トランススルフレーション経路とは？ホモシステインからシステイン・グルタチオン・硫化水素をつくる硫黄代謝の要をやさしく解説

体の中では、食事から摂ったアミノ酸が絶えず作り替えられています。その中でも、「硫黄（いおう）」を含むアミノ酸をリレーのように受け渡す仕組みが「トランススルフレーション経路（硫黄転移経路）」です。この経路は、動脈硬化に関わるホモシステインという物質を処理しつつ、細胞を守る抗酸化物質グルタチオンや、体の調子を整えるガス状分子硫化水素（H₂S）の材料を供給しています。この記事では、経路の主役である2つの酵素CBS・CSEの働きから、経路が壊れて起こる代表的な遺伝性疾患「ホモシスチン尿症」、そして出生前診断との関わりまでを、臨床遺伝専門医がやさしく解説します。

1. トランススルフレーション経路とは：硫黄アミノ酸をつなぐ代謝の要

私たちの体は、たんぱく質をつくるために20種類のアミノ酸を使っています。そのうちメチオニンとシステインの2つは、分子の中に「硫黄（S）」という原子を含む特別なアミノ酸です。硫黄はにおいの強い元素というイメージがあるかもしれませんが、体の中では細胞を守る抗酸化物質の材料になったり、たんぱく質の立体構造を安定させたりと、生命維持に欠かせない大切な役割を担っています。この硫黄を含むアミノ酸を、体の中で無駄なく作り替えて再利用する仕組みが「トランススルフレーション経路（硫黄転移経路）」です。

この経路の出発点になるのがホモシステインという物質です。ホモシステインは、メチオニンが使われる過程で生まれる「中間体（途中の産物）」で、そのまま体内にたまると血管を傷つける有害な物質でもあります。体はこのホモシステインを、大きく2つの方法で処理します。1つはメチオニンサイクルを通じてメチオニンに戻す「再メチル化」、もう1つがトランススルフレーション経路を通じてシステインに作り替える「硫黄転移」です。トランススルフレーション経路は、この分かれ道の一方を担い、ホモシステインを二度と戻らない形（不可逆的）でシステインへと変換します。

興味深いことに、この経路の「向き」は生き物によって異なります。植物やカビ、多くの細菌では、システインからメチオニンをつくる「正方向」の経路が働いています。一方、私たちヒトを含む哺乳類では、ホモシステインからシステインをつくる「逆方向（逆トランススルフレーション）」だけが残されています。ヒトはメチオニンを自分で合成できないため、メチオニンは食事から必ず摂る必要のある「必須アミノ酸」です。しかし逆トランススルフレーション経路のおかげで、メチオニンさえ十分にあればシステインは体内で作り出せるため、システインは「非必須アミノ酸」に分類されています。

この経路が供給するシステインの量は、決して小さくありません。肝臓では、グルタチオン（後述する主要な抗酸化物質）をつくるためのシステインのおよそ半分がこのトランススルフレーション経路に由来すると報告されています[9]。さらに脳では、神経細胞を支えるアストロサイトという細胞にとって、システインとグルタチオンの主要な供給源として働いています。細胞の外からシステインの材料（シスチン）が届きにくい状況や、がん組織のように激しい酸化ストレスにさらされた環境では、この経路が代わりに活性化し、鉄依存性の細胞死「フェロトーシス」から細胞を守る防御システムとしても機能します。

2. 経路を動かす2つの酵素：CBSとCSE

逆トランススルフレーション経路は、細胞質（細胞の中身）の中で、たった2段階の反応で進みます。この2段階を担うのがCBSとCSEという2つの酵素です。どちらも、はたらくためにビタミンB6の活性型であるピリドキサール5′-リン酸（PLP）という補酵素を必要とします。ビタミンB6がこの経路にとって重要である理由が、ここにあります。

第1段階：CBS（入り口の酵素）

経路の入り口を担うのがシスタチオニンβ-シンターゼ（CBS）です。CBSは、ホモシステインとセリン（別のアミノ酸）を結合させて、シスタチオニンという物質をつくります。CBSがユニークなのは、PLPに加えて、分子の中にヘム（鉄を含む色素）を持っている点です。このヘムは、体内の酸素の状態や、一酸化炭素（CO）・一酸化窒素（NO）といったガス状分子を感知する「センサー」として働き、その状況に応じてCBSの活性を調整します。たとえば一酸化炭素がヘムに結合すると、CBSの働きが抑えられることが報告されています[5]。ヘムに一酸化窒素が結合したときの影響については、研究間で結果が一致していない部分もあります。

