この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

# 122470

コーネリア・デ・ランゲ症候群1; CDLS1

代替タイトル、記号

CDL、CDLS
TYPUS DEGENERATIVUS AMSTELODAMENSIS
デンランジ症候群
BRACHMANN-DE LANGE症候群、BDLS

遺伝子座：5p13.2

表現型：コーネリア・ド・ランゲ症候群1　122470

OMIM:608667

遺伝形式：常染色体優性

概要

Cornelia de Lange症候群-1(CDLS1)は、染色体5p13上のコヒーシン複合体の構成要素をコードするNIPBL遺伝子(608667)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

解説

Cornelia de Lange症候群(CDLS)は、出生前・出生後の発育遅延、精神遅滞、多くの場合上肢奇形と関連して、低前毛線、弓状眉、同調眼瞼、前捻鼻孔、上顎前突症、長親指、薄口唇、「コイ」口などの特徴的な顔貌異形に主に基づいて認識される多系統奇形症候群である。しかしながら、この疾患には臨床的なばらつきが広く、身体的特徴に基づいて確認することは困難と思われる表現型がより軽度である(Rohatgiら、2010による要約)。

Boyleら(2015)は、臨床的特徴、診断、および遺伝カウンセリングを含むCDLSの詳細なレビューを提供した。

Cornelia de Lange症候群の遺伝的異質性

NIPBL遺伝子の変異により引き起こされるCDLS1は、CDLS症例の約50～60%を占める(Musioら、2006; Rohatgiら、2010)。X連鎖CDLS2(300590)は、SMC1A遺伝子の変異(300040)によって引き起こされ、症例の約5%を占める。CDLS3(610759)はSMC3遺伝子の変異(606062)、CDLS4(614701)はRAD21遺伝子の変異(606462)が原因である。NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21の4つの遺伝子はすべてコヒーシン複合体の成分をコードしている。別のX連鎖型であるCDLS5(300882)は、SMC3の脊椎動物のヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC8遺伝子(300269)の変異によって引き起こされる。

臨床的特徴

Brachmann (1916)は、現在Cornelia de Lange症候群として知られている非常に重症の胎児について報告した。アムステルダムでは、Cornelia de Lange (1933)が、精神欠乏症および他の特徴を有する乳児女児2例を記述し、同症候群の重症度はそれほど高くないものであった。

顔は奇妙で、眉が鼻の付け根を横切って伸びる(シノフリー);髪は額の上によく伸び、首の下に低い;異常に長いまつ毛;先端が盛り上がり、前方に向いた鼻孔をもつ鼻のくぼみ橋;小さく、広く間隔をあけた歯;小さな頭;低セットの耳である。以前にde Lange症候群と診断された31例のレビューにおいて、Irelandら(1993)は、最も診断価値の高い顔面所見は特徴的な眉毛(きれいで、はっきりしており、アーチ状)、長い好毛、薄い唇、三日月型の口の組み合わせであると結論した。この異常の組合せは思春期後の雄では認められなかったが、思春期後の雌では認められなかった。誤診につながる可能性が最も高い顔面異常は、多毛症、癒着症、多毛性眉毛症であった。

本症候群における眼科的所見はLevinら(1990)により報告されている。De Lange症候群は、眼瞼下垂、眼振および高度近視、黄斑反射不良、肥厚および鼻涙管瘻と関連している。Ponderら(1988)はPeters anomalyの患者を観察した。

Schlesingerら(1963)は、BDLSに関連する放射線学的異常について以下のように述べている:「手は特徴的であり、扁平なスパード様の外観と短い先細りの指、特に5番目にそれほどで、内側に湾曲している。手掌に単一の深い横のしわが見られ、母指は異常に遠位の位置から生じているようである。母指がロブスターの爪を示唆するように、母指球隆起は目立たない。Halal and Preus (1979)とFilippi(1989)が述べているように、中手指節プロフィールは特徴的である:中手骨のもので、1番目は他より短く、2番目と5番目は3番目と4番目より短い。示指の中節骨は常に低形成である。大きな関節は運動制限を示す。欠損変形の場合、通常は片腕のみのもので、非常に重度であるため、1本の指だけが短い腕にとどまることがあります。Ullrich(1951)によって症例が報告された。足は非常に短いが、奇形ではない。Froster and Gortner(1993)は、Kasabach-Merritt症候群(141000)と同様に肘および臀部の海綿状血管腫に関連した可能性がある血小板減少症を併発した上肢の重度の病変を有する典型的な罹患乳児について報告した。FrynsとVinken (1994)は、25年間にわたって受診したBDLS患者50例中2例で血小板減少症を報告した。Pfeiffer and Correll(1993)は、BDLSおよび尺側半身麻痺と単指を呈するが、両脛骨も欠如しており、右大腿遠位部は分岐している男児を報告した。Meinecke (1990)はBrachmann (1916)が記載した症例によく似た患者について報告しており、重度の尺骨欠損と単指手を伴っていた。

