InstagramInstagram

骨形成不全症II型

致死性骨異型成症2型

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症21トリソミー)の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。COL1A1/2遺伝子変異による致死性骨異形成症2型をご説明します。

遺伝子 COL1A1 COL1A2
遺伝子座  17q21.33 7q21.3
表現型  骨形成不全症II型
表現型OMIM  166210
遺伝子・遺伝子型OMIM 120150 120160
遺伝形式 常染色体優性

概要

骨形成不全II型(OI2)はCOL1A1遺伝子(120150)またはCOL1A2遺伝子(120160)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

 

解説

骨形成不全症II型は、骨脆弱性を特徴とする疾患であり、周産期骨折の多く、長管骨の重度の弯曲、石灰化障害、呼吸不全による周産期の死亡がみられる(Sillence et al.、 1979; Barnes et al.、 2006)。

CRTAP遺伝子の変異(605497)によって引き起こされる致死性OIの常染色体劣性型である骨形成不全症VII型(610682)も参照。

 

臨床的特徴

形態学的には、先天性OIの2つの型、薄骨型と広骨型があるようである。後者は、RemigioとGrinvalsky (1970)によって報告された男女の兄弟姉妹によってよく示されている。しかしながら、1例は水晶体脱臼、大動脈縮窄、心臓弁および大動脈の結合組織における好塩基性および粘液様変化を有していたが、他の1例は大動脈における同じ性質の顕著な変化が少なかったため、診断は疑わしい。親の血縁関係は否定された。Shapiroら(1982)は、RemigioとGrinvalsky (1970)が報告した同胞には、骨外性の特徴が目立つため、別の変異体があった可能性があることを示唆した。広骨型はMcKusick (1972)が図8-3に、薄骨型は図8-5にも示してある。骨形成不全症の「広骨」型とIA型軟骨形成不全症(200600)は類似性を有する。後者の状態では、肋骨は薄く骨折しやすいが、四肢の長管骨は著しく短縮し、弯曲している。

オーストラリアでの研究において、Sillenceら(1979)は、放射線学的に挫滅した大腿骨と「広骨」型のビーズ状肋骨を伴う、一見劣性遺伝性の致死性周産期OIに遭遇した。

走査電子顕微鏡により、Levinら(1982)は、10か月齢で肺炎で死亡した先天性OIの症例において、歯の異常を認めなかった。報告された症例では異常が記載されているため、これらの結果は先天性OIの不均一性を反映している可能性がある。Levinら(1982)は、この症例がSillenceら(1979)のOI III型に最も適合することを示唆した。彼らはSillenceら(1979)と、「先天性」という用語は、単に出生時に骨折がI型(166200)、II型、またはIII型(259420)に起こりうる特徴を示しているに過ぎないため、有用性が限られているという点で一致した。

ElejaldeとMercedes de Elejalde (1983)は、第4子がOICに罹患し、生後数時間で死亡した家系を観察し、超音波検査により妊娠5日目に妊娠17週でOICと診断された。診断は、全ての骨、異常な形をした頭蓋骨および肋骨ケージ、遠位に薄くなった肋骨、広い骨幹端および薄い骨幹を有する短く変形した長骨の低エコー発生特性に基づいた。(28)

BuyseとBull (1978)が3人の同胞(259410参照)で報告した障害はX線学的にはSillenceのA群(HISTORY参照)と区別できず、軟骨の病理組織像も同一であったが、低出生体重、小頭症、白内障も認められた。もちろん、患者は2つの別々の突然変異または小さな染色体異常についてホモ接合であったかもしれない。

Byersら(2006)は、OIが疑われる場合の遺伝学的評価に関する診療ガイドラインを発表した。(14)

 

遺伝

骨形成不全症の常染色体劣性遺伝が提唱されているが、よく研究されているほとんどの症例で、診断は誤りであるか、または親がコラーゲンI遺伝子のヘテロ接合性突然変異についてモザイクであることがわかった。Smars et al. (1961)、McKusick (1962)、Awwaad and Reda (1960)などは、OICであると考えられているが、明らかに正常な両親をもつ2人以上の兄弟をもつ家系を記述した。これはおそらく広い表現性をもつ優性形質で予想され、劣性の説明を必要としない。しかしながら、Hanhart(1951)は、罹患した家系員をもつ近交系を同胞5人で記述した。ここでは、胚モザイク現象は満足のいく説明ではない。このようなすべての研究において、骨形成不全症に対して低ホスファターゼ症(例えば、241500)を混同しないよう注意しなければならない。

Kaplan and Baldino(1953)は、アルジェリア南部に生息する同系交配のアラビア語を話す多面的な宗派(Mozabites)に由来する家系を記述している。9例は子孫間で4同胞に発生した。Kaplanら(1958)およびLaplaneら(1959)は、同じ家系の追跡調査において、19例を記述した。親の血縁関係はFreundとLehmacher (1954)とRohwedder (1953)を含むいくつかの著者によって指摘された;後者は両親が兄弟と姉妹である症例を記述した。(38)

Meyer (1955)は、自分の父親によって精神的に欠陥のある女性の11人の子供のうちのいくつかで「非定型骨形成不全症」を報告した。症状は、ラムドイド縫合部の自然骨折、全身性骨粗鬆症、ワーム骨であった。青色強膜および難聴は認められなかった。(45)

