Kosaki過成長症候群（KOGS）とは？ PDGFRB遺伝子変異による過成長・動脈瘤・分子標的治療を遺伝専門医が解説

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「幼少期から手足が大きくなり、成長が目立つ」「皮膚がやわらかく、うすくて傷つきやすい」「思春期に背骨のゆがみ（側弯）が急に進む」——こうした一見バラバラに見える特徴が、じつはたった1つの遺伝子（PDGFRB）のスイッチが入りっぱなしになることで説明できる病気があります。それがKosaki（コサキ）過成長症候群（KOGS）です。2015年に日本の研究チームが世界で初めて報告した、きわめてまれな遺伝性疾患です[1]。

この記事では、KOGSの基本像、過成長と皮膚・結合組織の異常が同時に起こるしくみ、見逃せない脳や冠動脈などの血管合併症、さらにチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）を応用した治療研究の現状と限界を順に整理します。

Kosaki過成長症候群（KOGS）とは——日本発の新しい疾患概念

2015年、慶應義塾大学の研究チームが発見

Kosaki過成長症候群（Kosaki overgrowth syndrome：KOGS、OMIM #616592）は、いちじるしい骨格の過成長、共通した特徴的な顔つき、うすく弱い皮膚、進行する脂肪の減少、そして特有の神経・血管の合併症を特徴とする、きわめてまれな遺伝性の多発奇形・過成長症候群です[1][3]。2015年、慶應義塾大学の竹内俊樹先生・小崎健次郎先生らの研究チームが、網羅的なエクソーム解析を用いて、血縁関係のない日本人の子ども2人から独立した疾患概念として世界で初めて報告しました[1]。病名の「Kosaki」は、この発見に貢献した小崎健次郎先生の名前にちなんでいます。

発見当初は2人からの報告でしたが、その後の国際的な症例の集積と次世代シーケンサー（NGS）の普及により、KOGSで見られる症状の幅は大きく広がりました[4]。過成長や皮膚・結合組織の異常に加え、大脳白質病変を含む神経画像所見、頭蓋骨の縫い目が早く閉じる頭蓋骨縫合早期癒合症、さらに脳・冠動脈などの進行性動脈拡張や動脈瘤が重要な合併症として報告されています[4][6]。ただし、白質病変や高身長などを欠く非典型例・家族性例もあります[5]。

どのくらいまれな病気なのか

KOGSは「超希少疾患（ultra-rare disease）」に分類され、これまで世界で報告された患者さんはごくわずかです。2019年時点でも文献に報告されていたのは6人程度でした[2]。そのため、一つの病院や一つの国だけで診療の指針をつくることが難しく、後述する国際的な協力体制（IKKoPeSコンソーシアム）のもとで、世界中の症例を持ち寄って研究が進められています[13][14]。数が少ないからこそ、一人ひとりの正確な診断と情報共有が、この病気と向き合ううえでとても大切になります。

原因遺伝子PDGFRB——「分子ブレーキ」が壊れるしくみ

KOGSの原因は、PDGFRB遺伝子という設計図がつくる「PDGFRβ（ピーディージーエフアール・ベータ）」というタンパク質の異常です。このタンパク質は、細胞の表面にあって外からの成長シグナルを受け取る受容体チロシンキナーゼ（RTK）という種類の受容体で、線維芽細胞・血管をとりまく細胞（周皮細胞）・血管平滑筋細胞などの成長や分化に欠かせない役割を担っています[2]。

「自己抑制」という安全装置が壊れる

通常、PDGFRβは外から成長シグナル（リガンド）が結合してはじめてスイッチが入り、下流に指令を送ります。スイッチが入っていないときは、受容体の内側にある膜近傍（juxtamembrane）ドメインが「分子ブレーキ」となって、はたらきを抑えています[3]。KOGSでよく見られる変異である P584R（c.1751C>G） や W566R（c.1696T>C） は、この膜近傍ドメインに位置します[3]。

その結果、成長シグナルがまったくない状態でも、受容体が勝手にはたらき続ける「リガンド非依存的な活性化」が起こります[3]。ブレーキが壊れてアクセルが踏まれっぱなしになった車のような状態です。これが、全身の過成長と組織の変性を引き起こす引き金になります。

変異の場所によって症状も変わる——家族性のKOGSも

近年は、傍膜ドメイン以外の場所に起きる新しい変異でもKOGSの特徴が現れることがわかってきました。たとえば、受容体の外側（細胞外ドメイン）にある新しい変異 p.(Ser493Cys)（c.1477A>T） を持つ患者さんでは、21歳という若さで動脈瘤が破裂して亡くなるという重症例が報告されています[4]。