Braddockら(1993)はde Lange症候群の放射線学的特徴のレビューを提示した。典型的なX線所見には、小頭症、四肢および指の奇形、骨格の成熟遅延、胸郭の形態異常、乳児期の臼蓋の平坦な角度などがある。異常な放射線学的症状は主に四肢の異常に関連しており、これらはしばしば非対称性であった。

胃食道機能障害はLachmanら(1981)、Catesら(1989)、Rosenbachら(1992)により強調された。反射性食道炎、誤嚥性肺炎、食道狭窄を伴う胃食道逆流(GER; 109350)が報告されていた。Sommer (1993)は、生後9ヵ月から19歳までの17例のBDLS患者を検討し、13例にサンディファー複合体、すなわち斜頸および後弯を含む発作性ジストニー姿勢を引き起こす胃食道逆流のエビデンスがあることを明らかにした。典型的なBDLSおよび先天性横隔膜ヘルニアの小児数例がFryns (1987)、Cunniffら(1993)、およびJelsemaら(1993)によって報告された。

CDLS患者43例を対象としたシリーズにおいて、Luzzaniら(2003)はGERの発生率とその存在および重症度と臨床的表現型との相関を評価した。43例中28例(65%)で病理学的GERが明らかであった。発現率は、古典的(93.3%)対軽度(82.3%)表現型の患者で有意差はなかったが、食道損傷の程度と臨床的表現型の間に強い相関が存在した。GERに関連する最も頻度の高い徴候は多動であり、28例中23例(85%)に認められた。

一連の内分泌障害がBDLS患者にみられることがある(Schwartzら、1990)。これらの患者は、ゴナドトロピンおよびプロラクチン分泌の機能不全、ならびに浸透圧調節機構のリスクを有する可能性がある。新生児期発症の汎下垂体機能低下症の患者がToniniとMarinoni (1990)により報告された。

36人の患者の心理社会的評価において、Beck (1987)は、患者は特に言語コミュニケーションが遅れているが、日常の自助技術では比較的良好に機能していることを明らかにした。頻繁に観察される自己傷害行動は治療可能である(Menolascino et al., 1982およびDossetor et al., 1991)。知能が正常な患者も記述されている(Gadothら、1982およびSaalら、1993)。

Berneyら(1999)は郵送アンケートを用いて、行動表現型を確認するためにCornelia de Lange症候群(古典型および軽症型の両方)患者49人を研究した。年齢は幼児期から成人期(平均年齢10.2歳)、精神遅滞の程度は境界域(10%)から軽度(8%)、中等度(18%)、重度(20%)から重度(43%)までの範囲であった。多種多様な症状が頻発し、特に多動(40%)、自己傷害(44%)、日常の攻撃性(49%)、睡眠障害(55%)であった。これらは自閉症様症候群の存在および精神遅滞の程度と密接に相関した。

BDLSは、可変的な表現型発現を有し、これも患者の年齢とともに進化する。BDLSの310症例の臨床的レビューにおいて、Jacksonら(1993)は軽度罹患症例の割合が高いことを示した。症例の27%のみが、この症候群と一般的に関連する上肢欠損を有していた。Opitz (1993)は、de Lange症候群に関連する重度の四肢欠損が実際に少数の症例で起こることを示唆した。Twelfth Annual David W. Smith Workshop on Malformations and Morphogenesis (Bayら、1993; Clericuzio、1993; Leroyら、1993; Moeschler and Graham、1993; Saulら、1993; Selicorniら、1993)において、軽度の表現型を示す患者が数例報告された。表現型は疑わしいほど軽度でありうる(Baraitser and Papavasiliou, 1993; Greenberg and Robinson, 1989; Halal and Silver, 1992; Pashayan et al., 1970)。

de Lange症候群の臨床的変動に基づいて、Van Allenら(1993)は分類システムを提案した。I型、または古典的なBDLS患者は、PreusおよびRex (1983)によって確立された診断基準の特徴的な顔面および骨格の変化を有する。それらは、出生前の発育不全、中等度から重度の精神運動遅滞、および重度の障害または死亡をもたらす重大な奇形を有する。II型、または軽度のBDLS患者は、I型でみられるものと同様の顔面および軽度の骨格異常を有するが、これらの変化は時間とともに発現することもあれば、部分的に発現することもある。軽度から境界域の精神運動遅滞、それほど重度ではない出生前および出生後の発育不全、および(またはそれほど重度ではない)主要な奇形がない。III型、または表現型のBDLSには、染色体異数性または催奇形性暴露と因果関係があるBDLSの表現型発現を有する患者が含まれる。Preus and Rex (1983)は、de Lange症候群と他の示唆的な症例とを最もよく区別する30の特徴を提唱した。