CBSにはもう1つ、重要な「スイッチ」があります。メチオニン代謝の中間体であるS-アデノシルメチオニン（SAM）が結合すると、CBSの活性が大きく高まるのです。SAMは体内でメチル基（化学的な目印）を配る「メチル基の運び屋」で、これが余っているということは「メチオニンが十分にある」という信号です。SAMがCBSの制御ドメイン（ベイトマンモジュールと呼ばれる部分）に結合すると、酵素の構造が変化して自己抑制が外れ、活性が最大で約5倍にまで上昇します[3]。これにより、メチル基が余っているときはホモシステインを速やかにシステイン合成へ回す、という賢い調整（フィードフォワード制御）が実現しています。

第2段階：CSE（出口の酵素）

第2段階を担うのがシスタチオニンγ-リアーゼ（CSE、CTHとも呼ばれます）です。CSEは、CBSがつくったシスタチオニンを切断して、目的のシステインと、α-ケト酪酸・アンモニアを生み出します。CSEはシスタチオニンに対して高い親和性を持つ一方で、ホモシステインやシステインそのものも材料として受け入れる幅広い性質を持っています[1]。この2段階のリレーによって、有害なホモシステインが、有用なシステインへと安全に作り替えられていくのです。なお、CSE（CTH）遺伝子については、当院サイトの遺伝子解説ページを現在準備中のため、本記事では用語としてのみ扱っています。

メチオニン → ホモシステイン → シスタチオニン → システインという流れ。入り口をCBS、出口をCSEが担う。ホモシステインは再メチル化でメチオニンに戻ることもできる。できたシステインは、グルタチオン・硫化水素・タウリンなどの材料になる。

3. 経路が生み出す3つの重要な産物

トランススルフレーション経路がつくり出すシステインは、それ自体がたんぱく質の材料になるだけでなく、さらに多彩な機能を持つ分子へと姿を変えていきます。この経路が「代謝レドックスハブ（酸化還元の中心地）」と呼ばれるのは、システインを起点に、細胞を守るための重要分子が次々と生み出されるからです。ここでは代表的な3つの産物を見ていきます。

① グルタチオン：細胞を守る主要な抗酸化物質

システインの最も重要な使い道の1つが、グルタチオンという抗酸化物質の合成です。グルタチオンは3つのアミノ酸からなる小さな分子ですが、細胞内で最も豊富な「レドックス緩衝剤（酸化と還元のバランスを取る物質）」として、細胞を酸化ストレスから守っています。グルタチオンの合成では、システインが供給の速さを決める「律速段階」の材料になります。つまり、システインが足りないとグルタチオンも十分につくれません。グルタチオンは、細胞膜を傷つける脂質の過酸化反応を無毒化することで、鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスを抑え込み、細胞の生死を左右します[8]。

② 硫化水素（H₂S）：第3のガス状シグナル分子

CBSとCSEは、システインやホモシステインを材料に、硫化水素（H₂S）というガス状の分子もつくり出します。硫化水素は「腐った卵のにおい」で知られる有毒ガスというイメージが強いですが、体内では一酸化窒素・一酸化炭素に続く「第3のガス状シグナル分子（ガストランスミッター）」として、血管の拡張や神経の調整などに関わる大切な物質です。硫化水素の面白い特徴は、濃度によって正反対の作用を示す「二相性」です。低い濃度ではミトコンドリア（細胞のエネルギー工場）の電子伝達系に電子を供給してエネルギー産生を助ける一方、高い濃度になると呼吸を担う酵素（複合体IV）を強力に阻害して、細胞に毒性を及ぼします[6]。そのため体は、硫化水素の濃度を非常に狭い範囲に保つよう厳密に調整しています。

