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シャルコー・マリー・トゥース病 軸索型2HH（CMT2HH）は、JAG1遺伝子の特定のミスセンス変異によって起こる、非常に希少な遺伝性末梢神経疾患です。手足の症状よりも先に、乳幼児期からの「声帯麻痺」があらわれる点が、ほかの多くのシャルコー・マリー・トゥース病とは大きく異なります。一方で、手足の神経症状は比較的ゆるやかで、知能は保たれます。このページでは、原因・症状・診断・治療・遺伝の仕組みを、一般の方にもわかるようにやさしく解説します。
Q. CMT2HHとはどのような病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. JAG1遺伝子のミスセンス変異によって起こる、乳幼児期からの「声帯麻痺」を最初の症状とする、軸索型のシャルコー・マリー・トゥース病です。常染色体顕性（優性）遺伝の形をとり、手足の神経症状は比較的軽め、そして知的障害を伴いません。声帯麻痺は生涯続き、重い場合は気管切開が必要になることがあります。
- ➤疾患の定義 → OMIM 619574、JAG1遺伝子（20p12.2）の異常による軸索型CMT。きわめて希少
- ➤最大の特徴 → 乳幼児期からの声帯麻痺・喘鳴（ぜんめい）。重症例では気管切開が必要
- ➤分子メカニズム → 糖鎖修飾の障害でJAG1が細胞表面に届かず、Notchシグナルが低下
- ➤鑑別診断 → 同じJAG1が原因のアラジール症候群との決定的な違いを解説
- ➤診断・管理 → 神経伝導検査・遺伝子検査と、気道を守る多職種医療の実際
1. CMT2HHとは：疾患の定義と位置づけ
シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease：CMT）は、手足の先につながる末梢神経が少しずつ傷んでいく、もっとも頻度の高い遺伝性の末梢神経疾患のグループです。CMTには大きく分けて、神経をおおう「ミエリン（髄鞘）」が傷む脱髄型（CMT1）と、神経の電線そのものである「軸索」が傷む軸索型（CMT2）があります。
この記事で扱うシャルコー・マリー・トゥース病 軸索型2HH（CMT2HH、OMIM 619574）は、軸索型CMT（CMT2）の中でもきわめて希少なタイプです。第20番染色体にあるJAG1遺伝子の変化（病的バリアント）によって起こり、常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。多くのCMTが「手足の先のしびれや筋力低下」から始まるのに対し、CMT2HHは乳幼児期からの声帯麻痺という、命にかかわりうる症状で気づかれる点が最大の特徴です。
💡 用語解説：常染色体顕性（優性）遺伝
「常染色体」とは性染色体（X・Y）以外の染色体のこと。「顕性（優性）」とは、2本ある染色体のうちどちらか1本に変化があるだけで症状が出るタイプの遺伝のしかたです。2022年に日本人類遺伝学会が「優性」を「顕性」、「劣性」を「潜性」と呼ぶよう用語を改めました。CMT2HHでは、変化したJAG1遺伝子を1つ持つだけで発症し、お子さんへ伝わる確率は理論上50%です。
💡 用語解説：軸索型（じくさくがた）とは
神経は、信号を伝える電線にあたる「軸索」と、それをおおって絶縁する「ミエリン（髄鞘）」でできています。軸索そのものが傷むタイプを軸索型（CMT2）、ミエリンが傷むタイプを脱髄型（CMT1）と呼びます。軸索型では、神経を電気が伝わる速さ（神経伝導速度）はあまり落ちませんが、信号の大きさ（活動電位の振幅）が小さくなるのが特徴です。CMT2HHはこの軸索型に分類されます。
2. 原因遺伝子JAG1と分子メカニズム
CMT2HHの原因は、第20番染色体短腕（20p12.2）にあるJAG1遺伝子の変化です。この遺伝子は、細胞どうしの会話に欠かせない「Notch（ノッチ）シグナル」という仕組みで働く、Jagged-1というタンパク質の設計図です。2020年にSullivanらが、軸索型CMTと重い声帯麻痺をもつ無関係な2つの家系から、全エクソームシーケンスという方法でJAG1の変異を見つけ出し、末梢神経の病気としては全く新しい仕組みが明らかになりました。