Allansonら(1997)は、de Lange症候群の被験者43例、古典的特徴を有する被験者30例、軽度の表現型を有する被験者13例を評価した。彼らは、ゲスタルト、顔の変化と時間、詳細な頭蓋顔面の測定値を比較した。

Allansonら(1997)は、軽度の表現型では、特徴的な顔貌は2～3歳まで現れないが、古典的な表現型では出生時に常に存在すると結論づけた。また、軽度の表現型では、特徴的な顔貌が時間とともに減少することにも注目した。頭蓋顔面パターンプロフィールでは、両群とも微小短頭症を有していたが、軽度群の寸法はやや正常に近かった。軽度と古典的表現型の相関係数は4～9歳で0.83、成人で0.71であった。Allansonら(1997)は、客観的評価は2つの異なる表現型の臨床的印象を支持するものであり、顔貌の類似性から、生後早期の軽度と重度の表現型を区別するためには、2500グラムを超える出生時体重や主要な四肢奇形の欠如などの代替識別子を使用すべきであると結論した。Allansonら(1997)は、2つの異なる表現型が対立遺伝子の特異性または遺伝子の修飾に起因する可能性があると推測した。彼らの見解では、おそらく軽度のde Lange症候群が古典的表現型の表現型である可能性が最も低かった。

Steinbachら(1981)は、8例の症例と文献のレビューに基づいて、de Lange症候群を少なくとも表層的にシミュレートするdup(3q)症候群を描出した。特徴は、多毛症、多毛症、前捻鼻孔、長い好中球、上顎前突症、コイ口、高度のアーチ状または口蓋裂、小顎症、奇形ピンナ、短いおよびウェッブ状の頸、クリノダクチル症、サルのしわ、内反足、先天性心疾患からなる多発性先天異常(MCA)症候群である。(「Statomotoric」はドイツ語の「statomotorisch」の直接翻訳であり、「sychomotor」と同じ意味を持つ(Opitz, 1991)。) Rosenfeldら(1981)は、dup(3q)の他の症例に存在する多毛症およびシノフリーを示さない患者を記述している。

Breslauら(1981)はde Lange症候群とdup(3q)症候群の臨床的比較を行った。dup(3q)症候群では、痙攣、眼および口蓋の奇形、内反足、および腎および心奇形がより一般的である;de Lange症候群では、手および足の小ささ、四肢の整復異常、近位に置かれた母指、多毛症、癒着、毛髪線の低さ、大理石皮膚、低出生体重、および成長遅延がより一般的である。Wilsonら(1985)は、dup(3q)症候群の詳細な描写を提供した。彼らは40例の報告症例に関するデータを持っていた。新たな症例の家族研究は重要である。なぜなら、新たな重複を示したのは40例中わずか10例であったからである。特徴的な顔貌(多毛、癒着、広鼻根、前傾鼻孔、口角の下向き、小顎症、奇形耳)は、30週の胎児でも認識可能である。初期の研究では、Wilsonら(1978)は、de Lange症候群では子宮内発育遅延、顕著な好中球、近位に置かれた母指、指オリゴ指/ホコメリア、および足趾2および3の合指症の頻度が高いが、頭蓋骨癒合症、口蓋裂、および尿路奇形はdup(3q)の方が典型的であると結論づけた。

Selicorniら(2005)は、CDLS患者61例を評価し、25例(41%)において超音波または排尿時膀胱尿道造影のいずれかにより腎および尿路の構造異常を検出し、その内訳は皮質髄質分化の欠如または不良8例、骨盤拡張6例、膀胱尿管逆流5例、小腎3例、孤立性腎囊胞3例、腎異所性2例であった。腎機能は腎路異常9例で低下しており、そのうち3例は顕性蛋白尿であった。臨床的表現型は、腎路奇形を有する患者の方が有さない患者よりも古典型の頻度が高かった(p<0.05)。

Marchisioら(2008)は、CDLSの小児50例を対象とした調査で、40例(80%)に難聴が認められたことを明らかにした。47例(94%)に滲出性中耳炎が認められたが、胃食道逆流や呼吸器感染症の有無とは無関係であった。30例(60%)の小児は中耳滲出液による伝音難聴のみで、10例(20%)の感音難聴児は中耳滲出液に伴う伝音難聴も有していた。10名(20%)の小児は聴力が正常であった。難聴が大きいほど発達障害が重度であった。

耳の公表されている形態学的定義(例えば、Allansonら、2009年参照)を用いて、Hunterら(2009年)は、CDLS患者の耳写真119枚を対照57枚と比較して分析した。CDLS患者の耳は、多くの記述子に関して対照の耳と有意に異なっており、最も有意であったのは、より頻度の高い見かけの後方回転、より短く蛇行した対耳輪、対耳輪下脚低形成、耳輪脚低形成などである。

