ヌーナン症候群8型
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こる積算リスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高いものです。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可となっています。RIT1遺伝子変異によるヌーナン症候群8型をご説明します。
# 615355
NOONAN症候群8; NS8
表現型-遺伝子関係
遺伝子 RIT1
遺伝子座 1q22
表現型 ヌーナン症候群8
表現型OMIM 615355
遺伝子・遺伝子型OMIM 609591
遺伝形式 常染色体優性
概要
Noonan症候群-8(NS8)は染色体1q22上のRIT1遺伝子(609591)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、このエントリーでは数字記号(#)を使用する。
解説
ヌーナン症候群‐8は、低身長、特徴的な顔貌、および先天性心臓欠損症および肥大型心筋症の高い発生率を特徴とする常染色体優性疾患である。患者のサブセットは知的障害を示している(青木ら、2013年のまとめ)。
表現型の記述およびヌーナン症候群の遺伝的不均一性の考察については、NS1(163950)を参照のこと。
臨床的特徴
青木ら(2013)は、Noonan症候群-8の非血縁者で、生後数カ月から15歳までの17例を報告している。患者は顕著な顔面外観を呈し、相対的な大頭症、毛様体機能亢進症、眼瞼下垂裂、眼瞼下垂、眼瞼ひだ、および低位耳介が認められた。多くは、カーリーヘア、過弾性皮膚、過角化症などの皮膚・毛髪の異常を有していた。その他の特徴としては、低身長および頸部の低位または水疱が認められた。12名(71%)が肥大型心筋症を発症し、11名(65%)が肺動脈弁狭窄症を有し、5名(29%)が心房中隔欠損症を有していた。少なくとも4例の患者で知的障害が実証されていた。9例に羊水過多、項部透光性、乳び胸などの周産期異常を認めた。心筋症と胸水を有する1例の乳児は53日齢で死亡し、1例の小児は5歳時に急性リンパ芽球性白血病を発症した。（1）
Bertolaら(2014)は、非血縁ブラジル人のNoonan症候群患者6例を報告している-8。患者は出生前超音波で羊水過多と胎児水腫を中心とした異常所見、高出生体重(平均4342g)、相対的大頭症、左室肥大、カール状毛、色素沈着過剰、しわ手掌や足底などの外胚葉性所見の頻度が高かった。低身長と胸郭変形は他の型のヌーナン症候群患者より頻度が低かった。患者の大半は明らかな知的障害を示さなかったが、正式な検査は実施されなかった。1例は重度で進行性の側弯症を発症し、別の1例は第XI因子欠乏症(612416)も有し、15歳時に下顎に侵攻性巨細胞病変を発症した。他の2例はそれぞれ自己免疫疾患、グレーブス病、全身性エリテマトーデスであった。（2）
Gosら(2014)は、Noonan症候群-8の非血縁ポーランド人患者4例を報告した。異形性頭蓋顔面の特徴は、遠視症、下方眼瞼裂、外眼角ヒダ、ヘリックスが肥厚した低セット耳、後部ヘアリンが低い短頚であった。全例に肺動脈弁狭窄、3例に中隔欠損、2例に肥大型心筋症を認めた。低身長は1例のみであった。いずれも軽度の認知障害があり、学習困難または発話遅延として現れた。（5）
標準化された形式を用いて、Kouzら(2016)は28家系の全33名のRIT1突然変異陽性患者の臨床的特徴を記録した。以前に報告されたRIT1突然変異を有する36人の臨床および遺伝子型データをレビューした。他の遺伝的病因のヌーナン症候群との関連では、RIT1変異を有する個体では出生前異常、心血管疾患、リンパ系異常が多くみられたが、低身長、知的問題、胸部異常、外胚葉性所見の頻度は低かった。RIT1はヌーナン症候群の主要遺伝子の1つである。RIT1関連表現型は他のヌーナン症候群サブタイプとは異なり、心血管症状、特に肥大型心筋症、リンパ系の問題の有病率が高い。
Calcagniら(2016)はKouzら(2016)の観察結果と一致し、RIT1遺伝子が配列決定した患者の6%でNoonan症候群の原因となっていることを報告した。RIT1突然変異を有するヌーナン症候群患者9例は全て先天性心臓欠損症であった。4例は肥大型心筋症も有しており、1例は重症であった。（3）
Zenker and Kutsche(2016)はCaveら(2016)およびYaoitaら(2016)の所見を回答・追加し、120例を超えるRIT1変異陽性患者の94%に心臓異常が認められ、肺動脈弁狭窄(64%)、肥大型心筋症(45%)、中隔欠損(39%)が最も高頻度であったことに注目した。（8）
遺伝
NS8患者16例を対象に青木ら(2013)が同定したRIT1変異はde novoで発生しており、本疾患の散発的な発生と一致していた。さらに1人の患者が、同様の表現型を示す母親からヘテロ接合性突然変異を遺伝したことから、まれな常染色体優性遺伝が示唆される。
DNAは、Bertolaら(2014)により報告されたNS8患者6例のうち2例のみの親から入手できた;研究は、両方において明らかにde novoの事象であることを示した。
分子遺伝学
Noonan症候群が疑われるが、既知のNoonan症候群を引き起こす遺伝子の選択されたエキソンに突然変異が認められない非血縁患者180例中17例(9%)において、Aokiら(2013)はRIT1遺伝子のヘテロ接合性突然変異を同定した(例えば、609591.0001-609591.0004参照)。最初の突然変異はエキソーム配列決定により発見され、その後の突然変異はRIT1遺伝子のスクリーニングを受けたより大規模な患者コホートから同定された。合計9個のミスセンス変異が見つかった。突然変異はスイッチII領域にクラスターを形成する傾向があり、3つの突然変異のin vitro機能発現研究は、それらが機能の獲得をもたらすことを示した。変異のうち2個をゼブラフィッシュ胚にトランスフェクションしたところ、原腸陥入欠損、頭蓋顔面異常、心膜浮腫、細長い卵黄囊など、様々な発生異常が生じた。突然変異胚のほんの少しの割合は、さらにより無秩序な成長と異常な心臓形成を示した。この所見は、他の型のヌーナン症候群を引き起こす他のRAS遺伝子の突然変異(例えば、PTPN11、176876; SOS1、182530; NRAS、164790)で観察された所見と類似していた。
ブラジル人のNoonan症候群患者70例のうち6例(9%)で、既知のNoonan症候群原因遺伝子のいずれかの選択されたエキソンに突然変異が認められない患者において、Bertolaら(2014)はRIT1遺伝子に4つのヘテロ接合性ミスセンス突然変異を同定し、そのすべてはAokiら(2013)によりNS8患者において以前に同定されていた。突然変異はエキソーム配列決定により同定した。Bertolaら(2014)は、反復突然変異による蛋白質の残基57および95のホットスポットの可能性を示唆し、ヌーナン症候群の分子診断のために遺伝子パネルにRIT1を追加することを推奨した。
