリドスチグミンは神経筋接合部でアセチルコリンの分解を抑え、信号の伝わりを強める薬です。結果は劇的で、筋緊張と自発運動が有意に改善しただけでなく、それまで命を脅かしていた無呼吸が完全に消失し、呼吸が安定しました[7]。別の報告では、β2刺激薬サルブタモールによっても同様の神経筋機能の改善が確認されています。

これらは、「中枢性」とひとくくりにされていたPURA症候群の呼吸不全のなかに、横隔膜など末梢の呼吸筋の疲労・伝達不全という回復しうる要素が大きく関わっていたことを示す重要な証拠です。特異的な遺伝子治療が確立していない現状で、既存薬が予後や運動機能を大きく改善しうるという知見は、急性期の管理における重要な節目となっています。

7. 診断：出生後と出生前を分けて理解する

PURA症候群には、現時点で合意された形式的な臨床診断基準はありません。症状が非特異的で、プラダー・ウィリ症候群や脊髄性筋萎縮症（SMA）など他の先天性疾患と新生児期の所見がよく似ているため、確定診断は分子遺伝学的検査に完全に頼ります[2]。原因不明の重い筋緊張低下・哺乳困難・過眠・反復する無呼吸があり、代謝異常や心疾患が除外された場合に本症を強く疑います。ルーチンの血液検査では異常が出にくいものの、脳脊髄液の糖が低い（髄液糖低下）所見が複数例で報告され、隠れた手がかりになりえます。頭部MRIでは約半数で、大脳白質の髄鞘形成遅延や脳の萎縮・脳室拡大などが見られます。

出生後の確定診断：WESとCMA

出生後の確定診断のゴールドスタンダードは、次世代シーケンサーを用いた網羅的なゲノム解析です。タンパク質をコードする領域を網羅する全エクソーム検査（WES）により、全体の約90〜93%を占めるPURA遺伝子内のヘテロ接合性変化（ミスセンス・ナンセンス・フレームシフトなど）が同定されます。一方、WESでは捉えにくい大きなコピー数の変化（血液による染色体マイクロアレイ検査=CMA）が、残りの約7〜10%を占める5q31.3微小欠失の検出には必須です。なお、従来のGバンド法（顕微鏡での核型分析）では、この微小欠失を検出することは困難です[1]。

次世代の診断ツール：エピシグネチャーによるVUS再分類

次世代シーケンサーの普及にともない、見つかった変化が本当に病気の原因かどうか判断できない「意義不明のバリアント（VUS）」という新しいジレンマが生じています。この課題を解く革新的なツールが、DNAメチル化の特徴的なパターンを読み取るエピシグネチャー（EpiSign）です。Pur-αのハプロ不全が生じると、ゲノム全体のメチル化に、PURA症候群に特有で再現性の高い「指紋」のような変化が現れます。重要なのは、このパターンが、重いナンセンス変異でも、わずか1アミノ酸のミスセンス変化でも、同じ「ハプロ不全パターン」を示す点です。遺伝子検査でVUSが見つかって診断が保留になった場合でも、末梢血のメチル化プロファイルをPURA特異的モデルと照合することで、その変化が真に病的かどうかを高精度に判定（再分類）できます[5]。

出生前の検査について

PURA症候群はそのほとんどが新生突然変異（de novo変異）として生じるため、家族歴のない初発例を妊娠中に予測することは一般にできません。出生前の検査が意味を持つのは、主に家系内ですでに特定のPURA変異または5q31.3欠失が判明している場合です。その際は、羊水検査・絨毛検査で得た細胞を用いたターゲット遺伝子解析（欠失の場合はCMA）が確定検査となります。なお、羊水検査＋CMAについては、Gバンド法では検出できない微小欠失を確定診断できますが、学会指針では原則として超音波での構造異常がある場合などが対象とされます。本疾患は表現型の幅が広く、出生前に見つけることが常に利益になるとは限らないため、検査を受けるかどうかは、利点と限界を十分に理解したうえでご家族が決めることです。

8. 治療・管理とサーベイランス

根本的な遺伝子修復治療がない現状では、管理の基本は、生涯にわたる症状の緩和・命に関わる合併症の予防・生活の質（QOL）の最大化を目的とした、多職種連携による支持的・対症的アプローチです[2]。