Selicorniら(2009)は、Brachmann-de Lange症候群の診断で紹介された連続するイタリア人患者87例の心エコー評価を行い、構造異常28例と孤立性非閉塞性CMH1例を含む患者29例(33.3%)に心奇形を同定した(192600参照)。構造異常を有する28例のうち、12例(42.9%)に孤立性欠損が認められ、その内訳は肺動脈狭窄10例(36%)、孤立性左右短絡8例(28.6%)であった。単独で最も多い病変は弁性肺狭窄であり、28例中11例(39%)に認められた。10歳を超える4例(14.3%)では、以前に検査および心電図が正常であったが、追跡検査時に孤立性の遅発性の軽度から中等度の僧帽弁または三尖弁逆流が検出された。Selicorniら(2009)は、これまでの研究とは対照的に、外科的介入を必要とした患者はわずか2例であり、1例は心房中隔欠損に伴う大きな心室中隔欠損(VSD)の閉鎖、もう1例はVSD閉鎖および肺動脈弁狭窄の緩和であったと指摘している。

その他の特徴

BDLS患者由来の2つの胎盤の免疫組織化学的検査は、合胞体栄養膜からの妊娠関連血漿蛋白質A (PAPPA; 176385)の欠如を明らかにした(Westergaardら、1983)。

Meleghら(1996)は、呼吸困難、筋緊張亢進、および高体温を呈したde Lange症候群の臨床的特徴を有する新生児男児について報告している。筋生検ではミトコンドリア構造の高度な歪みを認めた。サザンブロット分析でmtDNAの多重欠失が認められた。著者らは、複数のmtDNA欠失および温熱療法と組み合わせたde Lange症候群の臨床所見が、別個の症候群を表している可能性があることを示唆した。

遺伝

ほとんどの症例は散発性である。まれな例(例、Borghiら、1954)では、罹患したと思われる複数の同胞に正常な両親がいたことがある。Ptacekら(1963)は優性遺伝を示唆したが、Opitz (1971, 1985)は後に劣性遺伝の可能性を考えた。Pashayanら(1969)は劣性仮説を棄却できると結論した。罹患小児の同胞における経験的再発リスクは2～5%と推定された。Pearceら(1967)は、家族内発生と親の血縁関係を指摘した。Opitz (1971)は、正常な親の年齢(それぞれ平均父親と母親の年齢30.6歳と28.9歳)を見出した。Beratisら(1971)は、正常な核型と正常で非血縁の両親をもつ罹患した同胞3人を記載している。二卵性(Stevenson and Scott, 1976)および一卵性(Carakushansky and Berthier, 1976)双生児における不一致が報告されている。Opitz (1985)はde Lange症候群と一致する一卵性双生児の写真を発表した。Carakushanskyら(1996)は、20歳時に不一致の双生児を写真で追跡調査した。3つの多座プローブによるDNAフィンガープリンティングにより、高度の確実性で単接合性を確立することができた。

Robinson and Jones (1983)は、de Lange症候群は常染色体優性であり、ほとんどの症例における散発的な発生はこの疾患の遺伝的致死性を反映しているという結論を支持した。症例は5か月男児で、軽症の24歳母親であった。発達は軽度に遅れ、学校では困難であり、合胞体、長い好中球、細い上唇、第5指クリノダクチル、および非常に短い右第4中手骨を示した。

Kumarら(1985)は、常染色体優性遺伝と一致するパターンで、家系のいくつかのメンバーにde Lange症候群を発見した。Winter (1986)は、眉と手の奇形の組み合わせのため、実際に診断はRuvalcaba症候群(180870)であることを示唆した。Robinsonら(1985)は、母親と彼女の2人の重度に罹患した息子を報告しており、おそらく母親におけるモザイク現象を示している。Mosherら(1985)は、正常な子供を出産したde Lange症候群の24歳女性の症例を報告した。Leavittら(1985)は、母と娘における一見典型的な特徴を報告している。Fryns (1986)は、Leavittら(1985)、Mosherら(1985)、Robinsonら(1985)が報告した家族の障害はCoffin-Siris症候群(135900)であり、de Lange症候群ではないことを示唆した。Bankierら(1986)は、BDLSが常染色体優性として遺伝していた家系の数を5にした。FeingoldとLin (1993)は罹患した母と娘を報告した。

