過運動や発作を伴う／伴わない常染色体潜性神経発達障害（GRIN1関連障害・OMIM 617820）とは

過運動や発作を伴う／伴わない常染色体潜性神経発達障害（NDHMSR・OMIM 617820）は、脳の神経のやりとりに欠かせない「NMDA受容体」の必須部品をつくるGRIN1遺伝子の“両方のコピー（両アレル）”に変化が生じたときに発症する、きわめてまれな常染色体潜性（劣性）の神経発達障害です。重い発達の遅れに加え、抗てんかん薬が効きにくいてんかんや、体が勝手に動いてしまう「過運動（不随意運動）」をともなうことがあります。一方で、変化のタイプ（部分的に機能が落ちるのか、完全に失われるのか）によって重症度が大きく異なることも分かってきました。

1. NDHMSR（GRIN1関連・常染色体潜性型）とは：疾患の定義

「過運動や発作を伴う／伴わない神経発達障害（Neurodevelopmental disorder with or without hyperkinetic movements and seizures, autosomal recessive：NDHMSR）」は、脳の神経どうしの情報伝達に欠かせないNMDA受容体の必須部品をつくるGRIN1遺伝子に、父由来・母由来の両方のコピー（両アレル）で病的な変化が起こったときに発症する、きわめてまれな先天性の神経発達障害です。国際的な遺伝病データベースであるOMIM（メンデル遺伝オンラインカタログ）には、OMIM 617820として登録されています。

ここで大切なのは、「GRIN1の病気」には遺伝の仕方が異なる複数のタイプがあるということです。GRIN1に関連する神経発達障害（GRIN1-NDD）の大多数は、両親にはなく赤ちゃんで初めて生じた新生突然変異（de novo変異）による常染色体顕性（優性）型（OMIM 614254）です。これに対して、両親がそれぞれ無症状の保因者で、赤ちゃんが両方のコピーに変化を受け継いだときに発症するのが、この常染色体潜性（劣性）型＝OMIM 617820です。報告されている例の多くは顕性（de novo）型で、潜性型はとてもまれです。

頻度について、GRIN関連障害（GRIN1・GRIN2A・GRIN2B・GRIN2Dなどを含むグループ全体）の発生頻度は、ある推計で出生5,208人に1人（10万人あたり19.2人）とされています。そのうちGRIN1による障害は10万人あたり約5.45人と予測され、たとえば年間の出生数に当てはめると相当数の赤ちゃんが該当する計算になります。全エクソーム解析（WES）など次世代シーケンシング技術が普及したことで、これまで原因不明の重度知的障害や脳性麻痺として扱われてきた症例のなかから、本疾患の診断にたどりつくケースが世界的に増えています。

2. 原因遺伝子GRIN1とNMDA受容体・分子病態メカニズム

本疾患を理解する鍵は、GRIN1がつくる部品と、NMDA受容体という装置の仕組みにあります。NMDA受容体は、神経の興奮を伝えるグルタミン酸という物質を受け取るタイプのイオンチャネルで、大脳皮質や海馬をはじめ脳全体に広く分布しています。学習・記憶のもととなる「シナプスの可塑性」を支え、胎児期から乳幼児期にかけての正常な脳のネットワークづくりに欠かせません。

GRIN1に病的な変化が生じると、この精密な仕組みのどこかが壊れ、NMDA受容体の働きが弱くなります（機能喪失型＝LoF）。具体的には、(1) GluN1タンパク質の折りたたみがうまくいかず不安定になる、(2) GluN2と組み合わさって細胞の表面（シナプス）まで運ばれる過程が妨げられ、表面の受容体が減る、(3) たとえ表面に届いても、チャネルの開閉やグルタミン酸・グリシンへの反応が鈍くなる——といった複数の段階で障害が起こりえます。結果として、興奮性の信号伝達が全体に弱まります。