さらに、細胞の内側のキナーゼドメインにある新しい変異 p.(Asn856Ile)（c.2567A>T） は、父親と2人のきょうだいに受け継がれた初めての「家族性KOGS」として報告されました[5]。この家系では、過成長や手足の肥大、進行する側弯といった典型的な症状が平均6歳以降というやや遅い時期から現れた一方で、古典的なKOGSで見られる皮膚のもろさ・大脳白質病変・知的障害はみられませんでした[5]。ただし、角膜の翼状片や脳血管の異常は父親にのみ確認されており、変異の場所の違いや加齢が、症状の重さや合併症のリスクに関わっていることが強く示唆されています[5]。KOGSは大部分が親から受け継いだのではない新たな変異（de novo変異）で起こりますが、この家系のように受け継がれる場合もあるため、常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。

症状の全体像——過成長・顔つき・皮膚・神経

KOGSは、生まれたあとの異常な成長、結合組織（体を支える組織）のもろさ、神経発達の異常など、全身のさまざまなシステムにわたって症状が現れます。ここでは、主な症状を系統ごとに整理します。

成長と骨格——加齢とともに進む変形

出生時の体格は正常範囲のことも多く、必ずしも巨大児ではありません[4]。一方、乳幼児期以降に手足の肥大や骨格の過成長が明らかになり、高身長を示す例が多く報告されていますが、高身長は必須所見ではありません[4][5]。骨格の異常は年齢とともに進むことがあり、学童期から思春期にかけて重度で進行性の側弯（背骨のゆがみ）が問題となり、症例によっては脊椎固定術などが必要になります[4]。また、屈曲拘縮、斜指症、関節脱臼なども報告され、運動機能や日常生活に影響することがあります[4]。

皮膚と脂肪——「大きく育つのに、もろい」

PDGFRβシグナルは線維芽細胞などの間葉系細胞の機能にも関わっており、KOGSでは皮膚・皮下組織の特徴的な異常がみられます。皮膚はうすく、やわらかく、半透明で、伸びやすい（過伸展性）ことが報告されています[4]。進行する皮下脂肪の減少（脂肪萎縮）により皮下の血管が目立ち、早老様の外見を示すこともあります[4]。また、ケロイドや肥厚性瘢痕、収縮輪などの瘢痕形成異常も報告されています[4]。

脳と神経発達——白質病変は重要な所見だが、必須ではない

初期に報告された古典的KOGSでは、頭部MRIで脳室周囲を中心とする大脳白質病変が高頻度に認められました[1][4]。このほか、巨大大槽やくも膜嚢胞などの構造異常も報告されています[3]。ただし、家族性のp.Asn856Ile変異例など、白質病変や知的障害を認めないKOGSも報告されており、白質病変は診断に有用な所見ではあるものの必須ではありません[5]。神経発達も正常範囲から発達遅滞・知的障害、自閉スペクトラム症を伴う例まで幅があります[4][5]。

重要な合併症——脳・冠動脈などの進行性動脈瘤

PDGFRβは、血管平滑筋細胞や周皮細胞の機能を通じて血管壁の恒常性に関わっています。PDGFRBの異常活性化は、血管壁の異常なリモデリングや動脈瘤形成に関与すると考えられています[7][15]。KOGSでは脳底動脈・冠動脈・椎骨動脈などの進行性拡張や紡錘状動脈瘤が報告されています[4]。最初に報告された2人の患者さんの長期追跡でも、脳血管と冠動脈の進行性動脈瘤が確認されました[6]。これらは血栓形成や虚血性脳卒中の原因となりうるほか、破裂による致命的転帰も報告されています。新しいp.Ser493Cys変異を持つ患者さんが21歳で動脈瘤破裂により亡くなった例も報告されています[4]。

血液検査では見つからないことがある——「体細胞モザイク」

動脈瘤の病態を考えるうえで重要なのが、体細胞モザイクの報告です。一部の多発性動脈瘤の患者さんでは、血液（リンパ球）のDNAからは変異が見つからず、手術で得られた動脈瘤組織からPDGFRB活性化変異が検出されました[7]。これは、体の一部の細胞にだけ変異が存在する体細胞モザイクであり、局所のPDGFRβシグナル異常が動脈瘤形成に関与することを強く支持します[7]。