Frynsら(1987)は、この症候群の重症型を有する2人の乳児兄弟を報告した。3か月齢、3週齢でそれぞれ死亡した。両親は正常で、前中期染色体検査では異常は認められなかった。これは常染色体優性遺伝と性腺モザイク現象と一致する。Naguibら(1987)は、表現型が正常な一番いとこの両親と、この疾患の様々な特徴を示す2人の子供をもつアラブの家系を記述した。発端者は見かけ上正常な染色体を有し、3か月齢で死亡していた。姉はそれほど重症ではなく、6年間生存した。著者らは劣性遺伝を示唆した。Opitz (1985)は、ホモ接合体の出生前致死率が高いことが、劣性仮説の下で予想される分離比よりはるかに低い分離比を説明することを示唆した。典型的な特徴を有する小児の母親において、de Die-Smuldersら(1992)は軽度の症状を観察した。同博士らは、同様の状況に関するいくつかの報告を指摘し、「すべての説得力のある常染色体優性症例において」、母親が伝達親であると結論付け、ゲノムインプリンティングを示唆した。de novo突然変異は重症型の症候群を引き起こし、罹患していない両親との同胞内での再発は生殖細胞系モザイク現象によって説明される可能性があると彼らは疑った。Chodirker and Chudley(1994)は、軽度のBDLSの明らかな男性から男性への伝播を報告した。発端者の父親は精神遅滞で、同胞とBDLSの他の顔面症状を示し、彼の13兄弟のうち最短であった。

Krajewska-Walasekら(1995)は、重症度の低いタイプのBrachmann-de Lange症候群の様々な症状を呈する兄弟および姉妹を報告した。有意な出生前発育遅延はなく、前腕の整復変形もなかった。同博士らは、1つの例外を除いて、以前に報告された正常な両親をもつ同胞が、この疾患の重症型、いわゆる「古典型」または「完全型」を呈し、主要な上肢奇形、重度の成長および精神遅滞、および頻繁に早期死亡を伴うことに注目した。

Russellら(2001)は、父親から娘へ伝播したCornelia de Lange症候群の家族性症例を報告し、家族性症例に関する文献をレビューした。同博士らは、常染色体優性遺伝が最も可能性の高い伝播様式であり、ほとんどの症例は自然突然変異から生じると結論付けた。

Caksenら(2001)は、一卵性双生児姉妹であった2例を含むこの疾患の乳児7例を解析した。いずれも血縁関係のない正常な両親であった。

McConnellら(2003)は、de Lange症候群の古典的に罹患した新生児、罹患した母親、およびおそらく罹患した母方の祖母をもつ家系を報告しており、このため常染色体優性遺伝が示唆されている。

診断

診断は、特徴的な顔貌の認識に依存する(Ireland and Burn, 1993)。上肢の主要な縦断的欠損、重度の出生前および出生後の発育遅延、および重度の精神遅滞がある場合、診断に疑問が生じることはほとんどない。不確実性は、患者が特徴的な顔面所見を有するが、他の症状の1つ以上を欠く場合に生じる。

Selicorniら(2007)は、Cornelia de Lange症候群の臨床的重症度を測定するために、オーソロジー、奇形、および神経発達パラメータを評価する臨床スコアリングシステムを考案した。この疾患の臨床診断を受けたイタリア人患者62人を対象とした研究では、表現型のばらつきが広く、軽度から重度に及ぶことが示された。

様々な重症度のCDLS患者32人の顔面写真を提供されたか、または疾患を示唆するが別の診断を受けた特徴のある65人の形態異常学者の調査に基づいて、Rohatgiら(2010)は、古典的CDLS症例の90%が正しく診断されたが、正確に診断されたのは軽症例または変異型症例のわずか54%であったことを明らかにした。この疾患は小児期に最も正確に診断され、患者の年齢が上がるにつれて診断がより困難になった。正診に用いた特徴は、眉毛の鉛筆状およびアーチ状、高いセット/短い前傾鼻、長くて平坦な好気性、薄い上唇、下向きの口角、小顎症などであった。誤解を招くことが証明された特徴は、完全または平坦な眉、顕著な鼻梁または球状の先端、および/または正常または顕著な顎であった。緩やかなNIPBLミューテーションを有する患者は、ゲノタイプの識別に使用できる重度と緩度の患者間にいくつかの相違があった:緩やかなNIPBLミューテーションを有する患者は、より典型的な特徴を有し、一方、SMC1Aミューテーションを有するものは、穏やかなシナフォリン、長いまつ毛、緩やかな前傾を有するわずかに短い、高セットノーズ、箱状ノーズ、薄い上顎、および口の下向き角を有した。

出生前診断

現時点では遺伝学的または生化学的検査が存在しないため、出産前の検出は、超音波画像法を用いて胎児における表現型のいくつかの側面、すなわち、成長遅延、四肢欠損、多毛症、および横隔膜ヘルニアの同定に依存する(Kliewerら、1993)。Manouvrierら(1996)は、子宮内発育遅延、前腕低形成、手の発育不全、典型的な顔面欠損、横隔膜ヘルニアとの関連によるBDLSの超音波出生前診断を報告した。