常染色体潜性（AR）型の2つのサブグループ：ハイポモルフ型とヌル型

これまで報告されている常染色体潜性（AR）型のGRIN1関連障害は、変化の分子レベルの影響の違いによって大きく2つに分けられ、それが重症度に直結しています。

(1) ホモ接合性ミスセンス変異（ハイポモルフ型）：たとえばアミノ末端ドメインに位置するp.Arg217Trp（R217W）やp.Asp227His（D227His）のホモ接合体が、近親婚の家系で報告されています。これらはタンパク質の折りたたみやアセンブリに影響しますが、チャネル機能を完全には失わせない「部分的機能低下」として働くと考えられます。片方のコピーだけに変化を持つ両親（保因者）は、残る正常なコピーから十分なGluN1が供給されるため無症状です。両アレルに変化がそろうと、受容体機能が発育に必要な閾値を下回り、重度の知的障害や自閉症様症状、運動障害を引き起こします。興味深いことに、ハイポモルフ型ではてんかん発作を伴わない（または軽い）という報告もあり、後述のヌル型とは対照的です。

(2) ホモ接合性ヌル変異（完全な機能喪失）：より重篤なタイプです。Lemkeら（2016）は、近親婚の家系（family 5）で、ホモ接合性ナンセンス変異c.1666C>T／p.(Gln556*)（Q556X）を有する同胞3名を報告しました。いずれも生後早期から難治性の発作を発症し、生後5日から5ヶ月の間に死亡するという、きわめて致死的な経過をたどりました。機能解析では、この変異がグリシンにもグルタミン酸にもまったく反応しない完全な機能喪失をもたらすことが確認されています。また、Blakesら（2022）はホモ接合性のスプライス部位変異を持つ乳児を報告し、同様に重篤な早期乳児てんかん性脳症（EIEE）を呈しました。こうした重症ヌル型の例は、現在のOMIMでは「発達性てんかん性脳症101（DEE101・OMIM 619814）」として分類されており、ハイポモルフ型（617820）とは病像の重さが大きく異なります。

3. 主な症状と表現型スペクトラム

GRIN1関連神経発達障害の症状は、変異のタイプ（ハイポモルフかヌルか、あるいは顕性のde novo変異か）によって広い幅（スペクトラム）を示しますが、おおむね次の領域に重い障害が生じます。以下の頻度は、これまで報告されたGRIN1-NDD全体の集計にもとづくおおよその目安です。

脳画像でみられる特徴：多小脳回（たしょうのうかい）

頭部MRIでは、非特異的な脳の萎縮や髄鞘化の遅れがしばしばみられますが、一部の患者さんでは多小脳回（polymicrogyria）と呼ばれる、脳の表面のしわが細かく過剰に形成される皮質形成異常が確認されます。前頭葉やシルビウス裂周囲に広く、両側性にみられ、後頭葉は比較的保たれるのが特徴とされます。これは、NMDA受容体が単なる信号の受け皿にとどまらず、胎児期の神経細胞の移動や大脳皮質の層づくりという「構造をつくる役割」も担っていることを示しています。そのほか、脳梁の菲薄化（うすくなること）、脳室の拡大などが報告されています。

4. 関連する病型と重症度の比較

同じGRIN1の異常でも、遺伝形式と変異タイプによって臨床像は大きく異なります。下の表に、遺伝形式・変異タイプごとの特徴を整理しました（横にスクロールできます）。

この記事が対象とするのは、表の2段目（OMIM 617820・ハイポモルフ型のAR）を中心とした常染色体潜性型です。1段目の重症ヌル型は、現在のOMIM分類ではDEE101（OMIM 619814）として独立して扱われています。3段目のde novo顕性型については常染色体顕性型のページでくわしく解説しています。

5. 診断と遺伝子検査の進め方

本疾患は、重度の発達遅滞・難治性てんかん・不随意運動という臨床症状だけから確定診断を下すことはできず、最終的な診断は網羅的な遺伝子検査に依存します。

出生後の確定診断：全エクソーム解析（WES）・パネル検査

すでに生まれているお子さんの診断では、全エクソームシーケンス（WES）、全ゲノムシーケンス（WGS）、あるいは知的障害・自閉スペクトラム症・てんかん性脳症などを対象とした包括的な遺伝子パネル検査が標準的なアプローチです。常染色体潜性が疑われる場合（近親婚の背景や、同胞での発症があるとき）は、患者さんでホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異を同定すると同時に、両親それぞれが変異を1つずつ持つ保因者であることを確認するプロセスが欠かせません。当院では出生後の原因究明として、発達障害・学習障害・知的障害の遺伝子パネル検査などをご案内しています。