💡 用語解説：Notch（ノッチ）シグナルとは
となり合った細胞どうしが直接さわり合って情報をやりとりする仕組みです。片方の細胞の表面にあるJAG1（リガンド）が、もう片方の細胞のNotch受容体にくっつくことで信号が伝わり、体づくりや細胞の分化、組織を健康に保つ働きを支えます。進化の中で大切に保たれてきた、生命の基本システムのひとつです。
CMT2HHを起こす2つのミスセンス変異
これまでに報告されているCMT2HHの原因は、JAG1タンパク質の外側（細胞外ドメイン）にある、よく保たれた「セリン」というアミノ酸を壊す2つのミスセンス変異です。いずれも家系内で病気と一緒に受け継がれており（共分離）、一般の人のデータベース（gnomAD）には登録のない、まれな変化です。
第1家系：c.1731C>G p.Ser577Arg（エクソン14。新生突然変異〔de novo〕の例あり）
第2家系：c.1948T>C p.Ser650Pro（エクソン15。家系内の患者全員に共分離）
💡 用語解説：ミスセンス変異と新生突然変異（de novo）
ミスセンス変異とは、DNAの1文字が変わることで、タンパク質を作るアミノ酸が別の種類に置きかわるタイプの変化です。タンパク質の形がわずかに変わり、働きに影響します。ミスセンス変異の詳しい解説はこちら。
新生突然変異（de novo）とは、両親の精子・卵子ができるときや受精の直後に新しく生じた変化で、両親には同じ変化がありません。新生突然変異の詳しい解説はこちら。
なぜ神経が傷むのか：糖鎖修飾の障害とJAG1が細胞表面に届かない問題
JAG1が細胞の表面でちゃんと働くためには、細胞の中の小胞体（しょうほうたい）やゴルジ体で「糖鎖修飾（とうさしゅうしょく）」という仕上げ加工を受ける必要があります。これは、タンパク質に糖の鎖をつけて、正しい形にたたみ、表面まで運ぶための大切な工程です。
培養細胞をつかった実験では、変異型のJAG1（Ser577ArgやSer650Pro）は、設計図であるmRNAは正常と同じだけ作られているのに、細胞表面に届くタンパク質の量がはっきり減っていました。これは、アミノ酸が置きかわって形が変わったために正常な糖鎖修飾を受けられず、細胞の中（小胞体）にとどまったり、こわされたりしてしまうためです。その結果、となりの細胞のNotch受容体を十分に活性化できず、末梢神経を健康に保つための信号が足りなくなると考えられています。
JAG1遺伝子変異によるNotchシグナル伝達障害と細胞表面発現の低下
野生型（正常）
小胞体でJAG1を合成
↓
正常な糖鎖修飾を受ける
↓
細胞表面までしっかり輸送
↓
Notch受容体を活性化 ○
変異型（Ser577Arg / Ser650Pro）
小胞体でJAG1を合成
↓
糖鎖修飾がうまくいかない ✕
↓
小胞体にとどまり分解される
↓
細胞表面の発現が低下しシグナル低下 ✕
野生型JAG1は糖鎖修飾を経て細胞表面に届き、となりの細胞のNotch受容体を活性化します。CMT2HHの変異型JAG1は糖鎖修飾の工程が妨げられ、細胞表面への発現量が大きく減り、末梢神経を保つためのNotchシグナルが低下します。
この仕組みは、マウスの実験でも裏づけられています。同じc.1731C>G（Ser577Arg）変異を入れたマウスでは、変異を2つもつ個体（ホモ接合体）は胎児期に亡くなってしまい、Notchシグナルが大きく欠けることが発生にとって致命的であることを示しました。一方、人のCMT2HH患者と同じく変異を1つだけもつマウス（ヘテロ接合体）は生まれてくるものの、成長とともに運動の異常を示し、声帯を動かす反回神経（はんかいしんけい）には部分的なミエリンの異常が増えていました。長くて機械的な負担がかかる神経ほど、JAG1/Notchシグナルによる「メンテナンス」が欠かせないことを物語っています。
3. 主な症状と特徴
CMT2HHの症状は、脳ではなく末梢神経（運動神経・感覚神経）が傷むことで起こります。中でも、ほかのCMTと一線を画すのが声帯の症状です。
💡 用語解説：声帯麻痺（せいたいまひ）と喘鳴（ぜんめい）