Young and Harper (1980)は、常染色体劣性遺伝が「太い骨のある」品種を含むOICのほとんどの症例に当てはまる可能性は低いと結論した。出生時に多発性骨折が認められた79例の情報を得た。正常な親から生まれた罹患児は3家族のみで1人を超えており、血族性の親を持っていた家族は79家族のうち1家族のみであった。経験的再発リスクの数値は、おそらく25%よりも3%に近い。(72)

Thompsonら(1987)は、両親の血縁関係および罹患した複数の同胞の頻度から、II型OIのSillence亜分類B群(HISTORY参照)に対して劣性遺伝の可能性が高いと考えた。一方、A群の場合は優性遺伝の証拠が強かった(Youngら、1987)。Youngら(1987)は、X線学的にSillence A群亜分類のII型骨形成不全症が証明された30例を確認した。全てが孤立した事例で、影響を受けなかった予備生まれは19人、影響を受けなかった後生まれの兄弟は19人であった。2組の両親、どちらもアジア人は血縁者であった。父親の年齢効果が認められた。(66)

Byersら(1988)は、周産期致死型のOIの発端者71人について家族データおよびX線写真を収集し、発端者43人、親ペア19人、さらに発端者4人の各々の単一親から培養した皮膚線維芽細胞によって合成されたコラーゲンを分析した。完全なデータが得られた65家系では、5家系でOI IIの再発が認められ、70同胞中6同胞(8.6%)が罹患していた。再発した2家系ではX線像の表現型が残りの家系よりも軽度であり、その家系の1家系は血縁であり、常染色体劣性遺伝が示唆された。残りの3家系では血縁の証拠はなかったが、そのうちの1家系では罹患児3名が2人の異なる父親から生まれたため、母親における性腺モザイク現象が疑われた。生化学的研究から、OI II表現型は基本的に不均一であり、ほとんどの症例はI型コラーゲンをコードする遺伝子の新たな優性突然変異に起因し、ある再発は両親の1人における性腺モザイク現象によって説明できることが示された。(15)

Dawら(1990)は、正常で血縁関係のない両親をもつ6人の兄弟に、薄骨型の致死的OIが生じた顕著な家系を報告した。Dawら(1990)は、これが優性突然変異の性腺モザイク現象であることを示唆した。(24)

Bonadioら(1990)は、COL1A1遺伝子(120150.0039)の点突然変異、すなわちイントロン14のスプライシングされたドナー部位内の+5位でのGからAへの移行について、明らかにホモ接合性である乳児を記載した。Bonadioら(1990)は、正常で血縁関係のない両親において、検討したすべての細胞に突然変異が認められないことを明らかにした。しかし、彼らは17番染色体の片親の二染色体切除の証拠を発見した(Bonadio, 1990)。この突然変異は片親性ダイソミーと組み合わせて、この児における突然変異の機能的ホモ接合状態の原因となる可能性がある。Bonadio(1992)は、この可能性をさらに研究する機会を持っていなかった。(10)

先に述べたように、致死的なOIコンジェニタでは、擬似受容性遺伝とよばれるものが観察されている。これはほとんどの場合、新しい常染色体優性突然変異である。Cohnら(1990)およびEdwardsら(1992)は、致死性OIの子供2例を観察し、親1例にモザイク現象を示した。1例目では変異はCOL1A1遺伝子(120150.0016)にあり、母親はモザイクを有し軽度の影響を受けていた。2例目はCOL1A2遺伝子(120160.0019)に変異があり、モザイクであった父親であった。OIの唯一の症状は、罹患していない男性近親者よりも身長が低く、軽度の象牙質形成不全症であった。

マッチさせた対照と比較した非家族性骨形成不全症の106例における父親の年齢の調査では、Orioliら(1995)は、南米の共同研究では平均父親の年齢がわずかに上昇しただけで、イタリアの共同研究では増加がみられなかったことを明らかにした。これは、平均父親年齢が大幅に増加した軟骨無形成症(100800)患者78例、およびそれほど著しく上昇しなかった致死性異形成症(187600参照)64例における所見とは対照的であった。

Cole and Dalgleish (1995)は、親1人における生殖細胞系モザイク現象のため、再発率を7%と推定した。(20)

Tsipourasら(1985)は、計65例(40M; 25F)のシリーズから得られた39例の分子遺伝学的研究から、OI IIのほとんどの症例は新たな優性変異の結果であると結論した。両親の年齢効果は認められなかった。

Horwitzら(1985)は、母親の性腺モザイクが2人の異なる父親をもつOI IIの3人の乳児の原因であるという証拠を提示した。(36)

 

生化学的特徴

OICの死亡した生後4日の乳児において、Trelstadら(1977)は、骨のコラーゲンがヒドロキシリジンおよび軟骨コラーゲンの正常量の2倍、55%の増加を有することを見出した。共有結合グルコースとガラクトースのレベルは比例して増加した。Francisら(1981)は、重症OIの小児の臨床的に正常な両親において、α-1(I)とα-2(I)の比およびα-1(III)とα-2(I)の比の増加を認めた。