「機能解析」がいのちを左右する理由

遺伝子検査でGRIN1に病的変異、あるいは意義不明のバリアント（VUS）が見つかったら、次のステップとして、その変異がNMDA受容体の機能を「低下（LoF）」させているのか「亢進（GoF）」させているのかを判定する機能解析を行うことが極めて重要です。アフリカツメガエルの卵母細胞や培養細胞を用いた電気生理学的なパッチクランプ法などで、アゴニストへの反応やチャネルの開口確率を定量的に測定します。

なぜなら、後述するL-セリン療法をGoFの患者さんに誤って使うと、すでに過剰に興奮している受容体をさらに刺激し、重篤な状態悪化を招く危険があるからです。機能解析は学術的な興味ではなく、治療方針を安全に決めるための必須の医療行為です。

6. 治療と長期管理

現時点で、GRIN1関連障害を遺伝子レベルで根治するFDA承認薬は存在しません。しかし、疾患の分子メカニズムにもとづいてNMDA受容体の機能を直接調整する個別化医療（プレシジョン・メディシン）の研究が国際的に進んでいます。治療の出発点は、あくまで標準的な対症療法と多職種によるサポートです。

標準的な対症療法とリハビリ・栄養サポート

• ➤てんかんの管理：標準的な抗てんかん薬が使われますが、特異的に効く薬はなく試行錯誤が必要です。クロバザムが一部有効な例もあります。マウスモデルで脳のエネルギー代謝低下が示されたことから、ケトン食療法の可能性も研究されています。
• ➤運動障害とリハビリ：理学療法（PT）・作業療法（OT）・言語聴覚療法（ST）を早期から導入し、拘縮予防のストレッチや車椅子などのポジショニングを整えます。
• ➤栄養サポート：嚥下機能を定期評価し、誤嚥リスクが高い場合や重度の逆流がある場合は、経管栄養や胃瘻造設を早めに検討して栄養状態を保ちます。

機能解析にもとづく標的治療（イメージ図）

機能喪失型（LoF）に対するL-セリン補充療法

国際的なn-of-1試験（希少疾患で一人の患者さんのなかで実薬とプラセボを交互に試す厳密な試験デザイン）などで、L-セリンの安全性と有効性が検証されつつあります。GRIN関連障害（LoFのミスセンス・ヌル変異）の患者9名にL-セリンを投与したある多施設の後ろ向き研究では、行動面の改善が約89%（8/9名）、発達スキルの改善が約44%（4/9名）、脳波上のてんかん様活動の減少または発作頻度の減少が約44%（4/9名）に認められ、重篤な副作用はなかったと報告されています。なお、この報告のコホートはGRIN2A/GRIN2B患者が中心で、GRIN1単独の直接的なエビデンスは現在も蓄積の途上にあります。

【重要な注意】L-セリンは機能喪失型（LoF）にのみ有益です。機能獲得型（GoF）の患者さんに誤って投与すると、過剰興奮を強め、てんかん重積状態や行動の急激な悪化を引き起こすことが実際に報告されています。治療前の機能解析が安全のカギです。

機能獲得型（GoF）への戦略と、遺伝子治療の展望

機能解析でGoFと判定された場合は、過剰な興奮を抑える方向の戦略がとられます。アルツハイマー型認知症の治療薬として承認されているNMDA受容体拮抗薬メマンチンや、負のアロステリックモジュレーター（NAM）であるラジプロジルのオフラベル使用が試みられ、一部で発作頻度の減少などが報告されています。

