コフィン・シリス症候群8型（CSS8）とは｜SMARCC2遺伝子変異による症状・遺伝・診断を遺伝専門医が解説

コフィン・シリス症候群8型（CSS8）は、SMARCC2遺伝子の変化によって起こる、まれな神経発達の病気です。知的障害や言葉の遅れ、筋肉の弱さに加えて、自閉スペクトラム症（ASD）やADHDなどの行動面の特徴が強く出やすいことが知られています。CSS8はとても数の少ない病気ですが、その原因であるSMARCC2は「クロマチンリモデリング」という、あらゆる細胞の遺伝子スイッチを調整する仕組みの中心にあります。ですからCSS8を理解することは、発達障害と遺伝子のつながりという、より大きなテーマを理解することにもつながります。本記事では、CSS8の症状・遺伝・診断・見通しを、遺伝専門医の視点からやさしく解説します。

1. コフィン・シリス症候群8型（CSS8）とは ─ 「BAFオパチー」の一つ

CSS8は、SMARCC2という1つの遺伝子の変化で起こる、まれな神経発達の病気です。中心となるのは知的障害と言葉の遅れですが、自閉症的な特徴が強く出やすい点が、この病気を理解するうえで最も大切なポイントになります。

コフィン・シリス症候群（CSS）は、1970年にコフィンとシリスという2人の医師によって初めて報告された、生まれつきの症候群です。もともとは、特徴的な「粗な顔つき」、さまざまな程度の発達の遅れと知的障害、体毛が濃い多毛、そして小指（第5指）の爪や末節骨の低形成〜無形成といった見た目の特徴から診断されてきました。しかし2012年以降、次世代シークエンシング（NGS）という遺伝子を網羅的に読む技術が急速に進歩したことで、この病気の正体が明らかになります。原因は、DNAの折り畳みを動かす「SWI/SNF複合体（別名BAF複合体）」という装置の部品をつくる、複数の遺伝子の変化だったのです[1]。

こうして、CSSは「BAFオパチー（BAFopathies）」と呼ばれる病気のグループを代表する疾患として位置づけ直されました。BAFオパチーには、ARID1B・SMARCB1・SMARCA4・SMARCE1・ARID1Aなど複数の原因遺伝子があり、それぞれが少しずつ異なる特徴を示します。CSS8は、そのうちSMARCC2遺伝子（12番染色体長腕、12q13.2にある）の片方に病的な変化が起こったときに発症する型で、OMIMという公的データベースでは表現型番号618362として登録されています[1]。

CSS8で特に重要なのは、古典的なCSSの特徴を完全には満たさない「非典型的な（バリアント型）」の症状を示すことが多いという点です。実際、SMARCC2の変化を持つ人たちは、小指の爪の異常や多毛がはっきりしないことが多く、見た目だけからこの病気を疑うのは簡単ではありません[2]。そのため近年は、CSSという枠にとどまらず「SMARCC2関連神経発達障害」という、より広い概念でとらえ直そうという動きが強まっています。ご家族にとってこれは、「小指に異常がないから違う病気だ」と早合点せず、発達や行動の特徴から総合的に評価してもらうことの大切さを意味します。

2. SMARCC2（BAF170）は何をしている遺伝子か

SMARCC2がつくるBAF170というタンパク質は、脳が正しくつくられる過程で欠かせない「土台」の役割を担っています。この土台をつくるSMARCC2の機能が低下すると、脳の発達に影響することがあります。

SMARCC2は、BAF複合体の中心部品であるBAF170というタンパク質（1,214個のアミノ酸からできています）の設計図です。BAF170は、もう一つの中心部品であるBAF155（SMARCC1という遺伝子の産物）とペアを組み、複合体全体の構造的な足場（スキャフォールド）をつくります[2]。いわば、装置全体を支える骨組みの一部です。