Barsh and Byers (1981)は、周産期致死性骨形成不全症のジョンズ・ホプキンス病院の増殖試験を受けた患者の培養細胞を再検討した。この症例はPenttinenら(1975)の報告の基礎であり、1つの型のOICがI型コラーゲン合成の欠損を有するという証拠を提供した。本症例の臨床所見はHellerら(1975)が報告し、培養線維芽細胞についてもDelvinら(1979)、Steinmannら(1979)、Turakainenら(1980)が検討した。BarshとByers (1981)は、細胞が同じ速度で合成されるI型コラーゲンの2つの異なるプロα-1鎖を産生することを見出した。臭化チアノーゲンペプチドの分析は、2鎖がそれらの一次構造が異なることを示した。このように、I型プロコラーゲンの構造異常は、この分子が正常に分泌されるのを妨げ、その結果、他の細胞外マトリックス分子に対するI型プロコラーゲンの比率が異常に低くなった。4名の表現型が同一の患者では、I型プロコラーゲンの分泌の欠陥が示された。したがって、致死的なOIコンジェニッタはおそらく不均一であるが、1つの型は常染色体優性の新規突然変異であり、I型コラーゲンの分泌に欠陥がある。(4)

Byersら(1984)は、新しい生化学的情報に基づく最新情報を与えた。(13)

 

分子遺伝学

Penttinenら(1975)とHellerら(1975)の患者の検体の研究で、WilliamsとProckop(1983)は、pro-alpha-1(I)の遺伝子に約500bpの欠失を見出した。Chuら(1983)も参照のこと。これはおそらくコラーゲン遺伝子欠損の最初の特徴付けであった。欠失は、コード配列を左右どちらかの側に並べて残した。その結果、変異対立遺伝子発現し、線維芽細胞により合成されたpro-alpha-1鎖の半分が約80アミノ酸短縮した。線維芽細胞によって合成されたプロコラーゲン三量体の4分の3は、1または2の短縮したプロα鎖のいずれかを含んでいた。短縮は、プロコラーゲン分子中に変異プロα-1鎖の1本でも存在すると、それが三重らせん構造に折りたたまれるのを妨げられるようなものであった。1または2の変異プロα‐1鎖を含む三量体は急速に分解された。Prockop(1984)はこの「タンパク質自殺」と呼んだ。さらなる研究でChuら(1985)は、欠失によって三重らせんドメインの3つのエキソンが除去されることを示した。再編成の末端は2つの短い逆方向反復配列内に位置し、これらのDNA要素の自己相補的性質が欠失の基礎である中間体の形成に有利であることを示唆した。患者の線維芽細胞はIII型コラーゲン(120180) mRNAの上昇を含んでいた。臨床像の重症度(分娩時の頭部と腕の剥離を伴う)について解説した。pro-α-2鎖の欠失対立遺伝子は、有害作用がはるかに少なかった(de Wet et al.、 1983)。

Steinmannら(1982)とSteinmannら(1984)は、致死的な周産期型のOI (および腕の剥離)で生まれた男性新生児の材料を研究した。母親はマルファン症候群を有しており、OI発端者の2人の兄弟姉妹を含む他の家系員も同様であった。父は健康で若かった。乳児の真皮は正常より薄く、コラーゲン原線維は直径が小さく、線維芽細胞はか粒物質で満たされた拡張した小胞体を示した。培養線維芽細胞は2種の異なる種のプロα‐1(I)鎖をほぼ等量合成した。一方の鎖は正常で、他方はCOOH末端臭化シアンペプチドα‐1(I)CB6の三重らせん部分にシステインを含んでいた。変異鎖を2コピー含むコラーゲン分子は鎖間ジスルフィド結合を通して連結したα‐1(I)‐二量体を形成した。1または2の突然変異鎖のいずれかを含む分子は分泌が遅延し、リシル水酸化およびヒドロキシリシルグリコシル化の増加をもたらす過剰な翻訳後修飾を受けた。三重らせん形成の遅延が修飾の増加の原因と考えられた。両親ともコラーゲンの明らかな異常は認められなかった。著者らはシステインのグリシンへの置換を伴う点突然変異を疑った。これは、コラーゲン遺伝子の点突然変異の最初に知られた例であったかもしれない(Steinmann, 1983)。母親のマルファン症候群の役割は不明である;この家系におけるマルファン症候群の基礎にある分子的欠損は決定されておらず、児が母親からマルファン遺伝子を受け継いでいるかどうかは不明であった。I型コラーゲンの三重らせんドメインはシステインを含まない。これは、アミノ酸Gly-X-Yの反復トリプレットで構成され、ここでXおよびYは、それぞれトリプトファン、チロシン、およびシステイン、ならびに最も一般的にはプロリンおよびヒドロキシプロリンを除く任意のアミノ酸である。III型コラーゲンがその三重らせんドメインにシステイン(およびチロシン)を含むという事実は、I型コラーゲンにおけるXまたはYへの置換が、ここで観察されたような破壊的影響をもたないことを示している可能性がある。Steinmannら(1984)が点突然変異を表すと考えた致死例では、Cohnら(1986)は実際に、I型コラーゲン(120150.0018)のα-1(I)鎖の半分の三重らせん部分の988位でシステインがグリシンに置換されていることを見出した。変異は三重らせんの形成に必要な(G‐X‐Y)nパターンを破壊した。この自然実験により致死性疾患を生じる可能性のある最小突然変異が確立され、致死性はコラーゲン遺伝子構造の厳密な維持のための選択的機構を示した。OI II表現型の突然変異率が高い可能性は、少なくとも出生60,000人に1人程度の頻度である可能性があるが、たとえそのほとんどがここに記載した型の優性であっても説明できる。三重らせんトリペプチドGly-X-Yをコードする反復GGN-NNN-NNNヌクレオチド配列の最初の2箇所に変化が生じた場合、三重らせんのカルボキシ末端半分をコードする遺伝子の一部に生じた場合には致死的となる可能性が高いため、COL1A1遺伝子は致死的突然変異の大きな標的を提示する可能性がある。(62)