さらに前臨床（動物実験段階）では、機能喪失状態の成体マウスで、後からGRIN1の発現を正常化させたところ、筋力・社会行動・認知機能が野生型と同等レベルまで改善したという画期的な報告があります。これは「発達期を過ぎた大人の脳でも、受容体の機能を取り戻せれば広範な回復が望めるかもしれない」という希望につながる成果です。血液脳関門を通過できるAAVベクターを使った遺伝子治療など、根治を目指す研究が世界各地で進められています。なお、これらは現時点で研究段階であり、確立された治療として提供されているものではありません。

7. 遺伝カウンセリングと出生前診断の選択肢

本疾患の疑い、あるいは診断が確定したご家族にとって、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングは大切な役割を果たします。扱う主な内容は次のとおりです。

• ➤再発リスクの正確な評価：常染色体潜性（AR）型と確定した場合、両親はそれぞれ変異を1つずつ持つ保因者であり、次のお子さんが同じように両アレルに変異を受け継いで発症する確率は25%（4分の1）です。保因者である両親自身は発症しません。一方、もし変異がde novo（顕性）型であれば、両親の検査で変異が検出されなければ次子の再発リスクは大きく下がります（生殖細胞系列モザイクの理論的可能性から約1%程度と見積もられます）。同じGRIN1の病気でも、遺伝形式（ARかADか）を正確に特定することが、再発リスクを「25%」とするか「約1%」とするかを分けます。
• ➤出生前診断の選択肢：再発リスク25%のAR型のご家族が次回の妊娠を検討される場合、体外受精の過程で胚を調べる着床前遺伝学的検査（PGT-M）、妊娠後の絨毛検査・羊水検査による出生前診断、家系内で変異が既知の場合の単一遺伝子を対象としたNIPT（当院ではインペリアルプランにGRIN1が含まれます）などが、情報提供の対象になります。なお当院のNIPTには互助会（8,000円・受検者全員に適用）があり、陽性となった場合の羊水検査費用が補助されます。
• ➤中立・非指示的な情報提供：出生前に見つけることが常にご家族の利益になるとは限りません。医師は情報提供者として中立の立場を保ち、検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、ご家族が話し合って決めるものです。当院は「安心を保証する」「恐怖を煽る」ことのない、フラットな情報提供を心がけています。

本疾患は世界的にもきわめてまれな難病であり、複雑な診断名や重い症状に直面するご家族の精神的負担は計り知れません。しかし遺伝的背景と分子病態が解明されたことで、L-セリン療法をはじめとする個別化医療の道が開かれ、世界規模の研究ネットワークがこの病気の克服に挑んでいます。詳細な機能解析にもとづく最適なケア戦略を、専門医と一緒に組み立てていくことが、お子さんのQOL（生活の質）向上と将来の治療への確かな橋渡しになります。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

よくある質問（FAQ）

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参考文献

• [1] OMIM. #617820 Neurodevelopmental Disorder with or without Hyperkinetic Movements and Seizures, Autosomal Recessive (NDHMSR). Johns Hopkins University. [OMIM 617820]
• [2] OMIM. #619814 Developmental and Epileptic Encephalopathy 101 (DEE101). Johns Hopkins University. [OMIM 619814]
• [3] GeneReviews®. GRIN1-Related Neurodevelopmental Disorder. NCBI Bookshelf (NBK542807). [GeneReviews]
• [4] Lemke JR, et al. Delineating the GRIN1 phenotypic spectrum: A distinct genetic NMDA receptor encephalopathy. Neurology. 2016;86(23):2171-2178. [PubMed]
• [5] Blakes AJM, et al. A homozygous GRIN1 null variant causes a more severe phenotype of early infantile epileptic encephalopathy. Am J Med Genet A. 2022;188(2):595-599. [PubMed]
• [6] Krey I, et al. L-Serine Treatment is Associated with Improvements in Behavior, EEG, and Seizure Frequency in Individuals with GRIN-Related Disorders Due to Null Variants. Neurotherapeutics. 2022;19(1):334-341. [PubMed]
• [7] Rossi M, et al. Novel homozygous missense variant of GRIN1 in two sibs with intellectual disability and autistic features without epilepsy. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):376-380. [PubMed]
• [8] CureGRIN Foundation. GRIN Disorder（疾患概要・疫学）. [CureGRIN]