声帯を動かす筋肉を支配する反回神経が傷むと、声帯が開閉しにくくなります（声帯麻痺）。すると呼吸のときに空気の通り道がせまくなり、「ヒューヒュー」「ゼーゼー」という高い呼吸音（喘鳴）が出ます。喘鳴は気道がふさがりかけているサインで、重い場合は窒息につながる危険があります。CMT2HHではこの声帯麻痺が乳幼児期から始まり、生涯続きます。
この声帯麻痺は一時的なものではなく、重症例では安全に呼吸できる気道を確保するために、小児期に気管切開が必要になることが少なくありません。末梢神経の病気で、呼吸の症状が最初の主な症状になるタイプは、CMT全体の中でもとても珍しいものです。
👃 呼吸器・声帯
- 声帯麻痺（乳幼児期発症・生涯持続）
- 喘鳴（気道狭窄のサイン）
- 重症例で気管切開が必要
🦵 運動神経
- 下肢遠位優位の筋力低下・筋萎縮
- 下垂足・鶏歩（けいほ）
- 歩き始めの遅れ・手の内在筋萎縮
✋ 感覚神経・反射
- 手足の感覚鈍麻（痛覚・温度覚・振動覚）
- 腱反射の低下・消失（アキレス腱など）
- 線維束性収縮・ポリミニミオクローヌス
🦴 筋骨格・知能
- 凹足（おうそく／ハイアーチ）
- 脊柱側弯症（手術を要する例あり）
- 知的障害は伴わない
運動神経の症状としては、まず足やふくらはぎの筋力が落ちて、つま先が上がりにくくなる下垂足が起こります。つまずかないよう足を高く上げて歩く鶏歩（ステッページ歩行）が見られることもあります。進行すると手の細かい動きにも影響します。ただし、これらの手足の症状は声帯麻痺の重さに比べると比較的ゆるやかにとどまることが多いのもこの病気の特徴です。感覚神経が傷むと足元の感覚が鈍くなり、けがに気づきにくくなったり、バランスがとりにくくなったりします。
慢性的な神経の障害は、成長とともに足の形（凹足）や背骨のゆがみ（側弯症）といった二次的な変形を招くことがあります。側弯症が進行した場合は、背骨を矯正・固定する手術が検討されることもあります。
4. 鑑別診断：アラジール症候群との違いほか
CMT2HHの診断では、同じJAG1遺伝子が原因となる別の病気や、声帯麻痺を伴うほかのCMTとの見分けが大切です。中でも重要なのが、アラジール症候群1型との対比です。
アラジール症候群は、肝臓（胆管が少なくなり黄疸が出る）、心臓・血管、骨格（蝶形椎）、眼、特徴的な顔つきなど、全身の多くの臓器に影響する病気です。ところが、CMT2HHを発症した家系では肝臓・心臓・腎臓の病気や、アラジール特有の顔つきは一切認められませんでした。同じ遺伝子が原因なのに、なぜここまで違うのでしょうか。答えは「変異の性質」にあります。
💡 用語解説：ハプロ不全とドミナントネガティブ
ハプロ不全とは、片方の遺伝子が働かなくなり、正常なタンパク質が「半分」になることで足りなくなる状態です。アラジール症候群の多くは、遺伝子が途中で切れてしまう変異（ナンセンス・フレームシフトなど）による、このハプロ不全が原因です。ハプロ不全の詳しい解説はこちら。
ドミナントネガティブ（優性阻害）とは、異常なタンパク質が、正常なタンパク質の働きまで「邪魔する」現象です。CMT2HHのミスセンス変異は、単に量が減るのではなく、こうした独自の仕組みで特定の神経をおかすと考えられています。ドミナントネガティブの詳しい解説はこちら。
| 項目 | CMT2HH | アラジール症候群1型 |
|---|---|---|
| 原因遺伝子 | JAG1（ミスセンス変異） | JAG1（多くは切断型・ハプロ不全） |
| 声帯 | 重度の声帯麻痺（主症状） | なし |
| 神経 | 末梢神経障害（軸索型CMT） | 主症状ではない |
| 肝臓・心臓・顔つき | なし | あり（黄疸・心奇形・特徴的顔貌） |
| 骨格 | 凹足・側弯症 | 椎骨異常（蝶形椎） |
このほか、声帯麻痺を伴うCMTには、CMT2C（原因遺伝子TRPV4）や、CMT4A／CMT2K（原因遺伝子GDAP1）などがあります。CMT2Cは横隔膜や声帯など呼吸器の筋肉への影響が強く、GDAP1関連は早期発症で進行が速く重い四肢の筋力低下を伴うことが知られています。これらは症状だけでは見分けがつきにくいため、最終的には遺伝子検査が決め手になります。
5. 診断と遺伝子検査の進め方