研究によって、SMARCC2／BAF170は胚の発生や、大脳皮質がつくられる過程（皮質形成）で決定的な役割を果たすことが分かっています。特に、神経のもとになる細胞（神経幹細胞）がニューロンへと変わっていくタイミングを調整する働きがあります。実際、患者さん由来の細胞を使った解析では、SMARCC2の変化が、神経の発生や機能に関わる複数の遺伝子（RELN〔リーリン〕、H19、SCRG1、CACNB4など）の働きを乱すことが確認されました[1]。これがCSS8で広く神経発達に影響が及ぶ、分子レベルの理由だと考えられています。ご家族にとっては、「小指や顔つきの問題」ではなく「脳のつくられ方そのものに関わる遺伝子」なのだと理解すると、症状の広がりが腑に落ちやすくなります。

3. 2つの変異タイプ ─ 「量が半分」か「異なる機序が示唆される」か

CSS8を起こすSMARCC2の変化は、大きく2つのタイプに分かれ、それぞれ体への影響の仕方が異なると考えられています。この違いが、後で述べる症状の重さの差と関連する傾向が報告されています。

1つめは、ハプロ不全（haploinsufficiency）と呼ばれるメカニズムです。ナンセンス変異・フレームシフト変異など、タンパク質を途中で終わらせてしまう「機能喪失型（LoF）」の変化がこれにあたります。こうした変化があると、ナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）という仕組みが働いて異常な設計図を壊し、その結果、片方の遺伝子からのタンパク質がつくられにくくなります。SMARCC2の機能低下は神経発達の特徴につながり得ますが、この機能喪失型（LGD）の変異では表現度が比較的軽いことが多く、認知機能が正常範囲の保有者や、明らかな症状を認識されていない親から受け継がれた例も報告されています。つまり、片方が働かなければ必ず発症するというわけではなく、表現度には大きな幅があります[2]。

2つめは、非トランケーティング変異（ミスセンス変異やインフレーム変異）です。これらは、タンパク質を途中で終わらせず、少しだけ形を変えた状態でつくられます。こうした変異は、SANT・SWIRMドメインといった重要な機能領域に集まりやすく、より重い発達の遅れと関連することが報告されています[2]。この「機能領域への集積」と「重い表現型との関連」から、単純なハプロ不全とは異なる病態機序が示唆されています。異常な形のタンパク質が複合体に組み込まれて正常な働きを妨げる（ドミナントネガティブ効果）といった仮説も提唱されていますが、こうした具体的な機序がすべての変異で証明されているわけではなく、大部分の非トランケーティング変異について詳しい機序はまだ解明されていません[2]。

この「量が半分になる」タイプと「異なる機序が示唆される」タイプの違いは、ご家族が検査結果を受け取ったときに、おおまかな傾向を考えるうえでの手がかりになります。ただし、これはあくまで群として見られた傾向であり、同じ変化を持っていても症状の程度には個人差があることが分かっています。変異のタイプだけで個人の将来を精密に予測できるわけではありません[2]。

4. 症状スペクトラム ─ 中心は発達・言語・筋緊張

CSS8の中心となる症状は、発達の遅れ・言葉の遅れ・筋肉の弱さ（筋緊張低下）です。まずこの3つが、多くのお子さんに共通して現れます。

65名を対象とした国際的なコホート研究によると、報告された患者の約85%が何らかの程度の発達遅滞または知的障害を有していました。知的障害の重症度はさまざまで、この研究では約38%が軽度、約47%が中等度から重度、そして約15%は認知面の障害を認めなかったと報告されています[2]。ごく稀に正常な知能を示す例もある点は、ご家族に希望を持っていただくうえで大切な事実です。

言葉の発達の遅れは特に目立ちます。全体的な運動の遅れよりも、自分から話す力（表出性言語）の障害が強く出る傾向があり、発語がまったくない例から、鼻にかかった声、発音のしにくさ（構音障害）まで多様です[2]。筋緊張低下は約69%に見られる代表的な初期サインで、赤ちゃんの頃に「体がやわらかい」「ミルクを吸う力が弱い」といった形で気づかれることがあります。てんかん（けいれん）は約28%に見られ[2]、脳のMRIでは脳梁（左右の脳をつなぐ部分）の薄さや脳室の拡大など、何らかの構造的な特徴が約61%に確認されています[2]。