COL1A1(120150.0018)の988位でのグリシンに対するシステインの置換はG‐X‐Yトリプレットの臨界第1位にあったので、ヘテロ接合状態での変異は致死的な臨床像を引き起こした。配列データは、突然変異が単一塩基のGからTへの変化であることを確認した(Cohnら、1986)。逆に、Steinmannら(1986)は、別のファミリーにおけるα-1鎖の同じドメインにおけるシステインの置換が、軽度の常染色体優性OI (166200)をもたらすことを見出した。その違いは、システインの置換がG‐X‐YトリプレットのGではなくXまたはYであるという事実から生じた。

 

遺伝子型/表現型相関

Bodianら(2009)は、周産期致死型のOIを有する非血縁者62名のDNAサンプルをスクリーニングし、59サンプルでCOL1A1またはCOL1A2突然変異、3サンプルでCRTAPまたはLEPRE1(610339)突然変異を同定した。著者らは、COL1A1およびCOL1A2遺伝子における61の異なるヘテロ接合性突然変異を同定し、そのうちの5つは意義不明の非同義のまれな変異体であった。COL1A1遺伝子の60のSNP(17の新規変異体を含む)およびCOL1A2の82のSNP(18の新規変異体を含む)が報告された。彼らの所見は、重症/致死性OIにおけるCRTAPおよびLEPRE1劣性突然変異の頻度が5%であることを示唆した。COL1A1鎖の三重らせんドメイン内でのグリシン置換の結果を予測するためのコンピュータモデルは、90%の正確さで致死性を予測した(29の突然変異のうち26)。(7)

Takagiら(2011)は、著者らが「古典的OI IIC」(HISTORYを参照のこと)と呼んでいるものの血縁関係のない患者2例と、「OI IIC」の特徴はあるが尿細管骨の歪みが少ない同胞2例(OI dense bone variant)を含む日本人患者4例を検討した。両親に血縁関係は報告されなかった。兄弟姉妹および散発性患者1例のいずれにおいても、COL1A1のC-プロペプチド領域のヘテロ接合性突然変異(それぞれ120150.0069および120150.0070)が同定されたが、他の散発性患者ではこの領域の突然変異は同定されなかった。家族性遺伝子解析では、臨床的に罹患していない兄弟の父親に変異の体細胞モザイク現象が認められたが、母親と健常な姉妹には変異が認められなかった。2例の散発例の組織学的検査では、骨幹端海綿骨に薄い骨性縫合糸を有する広く相互に連結した軟骨性骨梁のネットワークを示した。骨幹海綿骨には、厚く軟骨性の骨梁(軟骨性コア)も認められた。軟骨細胞の円柱化はやや不規則に見えた。これらの変化は、OIの他の致死的または重症例で見られる狭く短い骨幹端骨梁とは異なっていた。Takagiら(2011)は、COL1A1遺伝子のヘテロ接合性C-プロペプチド突然変異は、長骨の捻転を伴うまたは伴わないOI IICをもたらす可能性があり、OI IICは常染色体優性形質として遺伝するようであると結論した。(65)

 

命名法

OI VII (610682)と命名された致死性OIの常染色体劣性型は以前にOI IIB (OIIB)と命名されていた。短期間、致死性OI (OI II;OII2)の常染色体優性型をOI IIA (OIIA)と命名した。

 

疾患概念の歴史

Sillenceら(1984)は、周産期致死型OI (OI II型)の48症例を検討し、放射線学的特徴に基づいて3つのカテゴリーに細分類した:A群(38症例)-短く、広く、「つぶれた」長骨、脛骨の角度および連続的にビーズされた肋骨;B群(6症例)-短く、広く、つぶれた大腿骨、脛骨の角度であるが、不完全ビーズされた正常な肋骨または肋骨;およびC群(4症例)-多発骨折および薄いビーズされた肋骨を伴う長く、細く、不適切にモデル化された長骨。33家系について分離分析のための情報が利用可能であった。家系のうち6家系で2人以上の兄弟姉妹が罹患しており、この6家系のうち3家系は著者らが調べたところ、A群、2家系はB群、1家系はC群に該当し、両親はA型1家系、C型1家系で血縁であった。平均父系年齢は増加していなかった。これらすべての理由から、Sillenceら(1984)は、OI IIのほとんどの症例は常染色体劣性遺伝疾患であると結論した。しかしながら、BarshとByers (1981)の研究によって、線維芽細胞によって合成されるコラーゲンIα-1鎖には2種類あることが示された生化学的証拠によって示されているように、明らかに常染色体優性型である。

Sillence et al. (1984)の論文に言及すると、Spranger (1984)は、「IIC型は放射線学的に特有であるため、大きな院内学的問題はない」と述べている。

X線学的根拠に基づき、Tsipourasら(1985)は、II型OIの5型を識別できることを示唆した。3家系5例は5型、最も重症度の低い型であると思われた。この5例の両親は血縁者であり、Tsipourasら(1985)は5型の遺伝は常染色体劣性である可能性を示唆している。

 

異質性

Aitchisonら(1988)は、血縁のパキスタン人両親の産物であるSillence subclassification BのII型OIの小児を研究した。発端者の母親の兄弟姉妹も血縁交配の産物であり、周産期にOIで死亡していた。発端者はCOL1A1およびCOL1A2遺伝子型のヘテロ接合体であったことから、この小児の疾患を引き起こす突然変異はI型コラーゲンの構造遺伝子のいずれにもないことが示唆された。