③ タウリン・セレンタンパク質：さらに広がる産物

システインからは、栄養ドリンクでも知られるタウリンもつくられます。システインは、システインジオキシゲナーゼ（CDO）という酵素などの働きを経てタウリンへと代謝されます。タウリンは、カルシウムのバランス維持、免疫の調整、抗炎症作用を持つほか、神経細胞が浸透圧の変化にさらされたときに合成が促されるなど、強力な浸透圧調整因子として働きます。動物実験では、CDOが欠損するとタウリンをつくれなくなる一方で、システインから硫化水素をつくる能力が著しく高まることが示されており[10]、この経路が硫黄の流れを巧みに振り分けていることがわかります。

さらに哺乳類では、硫黄とよく似た元素であるセレンを含むアミノ酸も、CBS・CSEを含むこの経路の酵素群を利用して代謝されます。セレンはやがて、強力な抗酸化酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼの材料に組み込まれます。この一連のセレン代謝も、ビタミンB6（PLP）を必要とする複数のステップで進むため、硫黄アミノ酸とセレンアミノ酸の代謝は、ビタミンB6を共通の軸として深くつながっています[9]。なお、タウリン・セレンタンパク質については当院の用語解説ページを準備中のため、本記事では用語としてのみ扱っています。

4. 経路が壊れると：古典的ホモシスチン尿症

経路の入り口の酵素であるCBSが、生まれつきの遺伝子変異でうまく働かなくなると、古典的ホモシスチン尿症（OMIM 236200）という遺伝性の代謝病が起こります。CBSが働かないと、処理されるはずのホモシステインが体内に大量にたまり（高ホモシステイン血症）、全身のさまざまな組織を傷つけます。この病気はCBS遺伝子の変異による常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）で受け継がれます。

この病気の頻度は地域によって大きく異なります。世界全体ではおよそ数十万人に1人という稀な病気ですが、カタールでは約1,800人に1人と非常に高い地域も知られています[16]。CBS欠損による高ホモシステイン血症は、主に次の4つの系統に深刻な症状をもたらします。

血管の症状が最も生命に関わります。ホモシステインは血管の内側を覆う内皮細胞に直接ダメージを与え、血液を固まりにくくする調整因子の働きを低下させることで、血栓（血のかたまり）ができやすい状態をつくり出します[17]。特に女性患者では、妊娠期や分娩後（産褥期）に血栓症のリスクが極めて高まるため、周産期には厳格な管理が必要です。骨格面では、マルファン様の体型を示すため見た目がマルファン症候群と似ることがあり、また水晶体のずれは家族性水晶体偏位など他の疾患との鑑別が重要になります。

ビタミンB6への反応性で分かれる病型と治療

古典的ホモシスチン尿症は、補酵素であるビタミンB6（ピリドキシン）への反応性によって、大きく反応型と非反応型に分けられます。反応型では、高用量のビタミンB6を投与すると、構造が不安定になっていたCBSが安定化し、活性がある程度回復します。反応型は比較的発症が遅く（青年期〜成人期）、時に予期しない血栓症で初めて見つかることもあります。一方、遺伝子の重い変異による非反応型では、ビタミンB6を加えても活性が回復せず、乳幼児期から重い多臓器障害が進行します[18]。

治療の基本は、有害なホモシステインの血中濃度をできるだけ下げることです。ビタミンB6反応型では薬理学的な用量のピリドキシンを、非反応型では厳格な低メチオニン食（メチオニンを控えた特殊なミルクや食事）と、ホモシステインの再メチル化を助けるベタインという薬が用いられます[17]。ここで重要な注意点があります。ビタミンB6による治療を行うと、体内の葉酸が急速に消費されて不足しやすくなるため、必ず葉酸をあわせて補給することが、合併症予防のために欠かせません。

5. CBS遺伝子と21番染色体：ダウン症候群との意外な接点

CBS遺伝子は、21番染色体の上（21q22.3という場所）に存在しています。この事実は、出生前診断に関わる私たちにとって、たいへん興味深い接点を生みます。というのも、ダウン症候群は、この21番染色体が通常より1本多い「トリソミー21（3本になる状態）」によって起こるからです。