身体面では、新生児期から乳児期にかけての摂食障害・哺乳不良が約51%と高頻度に見られます[2]。吸う力の弱さや胃食道逆流のために、経鼻胃管や胃瘻が必要になることもあり、体重が増えにくい状態を合併しやすいことが知られています。骨格面では、低身長（約24%）、進行性の脊柱側弯症（約28%）などが観察されます[2]。

一方で、古典的なCSSの象徴とされる「小指の爪・末節骨の低形成」は、SMARCC2ではむしろ稀です。同じコホート研究では、多毛症も約17%、頭髪の希薄化も約16%と低頻度で、古典型CSSで語られる「多毛が95%近く」といった数字は、SMARCC2関連ではあてはまりません[2]。この点は、見た目の特徴を手がかりに診断しようとすると見逃されやすい理由でもあり、ご家族が「典型的でないから違う」と考えないことが大切です。

5. 自閉症・行動面の特徴 ─ SMARCC2ならではの重心

CSS8では、行動面や精神面の特徴が比較的多く報告されており、これが他のBAFオパチーと比べたときのSMARCC2ならではの重心になっています。

65名のコホート研究では、全体の約60%に行動上の課題が見られ、そのうち最も多いのが自閉症的な行動（約34%）でした。社会性の孤立、アイコンタクトの乏しさ、反復的な行動、特定の対象への強いこだわりなどが含まれます[2]。加えて、不安、攻撃性、注意欠如・多動症（ADHD）、こだわり・強迫的な行動、かんしゃく、睡眠障害（約21%）などもよく報告されています[2]。自閉スペクトラム症（ASD）との関連は、この病気を理解するうえで欠かせない要素です。

興味深いことに、行動面の特徴は「量が半分になる」機能喪失型（LGD）のタイプでも、非トランケーティング型のタイプでも、ほぼ同じくらいの頻度で現れます[2]。つまり、身体的な特徴や知的障害の重さは変異のタイプで差が出る傾向があるのに対し、ASDを含む行動面の特徴は、変異のタイプによらず比較的多く報告されているのです。これは、SMARCC2の機能異常が、行動・社会性・コミュニケーションに関わる神経発達にも影響する可能性を示唆しています。ご家族にとっては、たとえ知的障害が軽くても、行動面の支援は早めに考えておく価値がある、というメッセージにつながります。

6. 心疾患との関係 ─ 表現型スペクトラムに含まれる可能性

先天性心疾患（CHD）はSMARCC2関連疾患の主要な所見とはされていませんが、ファロー四徴症を伴う胎児例などが報告されており、表現型スペクトラムに含まれる可能性があります。

当初、SMARCC2の変化と心疾患の関連は薄いと考えられていました。しかし、BAF複合体は心臓の筋肉の細胞が分化し、心臓に必要な遺伝子が順序よく働くために不可欠であることが分かっており、生物学的には関連があってもおかしくありません。実際、妊娠24週の胎児超音波検査でファロー四徴症（Tetralogy of Fallot）が見つかり、その後の遺伝子検査でSMARCC2の新生のフレームシフト変異（c.3561del, p.Leu1188fs）が確認された胎児例が報告されています[3]。この胎児では、大動脈弁の拡大、右室流出路・肺動脈の狭窄、3.4mmの心室中隔欠損が確認されました[3]。

参考として、他のBAFオパチーでは心疾患はさほど珍しくありません。SMARCB1・SMARCA4・SMARCE1・ARID1Aの変異に関するある総説では、心疾患の合併率はそれぞれ45%・42%・67%・38%、全体では約44%と報告されています[4]。SMARCC2ではこれらより報告は少なく、現時点では症例報告の段階です。ただしBAF複合体は心臓の発生にも関わるため、生物学的な関連は考えられます[3]。なお、CSS全般の管理では診断時に心臓の評価が考慮されることがあり[5]、ご家族にとっては、心臓の症状が目立たない場合でも、主治医と相談のうえ必要に応じて心臓を確認しておく選択肢がある、という意味を持ちます。