動物モデル

Staceyら(1988)は、特異的グリシン置換が操作された突然変異α-1(I)コラーゲン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスにおいて、OI II表現型を再現した。実験は、単一点突然変異がOIC:391位でのアルギニンによるグリシンの置換(Batemanら、1987)または988位でのシステインによるグリシンの置換(Cohnら、1986)をもたらした患者における所見を再現した。Constantinouら(1989)は、GからTへの置換がCOL1A1遺伝子の904位でグリシンをシステインに変換したOIの致死変異体を記載した。さらに、発端者は、I型プロコラーゲンの過剰修飾および熱的に不安定な種を産生する無症候性の母親から2番目の突然変異を遺伝した可能性がある。母親はやや短く、やや青色の強膜を有していた。Lamandeら(1989)はCottonら(1988)の方法を用いて、OIC患者5例におけるI型コラーゲンのサブユニットの一塩基変化を同定した。4例ではα‐1サブユニットに置換を認め、1例ではα‐2鎖に位置していた。全5例で、アミノ酸トリプレットの最初のグリシンが置換された:α‐1鎖ではgly‐973とgly‐1006からval、gly‐928からala、gly‐976からarg、α‐2鎖ではgly‐865からserであった。これらの変異は、正常なコラーゲンヘリックス形成と機能のためのGly‐X‐Y反復アミノ酸トリプレットの重要性を強調する。Cottonら(1988)の方法は、ヒドロキシルアミンによるシトシンおよびテトロキシドオスミウムによるチミンの化学修飾が、それらの相補的な塩基と対を形成しない場合に増加することを利用している。その後、修飾塩基でDNA鎖をピペリジンで切断する。放射性末端標識DNAプローブの使用により、プローブ中のミスマッチしたシトシンおよびチミンの位置を、切断産物の電気泳動によって決定することができる。Coleら(1992)は、早発性破水と分娩前出血によるOICでの早産の発生について述べている。