似た病気との違い——PDGFRB関連疾患では血管評価も重要

KOGSを正しく診断するには、症状が重なる他の過成長症候群や、同じPDGFRB遺伝子の活性化変異で起こる疾患群との鑑別が重要です。とくにKOGSとPenttinen症候群は、かつて別々の疾患として記載されましたが、現在はPDGFRB機能獲得型変異による連続した表現型スペクトラムとして捉える考え方が強まっています[14]。一方、ソトス症候群など他の過成長症候群では、KOGSで問題となる進行性の紡錘状動脈瘤は主要な特徴ではありません。したがって、分子診断は血管評価を含むフォローアップの設計にも関わります。

この比較で重要なのは、単純に「高リスク／低リスク」と数値化することではありません。KOGS／Penttinen症候群を含むPDGFRB活性化関連疾患では、進行性の動脈拡張・動脈瘤が重要な合併症となりうる一方、超希少疾患であるため正確な発症率はまだ確立していません[14]。特徴的な皮膚・骨格・神経所見やPDGFRB変異が確認された場合は、表現型に応じて血管系を含む多臓器フォローを計画することが重要です[13][15]。

診断と遺伝子検査——「マウスが教えてくれた」病態のパラドックス

どう診断するのか

KOGSの診断は、特徴的な顔貌・出生後の過成長・皮膚や結合組織の異常・骨格所見・神経画像所見などから疑い、PDGFRB遺伝子の病的な機能獲得型変異を確認して行います[2]。KOGSはもともとエクソーム解析で発見された病気であり、原因が一つに絞りきれないときには、過成長症候群のNGS遺伝子検査パネルやクリニカルエクソーム検査で類似疾患をまとめて調べることも有用です。一方、PDGFRB関連の血管病変には体細胞モザイク例があり、血液で陰性でも病変組織にのみ変異が存在することがあります[7]。したがって、臨床的にモザイク性のPDGFRB関連疾患が疑われる場合には、画像所見や必要に応じた病変組織の解析も含めて総合的に判断します。

マウスモデルとSTAT1——未査読プレプリントからの新しい示唆

2026年にbioRxivへ公開された未査読プレプリントでは、PDGFRβの過剰活性が全身の過成長や組織変化を起こすしくみを調べるため、ヒトのKOGS変異P584Rに対応するP583Rノックインマウスが解析されました[9]。このマウスでは、生後3週間ごろから体重増加、長管骨の伸長、頭蓋骨縫合早期癒合、尾や腱の異所性骨形成、うすい脂肪萎縮性皮膚など、KOGSに重なる表現型が観察されました[9]。

同プレプリントのリン酸化プロテオミクス解析では、PDGFRβに加えてPLCγ・Akt1・Shp2・STAT1を含むSTATファミリーの活性化と、インターフェロン関連遺伝子の上昇が報告されています[9]。興味深い結果ですが、現時点では査読前の研究であるため、今後の査読済み報告による確認が必要です。

最新の治療研究——チロシンキナーゼ阻害薬を応用する精密医療

KOGS／Penttinen症候群では、側弯への外科治療や拘縮へのリハビリなどの対症療法に加え、原因となるPDGFRβの過剰活性そのものを抑える治療が研究されています。慢性骨髄性白血病などで使用される分子標的薬であるチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の転用が、症例報告や国際コンソーシアムで検討されています[10][14]。ただし、症例数は少なく、2026年の国際報告でも有効性・安全性の利益とリスクを確定するにはデータが不足しているとされており、現時点で確立した標準治療とはいえません[14]。

TKIはどう効くのか——変異ごとに効き方が違う

イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ポナチニブなどのTKIは、PDGFRβのキナーゼ活性を抑えることで異常シグナルを低下させます。患者由来細胞や実験モデルでは、TKIによって下流のSTAT1・PLCγ・Aktなどの過剰なシグナルが抑制されることが示されています[4][12]。

さらに、変異によってTKIへの感受性が異なることも重要です。実験系では、複数のPDGFRB活性化変異がイマチニブに感受性を示す一方、乳児筋線維腫症で報告されたD850V変異はイマチニブに抵抗性で、ダサチニブやポナチニブでは抑制されたと報告されています[12]。したがって、実際の治療を検討する場合には遺伝子型、臨床像、薬剤感受性のデータを個別に評価する精密医療が必要です。ただし、in vitroの薬剤感受性がそのまま臨床効果を保証するわけではありません。