7. 遺伝子型と表現型の関係 ─ 変異タイプによる傾向

CSS8では、変異の「タイプ」と「タンパク質のどこにあるか」が、症状の重さと関連する傾向が群として報告されています。ただし、これはあくまで集団の傾向で、個人の将来を精密に予測できるものではなく、例外もあります。

65名のコホート研究では、ミスセンス／インフレーム変異を持つ人の100%に発達遅滞・知的障害が見られ、その多くが中等度〜重度でした（約81%）。一方、機能喪失型（LGD）の変異を持つ人では、発達の遅れは軽度が中心（約55%）で、認知が正常範囲にとどまる例も少なくありませんでした[2]。身長や体重の伸びの問題、目・耳の構造的な異常も、ミスセンス／インフレーム型のほうが多く見られました[2]。

この違いは、機能喪失型の変異がしばしば症状の軽い、あるいは認知機能が正常範囲の親から受け継がれていることとも一致します。表現度が比較的軽いために、親自身が明らかな症状を認識されないまま子どもに伝わっているケースがあるのです[2]。実際、重い症状を示した機能喪失型の患者さんの一部では、SMARCC2以外の神経発達関連遺伝子にも別の変化が見つかっており、「SMARCC2の機能喪失だけでは重症を説明しきれない」ことも示されています[2]。

ただし、この傾向は絶対ではありません。近年の報告では、機能喪失型でも重度の発達遅滞・言語遅滞・てんかんを示す例があり、「ミスセンスは重い、機能喪失は軽い」という単純な図式では割り切れないことも分かってきました[6]。また、比較的軽い経過をとった一例では、ミスセンス変異（c.2074G>C, p.Ala692Pro）を持ちながら、肥満・側弯・てんかん・内分泌異常を合併したことも報告されています[7]。ご家族が結果を受け取ったときには、変異のタイプはあくまで「見通しの参考」であり、実際の経過はお子さん一人ひとりで確認していく必要がある、と理解しておくとよいでしょう。

8. 診断の進め方 ─ 網羅的な遺伝学的検査が鍵

CSS8の確定診断には、SMARCC2の変化を直接とらえる網羅的な遺伝学的検査が欠かせません。見た目の特徴だけで原因を特定するのは難しいためです。

CSSは臨床的に幅が広く、初期の症状だけから原因遺伝子を特定するのは非常に困難です。そのため確定診断には、複数の遺伝子を一度に調べるマルチジーンパネル検査や、全ゲノム解析（WGS）、全エクソーム解析（WES）といった網羅的な検査が必要になります。日本では、小児慢性特定疾病情報センターの診断基準において、大基準として「小指の爪と末節骨の低〜無形成」「発達遅滞・知的障害」「顔貌上の特徴」が挙げられ、小基準として外胚葉系の異常や成長障害、臓器異常が規定されています。SMARCC2などの原因遺伝子に病的バリアントが認められれば確定診断となり、変異が未同定でも大基準をすべて満たせば臨床診断が可能とされています[8]。ただしCSS8のように非典型的な症状を示す場合は、分子遺伝学的な裏づけがより重要になります。

現在主流の「ショートリード（短鎖）」のWESは、一塩基置換や小さな挿入・欠失を見つけるのは得意ですが、大きな構造の変化（逆位など）を見逃すことがあります。この点で画期的な報告があります。重度の言語障害・ASD・OCD・ADHDを示す12歳の男児が、従来のマイクロアレイやショートリードWESでは異常が見つからず「診断未確定」となっていました。ところが「ロングリード全ゲノムシークエンシング」を行った結果、12番染色体上に約233キロベースの新生の逆位（inversion）が見つかり、その切断点の一つがSMARCC2遺伝子のエクソン16と17の間を分断していることが判明したのです[9]。この発見は、従来の検査では見逃されがちな構造変化に対して、ロングリード解析が有用な場合があることを示しています。もちろん、WESで異常がなければ全例にロングリード解析を行うわけではありません。臨床像や既往の検査、解析された範囲を確認したうえで、追加の解析が必要かどうかを個別に検討します。ご家族にとっては、「一度の検査で陰性でも、臨床的な疑いが強ければ検査の追加を相談する余地がある」と理解しておくとよいでしょう。