リファレンス

  1. Aitchison, K., Ogilvie, D., Honeyman, M., Thompson, E., Sykes, B. Homozygous osteogenesis imperfecta unlinked to collagen I genes. Genet. 78: 233-236, 1988. [PubMed: 2894346related citations] [Full Text]
  2. Awwaad, S., Reda, M. Osteogenesis imperfecta: review of literature and a report on three cases. Pediat. 77: 280-290, 1960.
  3. Barnes, A. M., Chang, W., Morello, R., Cabral, W. A., Weis, M., Eyre, D. R., Leikin, S., Makareeva, E., Kuznetsova, N., Uveges, T. E., Ashok, A., Flor, A. W., Mulvihill, J. J., Wilson, P. L., Sundaram, U. T., Lee, B., Marini, J. C. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta.New Eng. J. Med. 355: 2757-2764, 2006. [PubMed: 17192541related citations] [Full Text]
  4. Barsh, G. S., Byers, P. H. Reduced secretion of structurally abnormal type I procollagen in a form of osteogenesis imperfecta. Nat. Acad. Sci. 78: 5142-5146, 1981. [PubMed: 6946461related citations] [Full Text]
  5. Bateman, J. F., Chan, D., Walker, I. D., Rogers, J. G., Cole, W. G. Lethal perinatal osteogenesis imperfecta due to the substitution of arginine for glycine at residue 391 of the alpha-1(I) chain of type I collagen. Biol. Chem. 262: 7021-7027, 1987. [PubMed: 3108247related citations] [Full Text]
  6. Bateman, J. F., Mascara, T., Chan, D., Cole, W. G. Abnormal type I collagen metabolism by cultured fibroblasts in lethal perinatal osteogenesis imperfecta. J. 217: 103-115, 1984. [PubMed: 6421277related citations] [Full Text]
  7. Bodian, D. L., Chan, T.-F., Poon, A., Schwarze, U., Yang, K., Byers, P. H., Kwok, P.-Y., Klein, T. E. Mutation and polymorphism spectrum in osteogenesis imperfecta type II: implications for genotypephenotype relationships. Molec. Genet. 18: 463-471, 2009. Note: Erratum: Hum. Molec. Genet. 18: 1893-1895, 2009. [PubMed: 18996919related citations] [Full Text]
  8. Bonadio, J. Personal Communication.Ann Arbor, Mich. 2/7/1992.
  9. Bonadio, J. Personal Communication.Ann Arbor, Mich. 3/1990.
  10. Bonadio, J., Ramirez, F., Barr, M. An intron mutation in the human alpha-1(I) collagen gene alters the efficiency of pre-mRNA splicing and is associated with osteogenesis imperfecta type II. Biol. Chem. 265: 2262-2268, 1990. [PubMed: 2298750related citations] [Full Text]
  11. Braga, S., Passarge, E. Congenital osteogenesis imperfecta in three sibs. Genet. 58: 441-443, 1981. [PubMed: 7327569related citations] [Full Text]
  12. Buyse, M., Bull, M. J. A syndrome of osteogenesis imperfecta, microcephaly, and cataracts.Birth Defects Orig. Art. Ser. XIV(6B): 95-98, 1978.
  13. Byers, P. H., Bonadio, J. F., Steinmann, B. Osteogenesis imperfecta: update and perspective. (Editorial) J. Med. Genet. 17: 429-435, 1984. [PubMed: 6702896related citations] [Full Text]
  14. Byers, P. H., Krakow, D., Nunes, M. E., Pepin, M. Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta (OI). Med. 8: 383-388, 2006. [PubMed: 16778601related citations] [Full Text]
  15. Byers, P. H., Tsipouras, P., Bonadio, J. F., Starman, B. J., Schwartz, R. C. Perinatal lethal osteogenesis imperfecta (OI type II): a biochemically heterogeneous disorder usually due to new mutations in the genes for type I collagen. J. Hum. Genet. 42: 237-248, 1988. [PubMed: 3341380related citations]
  16. Chu, M.-L., Gargiulo, V., Williams, C. J., Ramirez, F. Multiexon deletion in an osteogenesis imperfecta variant with increased type III collagen mRNA. Biol. Chem. 260: 691-694, 1985. [PubMed: 2981843related citations] [Full Text]
  17. Chu, M.-L., Williams, C. J., Pepe, G., Hirsch, J. L., Prockop, D. J., Ramirez, F. Internal deletion in a collagen gene in a perinatal lethal form of osteogenesis imperfecta.Nature 304: 78-80, 1983. [PubMed: 6191221related citations] [Full Text]
  18. Cohn, D. H., Byers, P. H., Steinmann, B., Gelinas, R. E. Lethal osteogenesis imperfecta resulting from a single nucleotide change in one human pro-alpha-1(I) collagen allele. Nat. Acad. Sci. 83: 6045-6047, 1986. [PubMed: 3016737related citations] [Full Text]
  19. Cohn, D. H., Starman, B. J., Blumberg, B., Byers, P. H. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene (COL1A1). J. Hum. Genet. 46: 591-601, 1990. [PubMed: 2309707related citations]
  20. Cole, W. G., Dalgleish, R. Perinatal lethal osteogenesis imperfecta. Med. Genet. 32: 284-289, 1995. [PubMed: 7643358related citations] [Full Text]
  21. Cole, W. G., Patterson, E., Bonadio, J., Campbell, P. E., Fortune, D. W. The clinicopathological features of three babies with osteogenesis imperfecta resulting from the substitution of glycine by valine in the pro-alpha-1(I) chain of type I procollagen. Med. Genet. 29: 112-118, 1992. [PubMed: 1613761related citations] [Full Text]
  22. Constantinou, C. D., Nielsen, K. B., Prockop, D. J. A lethal variant of osteogenesis imperfecta has a single base mutation that substitutes cysteine for glycine 904 of the alpha-1(I) chain of type I procollagen: the asymptomatic mother has an unidentified mutation producing an overmodified and unstable type I procollagen. Clin. Invest. 83: 574-584, 1989. [PubMed: 2913053related citations] [Full Text]
  23. Cotton, R. G. H., Rodrigues, N. R., Campbell, R. D. Reactivity of cytosine and thymine in single-base-pair mismatches with hydroxylamine and osmium tetroxide and its application to the study of mutations. Nat. Acad. Sci. 85: 4397-4401, 1988. [PubMed: 3260032related citations] [Full Text]
  24. Daw, S. C. M., Gibbs, D. A., Nicholls, A. C., Hall, E. C., Siggers, D. C., Pope, F. M. Lethal osteogenesis imperfecta: a family with 6 affected sibs heterozygous for a type I collagen mutation. (Abstract) Med. Genet. 27: 206, 1990.