Urban and Hartung(2001)は、BDLSの22週齢の雌胎児に関する観察を報告した。顔貌はすでに特徴的であり、関連する上肢奇形(両側単指および尺骨無形成)が診断を支持した。出生前の超音波画像は、上唇の突出と突出と重度の後包を示した。

臨床管理

Schrierら(2011)は、1966年から2007年の41年間に死亡したCDLSの臨床診断が確認された発端者426人を後ろ向きに検討した。死因が判明している発端者295人のうち、誤嚥/逆流や肺炎を含む呼吸器系の原因が死亡の31%を占め、閉塞/捻転を含む消化器疾患が19%を占め、横隔膜ヘルニアや先天性心臓欠損を含む先天異常が15%を占めた。神経学的原因と事故はそれぞれ死亡例の8%、敗血症4%、後天性心疾患3%、癌2%、腎疾患1.7%を占め、その他の死因は9%を占めた。これらの知見に基づいて、Schrierら(2011)は年齢特異的なモニタリングとケアに関する勧告を提供した。

集団遺伝学

Beck (1976) は、デンマークにおける100,000 あたりの頻度を0.6 と推定した。全国調査で発見された最年長患者は49歳であった。Beckのシリーズでは、兄弟姉妹(同じ母親)が半数、親の血縁関係が24人中1人、正常IQが低い患者が1人含まれていた。IQは正常であるか、軽度の精神遅滞のみであった。

マッピング

Krantz et al. (2001)は、Ireland et al. (1991)によって報告された転座患者において見られたブレークポイントを包含する3q26.31−q27.3上の最小dup(3q)臨界領域からのマーカーを用いて、10のマルチケースファミリーにおいて連鎖分析を行った。約40Mb (37 cM)の領域に及ぶ19のマーカーを用いた。多点連鎖解析は、染色体3q26‐q27領域にわたる負の総lodスコアを示した。4家系では、lodスコアは転座を包含する2‐cM領域で-2未満であったため、これらの家系における連鎖を除外した。残りの6家系では、lodスコアからこの地域への連鎖を除外することはできなかった。著者らは、いくつかの多症例家系において、疾患遺伝子座は3q26.3のCDL1領域にマッピングされないと結論づけた。

Tonkinら(2004)は、CDLSに関連するいくつかのde novo平衡転座を分析し、1つの例において、ブレークポイントを5p13.1および13q12.1にマッピングした。5p14.2-p13.1欠失に関連するCDLSの報告のため、彼らは5p切断点に焦点を当て、CDLSを引き起こすことが見出された突然変異であるNipped-B様(608667)についてNIPBLと名付けた新規遺伝子に位置することを見出した。また、転座t(3;17)(q26.3;q23.1)(アイルランドら、1991)およびt(14;21)(q32;q11) (Wilsonら、1983)を解析した。3q切断点は、異常な選択的スプライシングを受けている大きな遺伝子を破壊するが、CDLSを有するどの個体にも特異的な突然変異を認めなかった。17q23、14q32、および21q11切断領域にまたがる領域の分子解析でも、CDLSの根底にある可能性の高い遺伝子は同定されなかった。

Krantzら(2004)は、CDLSを有する12のファミリーにおいてゲノムワイド連鎖排除分析を実施し、4つの候補領域を同定し、そのうち5p13.1が2.7の最高多点lodスコアを与えた。この情報は、de novo t(5;13)(p13.1;q12.1)転座を有するCDLSを有する子供およびde novo染色体5p14.2-p13.1欠失を有する別の子供の以前の同定(Hulinskyら、2003)とともに、CDLSにおいて変異した遺伝子について、染色体5上の1.1-Mb臨界領域の検出を可能にした。

細胞遺伝学

1つまたは別のタイプの染色体異常を有することが判明した多数のde Lange症例は、偶然かもしれないし、点突然変異(Bloom症候群やFanconi汎ミエロパシーのように)によって何らかの形で誘発された染色体変化に対する素因を示すかもしれないし、実際に因果関係を有するかもしれない。Craig and Luzzatti (1965)によると、染色体が研究されている患者38例中11例に異常が認められた。彼らはこれが偶然の関連以上だと感じていた。Falekら(1966)は、罹患した3人の同胞とその罹患した最初のいとこについて述べている。患者は、G群の1つの小さな末端動原体と、16番染色体に似ているがいくぶん小さい追加の中部動原体染色体の消失を伴う46の染色体を示した。2人の罹患した同胞の各1人の親を含む6人の表現型的に正常な近親者は、罹患した小児と同じ異常染色体を有したが、加えて1つの染色体3の明らかな欠失を有した。著者らは、de Lange症候群は過剰な第3染色体物質の結果であることを示唆した。異常染色体は、1つのG染色体と1つの第3染色体からの断片とを結合していると解釈された。