実際の治療成績と、小児での注意点

KOGS／Penttinen症候群では、TKIが少数例で適応外・人道的使用として投与されてきました。イマチニブに対する明らかな臨床反応を示したKOGS症例が報告されているほか[10]、PDGFRB p.N666H機能獲得型変異を持つ小児では、手指・足趾の拘縮、顔貌、生活の質の改善とともに、成長速度の低下を認めて用量調整が行われました[11]。2026年の国際報告では、TKI治療を受けた8例の経過が整理され、全例で数週〜数か月以内の何らかの臨床改善が報告された一方、効果が時間とともに弱まった例や薬剤変更を要した例もありました[14]。

国際協力（IKKoPeS）による診療の標準化

超希少疾患であるKOGS・Penttinen症候群では、一つの研究機関だけで治療ガイドラインをつくることはできません。この限界を打破するため、2019年にフランス・ディジョン大学病院を中心に、「Knowing and Treating Kosaki and Penttinen Syndromes（IKKoPeS）」という国際的な多分野横断コンソーシアムが設立されました[14]。2025年時点で世界13か国から18以上の専門チーム、30名を超える専門家が参加し、症例データを統合しています[14]。

このコンソーシアムは、世界中の患者さんの自然経過（自然史）を追跡するレジストリを構築し、TKI治療例と未治療例の経過を集積しています[14]。2025年の国際共同研究では、臓器別のフォローアップ項目を含む診療推奨が示されました[13]。また、PDGFRB活性化変異に関連する動脈瘤・分節性過成長の報告では、診断後の全身動脈系の画像評価と心エコーが推奨され、血管異常が確認された場合には6〜12か月以内の再評価が合理的とされています[15]。実際の画像法や検査間隔は、年齢・変異・既存病変・治療状況に応じて個別に決める必要があります。今後は、自然歴データの蓄積、TKIの長期的な有効性・安全性、薬剤耐性や変異ごとの反応性の解明が重要な課題です[14]。

よくある質問（FAQ）

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参考文献

1. [1] Novel overgrowth syndrome phenotype due to recurrent de novo PDGFRB mutation. J Pediatr. 2015. [PubMed 25454926]
2. [2] Kosaki overgrowth syndrome: A newly identified entity caused by pathogenic variants in platelet-derived growth factor receptor-beta. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019. [PubMed 31710779]
3. [3] Kosaki Overgrowth Syndrome; KOGS (#616592). OMIM. [OMIM 616592]
4. [4] Kosaki overgrowth syndrome: a novel pathogenic variant in PDGFRB and expansion of the phenotype including cerebrovascular complications. Clin Genet. 2020. [PubMed 32291752]
5. [5] Kosaki Overgrowth Syndrome: Report of a Family with a Novel PDGFRB Variant. Mol Syndromol. 2022;13(1):38-44. [PubMed 35221873]
6. [6] Progressive cerebral and coronary aneurysms in the original two patients with Kosaki overgrowth syndrome. Am J Med Genet A. 2021. [PubMed 33382209]
7. [7] Somatic Mosaicism of a PDGFRB Activating Variant in Aneurysms of the Intracranial, Coronary, Aortic, and Radial Artery Vascular Beds. J Am Heart Assoc. 2022. [PubMed 35156398]
8. [8] STAT1 modulates tissue wasting or overgrowth downstream from PDGFRβ. Genes Dev. 2017. [PMC5647937]
9. [9] Connective tissue growth in a mouse model of Kosaki overgrowth syndrome is limited by STAT1. bioRxiv. 2026. Preprint（査読前）. [PubMed 41993315]
10. [10] Positive response to imatinib in PDGFRB-related Kosaki overgrowth syndrome. Am J Med Genet A. 2021;185(8):2597-2601. [PubMed 33979467]
11. [11] A patient with germ-line gain-of-function PDGFRB p.N666H mutation and marked clinical response to imatinib. Genet Med. 2018;20(1):142-150. [PubMed 28726812]
12. [12] PDGFRB gain-of-function mutations in sporadic infantile myofibromatosis. Hum Mol Genet. 2017. [Hum Mol Genet]
13. [13] ‘Knowing and Treating Kosaki/Penttinen syndrome’ international collaborative consortium: recommendations for follow-up, natural history and a real-life observational study about safety and efficacy profile of tyrosine kinase inhibitors. J Med Genet. 2025;62(10):656-663. [PubMed 40707250]
14. [14] Tyrosine kinase inhibitors in Kosaki/Penttinen syndromes: new reports, follow-up of treated individuals and literature review. Eur J Hum Genet. 2026. [PubMed 42420563]
15. [15] Segmental overgrowth and aneurysms due to mosaic PDGFRB p.(Tyr562Cys). Am J Med Genet A. 2021;185(5):1430-1436. [PubMed 33683022]