  25. Delvin, E. E., Glorieux, F. H., Lopez, E. In vitro sulfate turnover in osteogenesis imperfecta congenita and tarda. J. Med. Genet. 4: 349-355, 1979. [PubMed: 539603related citations] [Full Text]
  26. de Wet, W. J., Pihlajaniemi, T., Myers, J. C., Kelly, T. E., Prockop, D. J. Synthesis of a shortened pro-alpha-2(I) chain and decreased synthesis of pro-alpha-2(I) chains in a patient with osteogenesis imperfecta. Biol. Chem. 258: 7721-7727, 1983. [PubMed: 6863261related citations] [Full Text]
  27. Edwards, M. J., Wenstrup, R. J., Byers, P. H., Cohn, D. H. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a mutation in the COL1A2 gene of type I collagen: the mosaic parent exhibits phenotypic features of a mild form of the disease. Mutat. 1: 47-54, 1992. [PubMed: 1301191related citations] [Full Text]
  28. Elejalde, B. R., Mercedes de Elejalde, M. Prenatal diagnosis of perinatally lethal osteogenesis imperfecta. J. Med. Genet. 14: 353-359, 1983. [PubMed: 6837630related citations] [Full Text]
  29. Francis, M. J. O., Williams, K. J., Sykes, B. C., Smith, R. The relative amounts of the collagen chains alpha-1(I), alpha-2 and alpha-1(III) in the skin of 31 patients with osteogenesis imperfecta. Sci. 60: 617-623, 1981. [PubMed: 6788428related citations] [Full Text]
  30. Freund, R., Lehmacher, K. Beitrag zur Vererbung der Osteogenesis imperfecta. Frauenheilk. 14: 171-177, 1954. [PubMed: 13151389related citations]
  31. Goldfarb, A. A., Ford, D., Jr. Osteogenesis imperfecta congenita in consecutive siblings. Pediat. 44: 264-268, 1954. [PubMed: 13143452related citations] [Full Text]
  32. Goldman, A. B., Davidson, D., Pavlov, H., Bullough, P. G. ‘Popcorn’ calcifications: a prognostic sign in osteogenesis imperfecta.Radiology 136: 351-358, 1980. [PubMed: 7403509related citations] [Full Text]
  33. Hanhart, E. Ueber eine neue Form von Osteopsathyrosis congenita mit einfach-rezessivem, sowie 4 neue Sippen mit dominantem Erbgang und die Frage der Vererbung der sog. Osteogenesis imperfecta. Klaus Stift. Vererbungsforsch. 26: 426-437, 1951.
  34. Heller, R. H., Winn, K. J., Heller, R. M. The prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta congenita. J. Obstet. Gynec. 121: 572-573, 1975. [PubMed: 1146889related citations] [Full Text]
  35. Horan, F., Beighton, P. Autosomal recessive inheritance of osteogenesis imperfecta. Genet. 8: 107-111, 1975. [PubMed: 1175315related citations] [Full Text]
  36. Horwitz, A. L., Lazda, V., Byers, P. H. Recurrent type II (lethal) osteogenesis imperfecta: apparent dominant inheritance. (Abstract) J. Hum. Genet. 37: A59, 1985.
  37. Ibsen, K. H. Distinct varieties of osteogenesis imperfecta. Orthop. 50: 279-290, 1967. [PubMed: 5339474related citations]
  38. Kaplan, M., Baldino, C. Dysplasie periostale paraissant familiale et transmise suivant le mode Mendelien recessif. Franc. Pediat. 10: 943-950, 1953. [PubMed: 13125648related citations]
  39. Kaplan, M., Laplane, M. R., Debray, P., Lasfargues, G. Sur l’heredite de la dysplasie periostale complement a la communication de M. Kaplan et C. Baldino. Franc. Pediat. 15: 1097-1101, 1958. [PubMed: 13595987related citations]
  40. Lamande, S. R., Dahl, H.-H. M., Cole, W. G., Bateman, J. F. Characterization of point mutations in the collagen COL1A1 and COL1A2 genes causing lethal perinatal osteogenesis imperfecta. Biol. Chem. 264: 15809-15812, 1989. [PubMed: 2777764related citations] [Full Text]
  41. Laplane, M. R., Lasfargues, G., Debray, P. Essai de classification genetique des osteogeneses imparfaites.Presse Med. 67: 893-895, 1959. [PubMed: 13658025related citations]
  42. Levin, L. S., Rosenbaum, K. N., Brady, J. M., Dorst, J. P. Osteogenesis imperfecta lethal in infancy: case report and scanning electron microscopic studies of the deciduous teeth. J. Med. Genet. 13: 359-368, 1982. [PubMed: 7158636related citations] [Full Text]
  43. McKusick, V. A. Medical genetics 1961. Chronic Dis. 15: 417-572, 1962. Fig. 50.
  44. McKusick, V. A. Heritable Disorders of Connective Tissue. (4th ed.) Louis: C. V. Mosby (pub.) 1972.
  45. Meyer, H. J. Atypical osteogenesis imperfecta: Lobstein’s disease. Pediat. 72: 182-186, 1955. [PubMed: 13249697related citations]
  46. Orioli, I. M., Castilla, E. E., Scarano, G., Mastroiacovo, P. Effect of paternal age in achondroplasia, thanatophoric dysplasia, and osteogenesis imperfecta. J. Med. Genet. 59: 209-217, 1995. [PubMed: 8588588related citations] [Full Text]
  47. Penttinen, R. P., Lichtenstein, J. R., Martin, G. R., McKusick, V. A. Abnormal collagen metabolism in cultured cells in osteogenesis imperfecta. Nat. Acad. Sci. 72: 586-589, 1975. [PubMed: 1054840related citations] [Full Text]
  48. Pihlajaniemi, T., Dickson, L. A., Pope, F. M., Korhonen, V. M., Nicholls, A., Prockop, D. J., Myers, J. C. Osteogenesis imperfecta: cloning of a pro-alpha-2(I) collagen gene with a frameshift mutation. Biol. Chem. 259: 12941-12944, 1984. [PubMed: 6092353related citations] [Full Text]
  49. Prockop, D. J. Osteogenesis imperfecta: phenotypic heterogeneity, protein suicide, short and long collagen. J. Hum. Genet. 36: 499-505, 1984. [PubMed: 6375355related citations]
  50. Remigio, P. A., Grinvalsky, H. T. Osteogenesis imperfecta congenita: association with conspicuous extraskeletal connective tissue dysplasia. J. Dis. Child. 119: 524-528, 1970. [PubMed: 5443340related citations]