McArthurとEdwards(1967)は、20例すべてに正常な染色体を発見した。しかし、同博士らは、この病態は通常検出できない染色体欠損に関連している可能性が最も高いという意見を表明した。このことは、通常の散発性の性質と、ときに家族性に起こることの両方を説明するであろう。Broholmら(1968)は、正常な母親から遺伝したde Lange症候群およびB-D転座を有する患者を記載している。患者はD群染色体に対して部分的に三染色体性であると考えられた。

de Lange症候群を示唆する特徴は、第3染色体の遠位部、特にqter-3q21領域の部分的トリソミーで観察される(Allderdiceら、1975)。de Lange症候群の報告されている家族性症例(例えば、Falekら、1966)は、この染色体異常がバランスのとれた再配列から分離したことに基づいていると考えられる。3番染色体長腕の小重複はde Lange症候群を示唆する特徴を伴っている;特定の家系における不均衡な分離としての発生は、「家族性Cornelia de Lange症候群」の症例の一部を説明しうる(Francke, 1978)。Cornelia de Lange症候群とdup(3q)症候群を比較したSteinbachら(1981)、Breslauら(1981)、Wilsonら(1985)の研究の前の考察を参照のこと。

BeckとMikkelsen (1981)は、45例のde Lange症候群症例を臨床的および核学的に検討し、31例を対象に前中期研究を行った。すべての核型は正常であった。他の1例は女児で、45,X核型が見つかり、男児では(13q14q)転座が見つかり、これは表現型的に正常な母親と祖母にも存在した。重複3q症候群は認めなかった。著者らはde Lange症候群の再発リスクを2～5%と引用した。この順序の再発リスクは、親の性腺モザイク現象を伴う遺伝的致死、常染色体優性遺伝疾患で観察される可能性がある。相互転座14q;21qに関連するBDLSの別の症例がWilsonら(1983)によって発表された。

LakshminarayanaおよびNallasivam (1990)は、Cornelia de Lange症候群と推定される乳児に環状染色体3を発見した。Breslauら(1981)はde Lange症候群患者5例(同胞1対)の前中期染色体を解析し、いずれも染色体異常を認めなかった。彼らは、de Lange症候群とdup(3q)症候群は臨床的および染色体的に区別できることを示唆した。彼らは、de Langeまたはde Lange様の症状を示すあらゆる患者における染色体検査を推奨した。de Lange症候群の原因となる変異がdup(3q)症候群で異常となる3qの同じ領域に位置している可能性が残っている。

Irelandら(1991)は、異常に重度の四肢整復欠損を伴う典型的な症例を報告した。染色体分析は、3q26.3および17q23.1にブレークポイントを有するde novo転座を示した。de Lange症候群と部分トリソミー3qとの表現型の重複を示す症例および3qの欠失の症例を検討した後、彼らはCornelia de Lange症候群の遺伝子が3q26.3に位置する可能性があることを提案した。Lopez-Rangelら(1993)は、BDLSおよびdup(3q)表現型のいずれも有さない、3q25.1-q26.1領域に重複を有する13歳の女児の症例を報告した。

DeScipioら(2005)は、de Lange症候群を示唆する臨床的特徴を有し、罹患していない母親における均衡型転座、t(3;12)(p25.3;p13.3)から遺伝した不均衡型染色体再構成であるder(3)t(3;12)(p25.3;p13.3)を有する半同胞2例を報告した。同胞はde Lange症候群に一致する多くの特徴を有しており、小頭症、成長遅延、精神遅滞、多毛症、癒着症、前捻鼻孔、単一手掌皺、足趾2および3の合指症などが含まれていたが、del(3)(p25)症候群との臨床的重複も有意であった(607416および607280参照)。DeScipioら(2005)は、染色体再構成を伴うde Lange症候群の全報告例を検討した。

分子遺伝学

Tonkinら(2004)は、NIPBL遺伝子(608667)の突然変異についてCDLSを有する複数の個人をスクリーニングし、9つの妥当な点突然変異を同定したが、そのうちの少なくとも5つはde novoで発生した(例えば、608667.0002、608667.0004、608667.0006を参照)。同博士らは、重度および軽度のCDLS患者に突然変異を認めたことから、表現型の変異は、少なくとも部分的には対立遺伝子の不均一性によって説明できることを示唆している。病因を暗示した突然変異の範囲および分布は、単一のNIPBL対立遺伝子の喪失または機能の変化から生じる。

Krantzら(2004)は、散発性4例および家族性2例(例えば、608667.0001; 608667.0003および608667.0005参照)においてNIPBL遺伝子の突然変異を同定した。同博士らは、ショウジョウバエNipped-Bがエンハンサー-プロモーター間のコミュニケーションを促進し、Notchシグナル伝達およびその他の発生経路を調節することに注目した。