9. 成人期と長期予後 ─ ライフステージで変わるリスク

CSS8単独の成人期データはまだ限られています。参考として、複数の原因遺伝子を含むCSSの成人コホートでは、成人期になると子どもの頃とは違う特徴が表面化しうることが示されています。

これまでCSSの長期的な経過については、報告が小児中心だったため情報が不足していました。近年、18歳以上のCSS患者35名を対象とした成人コホートの解析が行われました[10]。ただしこの研究は、ARID1B・ARID2・SMARCA4・SMARCB1・SMARCC2・SMARCE1・SOX11・BICRAなど複数の原因遺伝子によるCSSをまとめたコホートであり、以下の数値はCSS全体のもので、SMARCC2に特異的な頻度ではない点にご注意ください。この研究では、小児期には摂食障害や体重増加不良に苦しむことが多いCSS患者が、成人期には過体重・肥満に転じる例が多く、35名中19名が肥満を呈していました[10]。この傾向は、GeneReviewsという国際的な医学情報でも同様に記載されています[5]。

また、この成人コホートでは、小児中心の既報と比べて脊柱側弯症・視覚障害・行動上の問題が高頻度に認められ、年齢とともに顕在化または悪化する可能性が示唆されています[10]。認知面の見通しは幅広く、重度の知的障害から低正常のIQまでさまざまで、多くは中等度の知的障害にとどまるとされています[10]。生命予後については、CSS全体では69歳の生存例（ARID1B関連CSS）も報告されていますが[5]、これはSMARCC2／CSS8に固有の生命予後を示すものではありません。CSS8単独の長期生命予後については症例数が少なく、十分なデータはまだありません。ご家族にとっては、小児科から成人診療科への切れ目のない移行（トランジション医療）を、早めに視野に入れておくことが大切だと分かります。

10. 遺伝の仕組みと遺伝カウンセリング

CSS8は常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。変異のタイプによって遺伝の仕方に傾向の違いがあり、非トランケーティング変異は新生突然変異（de novo）が多い一方、機能喪失型（LGD）は親から受け継がれた例が比較的多く報告されています。遺伝形式の正確な把握が、次の妊娠への備えの出発点になります。

CSS8は、SMARCC2の片方の病的な変化が神経発達の特徴と関連する常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。特に非トランケーティング変異では、両親のどちらにもなかった変化が子どもに新しく生じる新生突然変異（de novo変異）が多く報告されています[1]。新生突然変異の場合、次のお子さんに同じ変化が起こる確率は低いと考えられます。ただし、両親のどちらかの卵子や精子の一部にだけ変化が潜んでいる「生殖細胞モザイク」の可能性があるため、再発率は完全にゼロとは言い切れません。

一方、機能喪失型の変異では、病的バリアントを有するが症状が軽い、あるいは認知機能が正常範囲の親から受け継がれていることがあります[2]。この場合、親が変化を1つ持っていると、それぞれの妊娠で50%の確率で子どもに伝わる計算になります。どちらのパターンかによって、次の妊娠やきょうだいへの意味が変わってくるため、正確な遺伝形式の把握が欠かせません。

また、CSS8と似た症状を示す病気は複数あります。他のBAFオパチー（ARID1B・SMARCB1・SMARCA4などによるコフィン・シリス症候群1型ほか）や、ニコライデス・バライツァー症候群などとの区別が必要です。こうした鑑別や、ご家族への影響を整理するうえで、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングが役立ちます。診断は「終わり」ではなく、ご家族が今後の見通しを持つための「出発点」だと考えています。

よくある質問（FAQ）