  51. Rohwedder, H. J. Ein Beitrag zur Frage des Erbganges der Osteogenesis imperfecta Vrolik. Kinderheilk. 147: 256-262, 1953. [PubMed: 13139510related citations]
  52. Schroder, G. Eine klinisch-erbbiologische Untersuchung des Krankengutes in Westfalen. Schaetzung der Mutationsraten fuer den Regierungsbezirk Munster (Westfalen). Menschl. Vererb. Konstitutionsl. 37: 632-676, 1964.
  53. Shapiro, J. E., Phillips, J. A., Byers, P. H., Sanders, R., Holbrook, K. A., Levin, L. S., Dorst, J., Barsh, G. S., Peterson, K. E., Goldstein, P. Prenatal diagnosis of lethal perinatal osteogenesis imperfecta (OI type II). Pediat. 101: 127-133, 1982.
  54. Sillence, D. O., Barlow, K. K., Garber, A. P., Hall, J. G., Rimoin, D. L. Osteogenesis imperfecta type II: delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. J. Med. Genet. 17: 407-423, 1984. [PubMed: 6702894related citations] [Full Text]
  55. Sillence, D. O., Senn, A., Danks, D. M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. Med. Genet. 16: 101-116, 1979. [PubMed: 458828related citations] [Full Text]
  56. Smars, G., Beckman, L., Book, J. A. Osteogenesis imperfecta and blood groups.Acta Genet. Statist. Med. 11: 133-136, 1961.
  57. Spranger, J. Osteogenesis imperfecta: a pasture for splitters and lumpers. (Editorial) J. Med. Genet. 17: 425-428, 1984. [PubMed: 6702895related citations] [Full Text]
  58. Stacey, A., Bateman, J., Choi, T., Mascara, T., Cole, W., Jaenisch, R. Perinatal lethal osteogenesis imperfecta in transgenic mice bearing an engineered mutant pro-alpha-1(I) collagen gene.Nature 332: 131-136, 1988. [PubMed: 2450280related citations] [Full Text]
  59. Steinmann, B. Personal Communication.Zurich, Switzerland 12/19/1983.
  60. Steinmann, B., Nicholls, A., Pope, F. M. Clinical variability of osteogenesis imperfecta reflecting molecular heterogeneity: cysteine substitutions in the alpha-1(I) collagen chain producing lethal and mild forms. Biol. Chem. 261: 8958-8964, 1986. [PubMed: 3722184related citations] [Full Text]
  61. Steinmann, B., Rao, V. H., Vogel, A., Bruckner, P., Gitzelmann, R., Byers, P. H. Cysteine in the triple-helical domain of one allelic product of the alpha-1(I) gene of type I collagen produces a lethal form of osteogenesis imperfecta. Biol. Chem. 259: 11129-11138, 1984. [PubMed: 6469997related citations] [Full Text]
  62. Steinmann, B., Rao, V. H., Vogel, A., Gitzelmann, R., Byers, P. H. A new structural mutation in the alpha-1(I) collagen chain from a patient with type II osteogenesis imperfecta (OI). (Abstract) J. Pediat. 139: 317, 1982.
  63. Steinmann, B. U., Martin, G. R., Baum, B. I., Crystal, R. G. Synthesis and degradation of collagen by skin fibroblasts from controls and from patients with osteogenesis imperfecta.FEBS Lett. 101: 269-272, 1979. [PubMed: 446751related citations] [Full Text]
  64. Stephens, J. D., Filly, R. A., Callen, P. W., Golbus, M. S. Prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta type II by real-time ultrasound. Genet. 64: 191-193, 1983. [PubMed: 6885059related citations] [Full Text]
  65. Takagi, M., Hori, N., Chinen, Y., Kurosawa, K., Tanaka, Y., Oku, K., Sakata, H., Fukuzawa, R., Nishimura, G., Spranger, J., Hasegawa, T. Heterozygous C-propeptide mutations in COL1A1: osteogenesis imperfecta type IIC and dense bone variant. J. Med. Genet. 155A: 2269-2273, 2011. [PubMed: 21834035related citations] [Full Text]
  66. Thompson, E. M., Young, I. D., Hall, C. M., Pembrey, M. E. Recurrence risks and prognosis in severe sporadic osteogenesis imperfecta. Med. Genet. 24: 390-405, 1987. [PubMed: 3612715related citations] [Full Text]
  67. Trelstad, R. L., Rubin, D., Gross, J. Osteogenesis imperfecta congenita: evidence for a generalized molecular disorder of collagen. Invest. 36: 501-508, 1977. [PubMed: 865078related citations]
  68. Tsipouras, P., Bonadio, J. F., Schwartz, R. C., Horwitz, A., Byers, P. H. Osteogenesis imperfecta type II is usually due to new dominant mutations. (Abstract) J. Hum. Genet. 37: A79, 1985.
  69. Turakainen, H., Larjava, H., Saarni, H., Penttinen, R. Synthesis of hyaluronic acid and collagen in skin fibroblasts cultured from patients with osteogenesis imperfecta. Biophys. Acta 628: 388-397, 1980. [PubMed: 6768402related citations] [Full Text]
  70. Williams, C. J., Prockop, D. J. Synthesis and processing of a type I procollagen containing shortened pro-alpha-1(I) chains by fibroblasts from a patient with osteogenesis imperfecta. Biol. Chem. 258: 5915-5921, 1983. [PubMed: 6304100related citations] [Full Text]
  71. Wilson, M. G. Congenital osteogenesis imperfecta.In: Bergsma, D. : Skeletal Dysplasias.Amsterdam: Excerpta Medica (pub.) 1974. Pp. 296-298.
  72. Young, I. D., Harper, P. S. Recurrence risk in osteogenesis imperfecta congenita. (Letter)Lancet 315: 432 only, 1980. Note: Originally Volume I. [PubMed: 6101893related citations] [Full Text]
  73. Young, I. D., Thompson, E. M., Hall, C. M., Pembrey, M. E. Osteogenesis imperfecta type IIA: evidence for dominant inheritance. Med. Genet. 24: 386-389, 1987. [PubMed: 3612714related citations] [Full Text]
  74. Zeitoun, M. M., Ibrahim, A. H., Kassem, A. S. Osteogenesis imperfecta congenita in dizygotic twins. Dis. Child. 38: 289-291, 1963. [PubMed: 14003395related citations] [Full Text]

 

 


 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

プロフィールはこちら

 

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

お電話での受付可能
診療時間
午前 10:00~14:00
(最終受付13:30)
午後 16:00~20:00
(最終受付19:30)
休診 火曜・水曜

休診日・不定休について

クレジットカードのご利用について

publicブログバナー
 
medicalブログバナー
 
NIPTトップページへ遷移