新生児期から乳児期の最大の課題は、呼吸不全と栄養障害の確実なコントロールです。誤嚥性肺炎のリスクを避け、適切な体重増加と脳の発達を促すために、経管栄養や胃ろうの早期導入が強く勧められます。成長の過程では多臓器の合併症を未然に防ぐため、神経・整形外科・内分泌骨代謝・眼科・消化器の各領域で定期的なスクリーニングを続けることが大切です[2]。

9. 遺伝形式・再発リスク・遺伝カウンセリング

PURA遺伝子の病的変化と5q31.3微小欠失は、ともに常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。しかし症状がきわめて重いことを考えると、患者さんご本人が次世代に遺伝子を引き継ぐ可能性は一般に低く、これまで同定された患者さんのほぼすべてで、その変化は両親から受け継いだものではない新生突然変異（de novo変異）であることが確認されています[2]。これは精子や卵子が作られる過程、あるいは受精直後の段階で、偶然に生じた変化であることを意味します。

両親の血液から抽出したDNAで、両親とも同じPURA変化を持たないことが確認できた場合、次のお子さん（患児の同胞）が再びPURA症候群を発症するリスクは、経験的には1%未満（きわめて低い）と推定されます。この「1%未満」の残るリスクの源が前述の性腺モザイクです。なお、PURAのような機能喪失型の変化は生殖細胞の分裂・増殖過程で選択的に有利になりやすい性質が指摘されており、性腺モザイクのリスクが一般的なde novo変異よりも理論的にやや高くなる可能性も議論されています[2]。

「PURA症候群は全例が新生変異による重症例」と思われがちですが、ごくまれに、罹患した親から子へ直接遺伝した軽症の家族例も存在します。代表例として、PURA遺伝子のミスセンス変異（p.Arg99Leu）を持つ母娘の報告があり、二人とも典型的な重い筋緊張低下や無発話とは大きく異なり、構音障害・言語の障害・境界知能・軽度の顔貌異常はあるものの、適切な支援を受けて主流の学校教育を修了できる程度の軽い表現型でした[8]。この家族例は、「新生児期の重い筋緊張低下や完全な知的障害がないからといってPURA症候群を完全には除外できない」という重要な教訓を与えています。

家系内で特定のPURA変異または5q31.3欠失が同定され分子的な原因が確定している場合、次子妊娠時には出生前診断や、体外受精を用いた着床前遺伝学的検査（PGT）が技術的に選択できます。これらの選択肢は、専門の遺伝カウンセリングのなかで、中立・非指示的に提示されるべきものです。診断確定は、ご本人の医療管理を可能にするだけでなく、ご家族に再発リスクや生殖の選択肢という重要な情報を提供するため、臨床遺伝専門医や遺伝カウンセラーの関与が欠かせません。

10. よくある誤解

臨床遺伝専門医からのメッセージ

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #616158. Neurodevelopmental Disorder with Neonatal Respiratory Insufficiency, Hypotonia, and Feeding Difficulties; NEDRIHF. Johns Hopkins University. [OMIM 616158]
• [2] PURA-Related Neurodevelopmental Disorders. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK426063]
• [3] Lalani SR, et al. Mutations in PURA Cause Profound Neonatal Hypotonia, Seizures, and Encephalopathy in 5q31.3 Microdeletion Syndrome. Am J Hum Genet. 2014. [PubMed 25439098]
• [4] Reijnders MRF, et al. PURA syndrome: clinical delineation and genotype-phenotype study in 32 individuals with review of published literature. J Med Genet. 2018. [J Med Genet]
• [5] PURA-Related Neurodevelopmental Disorder: A Comprehensive Clinical Review of Genetics, Phenotype, and Emerging Therapeutic Strategies. PMC. [PMC13070483]
• [6] Neuromuscular and Neuromuscular Junction Manifestations of the PURA-NDD: A Systematic Review of the Reported Symptoms and Potential Treatment Options. PMC. [PMC9917016]
• [7] Hypotonic infant with PURA syndrome-related channelopathy successfully treated with pyridostigmine. Neuromuscul Disord. 2022. [PubMed 35094889]
• [8] Inherited PURA Pathogenic Variant Associated With a Mild Neurodevelopmental Disorder. Neurology Genetics. [Neurology Genetics]

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