NS8の非血縁ポーランド人女児4例において、Gosら(2014)はRIT1遺伝子に3つの異なるヘテロ接合性ミスセンス変異を同定した(609591.0004～609591.0006)。最初の2人の患者の突然変異は、一般的なヌーナン症候群遺伝子の突然変異を除外した後、全エクソーム配列決定によって発見された。2人目の患者の突然変異は、ヌーナン症候群の64人の患者でRIT1遺伝子の直接配列決定によって見出された。変異体の機能研究は実施されなかった。本研究におけるRIT1変異率は3.8%(ヌーナン症候群患者106例中4例)と推定された。
Kouzら(2016)は、突然変異陰性の個人310人を対象に、またヌーナン症候群の遺伝子検査を受けた個人を対象に、前向きにRIT1の配列を決定した。11の異なるRIT1ミスセンス突然変異(そのうち3つは新規であった)が28家系の33人の被験者で同定された;コドン57、82、および95は突然変異ホットスポットを表す。RIT1は、ヌーナン症候群で突然変異した最も一般的な4つの遺伝子のうちの1つである。（6）
リファレンス
- Aoki, Y., Niihori, T., Banjo, T., Okamoto, N., Mizuno, S., Kurosawa, K., Ogata, T., Takada, F., Yano, M., Ando, T., Hoshika, T., Barnett, C., and 13 others. Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RAS/MAPK pathway syndrome. J. Hum. Genet. 93: 173-180, 2013. [PubMed: 23791108, images, related citations] [Full Text]
- Bertola, D. R., Yamamamoto, G. L., Almeida, T. F., Buscarilli, M., Jorge, A. A. L., Malaquias, A. C., Kim, C. A., Takahashi, V. N. V., Passos-Bueno, M. R., Pereira, A. C. Further evidence of the importance of RIT1 in Noonan syndrome. J. Med. Genet. 164A: 2952-2957, 2014. [PubMed: 25124994, related citations] [Full Text]
- Calcagni, G., Baban, A., Lepri, F. R., Marino, B., Tartaglia, M., Digilio, M. C. Congenital heart defects in Noonan syndrome and RIT1 mutation. Med. 18: 1320 only, 2016. [PubMed: 27684039, related citations] [Full Text]
- Cave, H., Caye, A., Ghedira, N., Capri, Y., Pouvreau, N., Fillot, N., Trimouille, A., Vignal, C., Fenneteau, O., Alembik, Y., Alessandri, J.-L., Blanchet, P., and 21 others. Mutations in RIT1 cause Noonan syndrome with possible juvenile myelomonocytic leukemia but are not involved in acute lymphoblastic leukemia. J. Hum. Genet. 24: 1124-1131, 2016. [PubMed: 26757980, related citations] [Full Text]
- Gos, M., Fahiminiya, S., Poznanski, J., Klapecki, J., Obersztyn, E., Piotrowicz, M., Wierzba, J., Posmyk, R., Bal, J., Majewski, J. Contribution of RIT1 mutations to the pathogenesis of Noonan syndrome: four new cases and further evidence of heterogeneity. J. Med. Genet. 164A: 2310-2316, 2014. [PubMed: 24939608, related citations] [Full Text]
- Kouz, K., Lissewski, C., Spranger, S., Mitter, D., Riess, A., Lopez-Gonzalez, V., Luttgen, S., Aydin, H., von Deimling, F., Evers, C., Hahn, A., Hempel, M., and 14 others. Genotype and phenotype in patients with Noonan syndrome and a RIT1 mutation. Med. 18: 1226-1234, 2016. [PubMed: 27101134, related citations] [Full Text]
- Yaoita, M., Niihori, T., Mizuno, S., Okamoto, N., Hayashi, S., Watanabe, A., Yokozawa, M., Suzumura, H., Nakahara, A., Nakano, Y., Hokosaki, T., Ohmori, A., and 14 others. Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations. Genet. 135: 209-222, 2016. [PubMed: 26714497, related citations] [Full Text]
- Zenker, M., Kutsche, K. Response to Calgani [sic] et al. Med. 18: 1321 only, 2016. [PubMed: 27684038, related citations] [Full Text]
この記事の筆者
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