診断は、くわしい問診と診察から始まり、神経の働きを客観的に調べる電気生理学的検査を経て、最終的に遺伝子検査で確定します。乳幼児期の原因不明の喘鳴や声帯機能の低下に加え、家族に神経や歩行の問題がある場合（とくに常染色体顕性〔優性〕のパターン）には、この病気を強く疑います。
神経伝導検査（NCS）・針筋電図（EMG）
CMT2HHは軸索型のため、検査では神経を電気が伝わる速さ（神経伝導速度）はあまり落ちず（脱髄型の目安である38m/sを下回らないことが多い）、その一方で信号の大きさ（活動電位の振幅）が低下します。針筋電図では、神経の過敏さを示す異常な自発電位が記録されることがあります。
出生後の遺伝学的検査
軸索型CMTが疑われても、原因となる遺伝子は数十〜100近くあり、症状だけで1つに絞るのは困難です。そのため、複数の遺伝子をまとめて調べる次世代シーケンサー（NGS）による検査が推奨されます。当院では、シャルコー・マリー・トゥース病に関連する遺伝子をまとめて調べられるシャルコー・マリー・トゥース病(CMT)遺伝子検査（NGSパネル）をご用意しています。パネル検査で見つからない場合や、非典型的な症状を伴う場合には、タンパク質をコードする領域全体を調べる全エクソームシーケンス（WES）が強力です。実際、CMT2HHもWESによって新しい原因遺伝子としてJAG1が特定されました。
💡 用語解説：全エクソームシーケンス（WES）
遺伝子のうち、タンパク質の設計図になっている領域（エクソン）全体をまとめて読み取る検査です。たくさんの遺伝子を一度に調べられるため、原因がしぼり込めない希少疾患の診断にとても有効です。本人と両親の3名を同時に解析するトリオ解析を行うと、新生突然変異（de novo）を効率よく見つけられます。
出生前の検査（家族に変異が分かっている場合）
ご家族の中ですでにJAG1の変異が判明している場合、次のお子さんについては絨毛検査・羊水検査による出生前の遺伝子診断が選択肢になります。また、JAG1を含む幅広い遺伝子を出生前に調べる検査として、当院のインペリアルプラン（NIPT）があります。NIPTは採血のみで行えるスクリーニング検査で、その結果は確定診断ではありません。検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、ご家族の自律的な選択にゆだねられます。
CMT2HHのように不完全浸透や表現型の幅がありうる疾患では、出生前に変化を見つけることが常に利益になるとは限りません。医師は中立・非指示的な立場で情報を提供し、最終的な決定はご家族にゆだねます。
6. 治療と長期管理
現時点では、CMT2HHを含むシャルコー・マリー・トゥース病に対して、傷んだ神経をもとに戻したり、遺伝子の変化そのものを根本から治したりする治療法は確立されていません。そのため管理の中心は、生活の質（QOL）を保ち、命にかかわる合併症を防ぐための、多職種が連携した支援になります。
気道・呼吸の管理（最優先）
CMT2HHで最大のリスクは、声帯麻痺による気道閉塞と呼吸不全です。喘鳴が強く、重い呼吸困難や無呼吸のリスクが高い場合は、乳幼児期・小児期早期に気管切開が必要になることがあります。状況によっては、気道を広げるレーザー支援の手術（片側後部声帯切除術）や、夜間の呼吸を助ける非侵襲的陽圧換気（NIV）が検討されます。定期的な耳鼻咽喉科による声帯・気道の評価が欠かせません。
筋骨格の管理とリハビリテーション
装具療法
下垂足や足首の不安定さには、短下肢装具（AFO）やインソールが有効です。多くの方が補助具で歩行機能を保て、車椅子が必要になるケースは比較的まれです。
整形外科的手術
重度の凹足で歩行が困難・痛みが強い場合は足部の手術が、進行する脊柱側弯症には背骨の矯正・固定術が検討されることがあります。
リハビリ（PT・OT）
理学療法でストレッチや運動を行い、関節の拘縮を予防します。手の機能が落ちた場合は、作業療法で日常生活動作を保つ訓練や自助具の提案を行います。
7. 遺伝カウンセリングの意義