Pehlivanら(2012)は、既知のCDLS遺伝子の変異が配列決定により陰性であったCDLS患者162例のうち、NIPBLエキソンを含む欠失を7例(約5%)に同定したと報告している。7名中5名のブレイクポイント配列は、微小相同性媒介複製機構を示唆した。ほとんどの欠失は、ヘテロ接合性の機能喪失型突然変異によるハプロ不全をもたらすと予測され、より重度のCDLS表現型をもたらす可能性がある。Pehlivanら(2012)は、これらの所見から、臨床的に診断されたCDLS症例がDNA塩基配列決定研究により突然変異陰性である場合、NIPBLを含むコピー数変異の検査に臨床的有用性がある可能性が示唆されると結論付けた。

体細胞モザイク現象

Huismanら(2013)は、リンパ球において早期に突然変異が検出できなかったCDLS患者13例中10例の頬細胞において、NIPBL遺伝子の病原性突然変異を検出した。この10人の患者のリンパ球における遺伝子の再配列決定は、NIPBL突然変異を再度検出できず、体細胞モザイク現象を示した。統計解析では、これらの患者と生殖細胞系NIPBL突然変異を有する患者との間に表現型の差は示されなかった。患者はCDLS患者44人を対象とした初期の研究(Bhuiyanら、2006)の一部であり、したがって研究群の23%を占めた。Huismanら(2013)は、彼らの研究で見出された体細胞モザイク現象の異常に高い頻度についてコメントし、突然変異(「復帰」)を有するリンパ球に対する選択によるものであることを示唆した。この知見は、CDLS表現型を有する患者における頬スワブの分子的研究が、分子診断を容易にすることを示した。

除外

Smithら(1999)は、Cornelia de Lange症候群の候補としてSOX2(184429)遺伝子を除外した。

CDLSの分子的基礎を研究する過程で、Tonkinら(2004)は、古典的CDLSを有する患者において、3q26.3にブレークポイントを有するde novoバランスのとれた転座が発生するため(Irelandら、1991)、および軽度のCDLSの症例と3q26−q27領域についてのトリソミー個体との間の表現型の重複の報告のために、遠位3q領域に焦点を当てた。彼らは、t(3;17)(q26.3;q23.1)転座における3q26.3ブレークポイントが、NAALADL2(608806)と命名された以前に特徴付けられていない遺伝子を切断することを見出した。CDLS患者DNAサンプルのパネルにおける遺伝子の突然変異スクリーニングでは、患者特異的突然変異を同定できなかった。

遺伝子型/表現型相関

Yanら(2006)は、CDLSの臨床診断を受けたポーランド人患者28例中13例(46%)において、11の新規突然変異を含む13の異なるNIPBL突然変異を同定した。変異のうち11個は蛋白質の早期終結をもたらした。突然変異陽性患者は、出生前の成長、顔面の異形性、および言語障害に関して、突然変異陰性患者よりも重度の影響を受けた。

Bhuiyanら(2006)は、報告時までに161例の患者を分子学的に研究し、そのうち63例(39%)に突然変異が認められたと述べている。CDLSが最初に記述された国であるオランダからの報告では、Bhuiyanら(2006)は39例の患者における遺伝子型-表現型相関を記述している。患者の56%にNIPBLの突然変異が認められた。Bhuiyanら(2006)は、切断型突然変異が一般的により重度の表現型を引き起こすが、この相関は絶対的ではないことを明らかにした。3次元顔画像を用いることにより、それらは顔の特徴を分類する可能性を示した。行動上の問題は適応機能のレベルと高い相関を示し、自閉症も含まれていた。突然変異の種類と行動の相関は認められなかった。

Selicorniら(2007)は、臨床的にCDLSと診断された非血縁イタリア人患者62例中26例(44%)で25の異なるNIPBL突然変異を同定した。NIPBL変異のない36例と比較して、NIPBL変異のある患者は発育遅延が顕著であり、下肢の減少が多く、言語発達が遅延していた。重度の表現型と切断型変異、軽症とミスセンス変異、中等症とスプライス部位変異との間に相関が認められた。

Pieら(2010)は、非血縁者間CDLS患者30例のうち、11例(37%)にNIPBL遺伝子の変異を認め、3例(10%)にSMC1A遺伝子の変異を認め、全体の分子診断率は47%であった。9つの新規NIPBL変異が報告された。SMC3遺伝子に変異を有する患者はいなかった。患者の大部分はスペイン起源であった。NIPBL変異を有する者はSMC1A変異を有する者より重度の表現型を有したが、口蓋欠損の発生率はSMC1A変異を有する者で高かった。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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