CMT2HHは常染色体顕性（優性）遺伝の疾患です。これは、患者さんが変化した遺伝子をお子さんに伝える確率が、1回の妊娠ごとに50%であることを意味します。臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングは、疾患の背景や再発リスク、次世代への影響について正確な情報を提供し、ご家族の自律的な意思決定を支えます。
- ➤再発リスクの説明：患者さんが子どもを持つ場合の遺伝確率は理論上50%です。第1家系のように新生突然変異（de novo）で発症した方でも、ご本人が次世代に伝えるリスクは同じく50%となるため、ていねいな説明が必要です。
- ➤予後情報の提供：知的障害を伴わないという事実は、教育や社会参加、自立に向けた見通しを立てるうえで、ご家族にとって重要な希望の根拠になります。
- ➤出生前診断の選択肢：家系内で変異が分かっている場合は、絨毛検査・羊水検査などが選択肢になります。受けるかどうかはご家族で話し合ってお決めください。
8. よくある誤解
誤解①「JAG1変異＝アラジール症候群」
同じJAG1でも、変異の性質（ミスセンスか、切断型か）によって全く別の病気になります。CMT2HHは特定のミスセンス変異が原因で、肝臓・心臓の症状は伴いません。
誤解②「CMTだから手足の症状から始まる」
多くのCMTは手足から始まりますが、CMT2HHは声帯麻痺が最初の主症状になる珍しいタイプです。赤ちゃんの喘鳴が手がかりになります。
誤解③「知能が保たれるから軽症」
知的障害がないことは特徴であり「軽症」を意味しません。声帯麻痺による気道閉塞は命に直結し、気管切開が必要になることもあります。
誤解④「両親が健康なら遺伝ではない」
新生突然変異（de novo）の場合、両親に変異がなくても発症します。「家族歴がないから遺伝病ではない」という思い込みが診断を遅らせることがあります。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 希少疾患の診断・遺伝カウンセリングについて
CMT2HHをはじめとする希少な遺伝性疾患に関するご相談は、
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にご相談ください。
関連記事
参考文献
- [1] OMIM #619574. Charcot-Marie-Tooth Disease, Axonal, Type 2HH; CMT2HH. Johns Hopkins University. [OMIM]
- [2] Sullivan JM, et al. Dominant mutations of the Notch ligand Jagged1 cause peripheral neuropathy. J Clin Invest. 2020;130(3):1506-1512. [PMC7269582]
- [3] Sullivan JM, et al. Dominant mutations of the Notch ligand Jagged1 cause peripheral neuropathy. J Clin Invest. 2020. [PubMed 32065591]
- [4] NCBI MedGen. Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, Type 2HH (Concept Id: C5562003). [NCBI MedGen]
- [5] UniProt. Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2HH (DI-06245). [UniProt]
- [6] OMIM *601920. Jagged 1; JAG1. Johns Hopkins University. [OMIM]
- [7] OMIM #118450. Alagille Syndrome 1; ALGS1. Johns Hopkins University. [OMIM]
- [8] MedlinePlus Genetics. Charcot-Marie-Tooth disease. U.S. National Library of Medicine. [MedlinePlus]