染色体が1本多いということは、その染色体上にある遺伝子も、通常の2本分ではなく3本分だけ多く働くことを意味します。CBS遺伝子も例外ではなく、トリソミー21ではCBSが過剰に発現します。その結果、CBSがホモシステインを盛んに処理するため、ダウン症候群では血中ホモシステインがむしろ低下する傾向が知られています。CBS欠損（ホモシスチン尿症）ではホモシステインが「増える」のに対し、CBS過剰（トリソミー21）では「減る」——同じ1つの遺伝子が、量の違いによって正反対の代謝状態を生むという、遺伝子量効果のわかりやすい例です。

当院はNIPT（新型出生前診断）をはじめとする出生前診断・遺伝カウンセリングを主軸としています。トランススルフレーション経路という一見基礎的な代謝の話が、CBS遺伝子という1つの遺伝子を通じて、日々向き合っているトリソミー21の話題へとつながっていく——分子から染色体、そして臨床へと視点が広がっていくのは、遺伝医療の面白さそのものです。ただし、ここで述べたホモシステイン代謝の変化は研究段階の知見であり、ダウン症候群の診断や管理に直接用いられるものではない点は、正確にお伝えしておきます。

6. 全身のさまざまな病気とのつながり

トランススルフレーション経路の重要性は、生まれつきの代謝病だけにとどまりません。近年の研究では、後天的に起こるさまざまな病気の悪化にも、この経路の破綻が深く関わっていることがわかってきました。ここでは代表的な例をいくつか紹介します。

神経変性疾患：ハンチントン病での経路の停止

脳では、ハンチントン病という神経変性疾患で、この経路の破綻が明確に示されました。ハンチントン病の患者の脳では、原因となる変異たんぱく質が、CSEの遺伝子を働かせるために必要な転写因子（SP1）を巻き込んで閉じ込めてしまいます。その結果、脳内でCSEがつくられなくなり、システインと硫化水素が壊滅的に減少して、線条体という部位の神経細胞が選択的に死んでいくことが報告されています[14]。実際に、この研究では動物モデルにシステインを補うと症状や寿命が部分的に改善したことも示され、経路の枯渇が神経変性を引き起こす因果関係が強く示唆されました。

鎌状赤血球症：代償的な経路の活性化

鎌状赤血球症では、赤血球が壊れることで放出されるヘムが激しい酸化ストレスとフェロトーシスの負荷を細胞にかけます。この過酷な環境で、細胞はシステインの供給をトランススルフレーション経路に強く頼るようになります。研究では、ジメチルフマル酸（DMF）という薬が、抗酸化の司令塔であるNRF2を介してCBSの発現を強力に高め、細胞内のグルタチオンを増強することで、赤芽球の酸化ストレス耐性を改善しフェロトーシスを抑える可能性が示されています[22]。この経路が、細胞のストレス応答の中で「バックアップの抗酸化システム」として重要な役割を担っていることがわかります。

腎障害・脂肪肝：経路の低下が招く連鎖

急性腎障害（AKI）では、腎臓のCBS・CSEの働きが急激に低下し、グルタチオンの合成能力が枯渇することで、炎症性の物質が増加することが報告されています[19]。さらにこの経路の低下は肝臓にも影響し、腎障害に伴って肝臓のトランススルフレーション経路が抑えられ、グルタチオンが枯渇して遠隔の臓器障害につながることも示されています[20]。腎機能が低下した状態では、腸の粘膜バリアが弱まって体内に毒素が漏れ出しやすくなることも知られており[21]、複数の臓器がドミノ倒しのように影響し合う様子がうかがえます。

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD・NASH）でも、肝臓のトランススルフレーション経路と硫化水素の産生の低下が発症と関連します。硫化水素は通常、肝臓での脂肪の新規合成を促す司令塔であるSREBP-1cという因子の働きを抑えています。そのため、この経路の機能が落ちて硫化水素が失われると、肝臓での脂肪合成の歯止めが外れて脂肪変性が進むと考えられています[24]。実際に、硫化水素を補う実験では、脂肪合成に関わる複数の酵素の発現が抑えられ、脂肪肝が改善したことも報告されています[25]。

また、慢性腎臓病では、この経路の副産物であるランチオニンという物質が、排泄の低下に伴って血液中に大幅に（文献によっては数十〜百倍規模で）蓄積します。蓄積したランチオニンは、CBSの働きに必要な化学修飾を妨げて硫化水素の産生を減らす「尿毒症毒素」として作用し、血管や心臓の障害をさらに悪化させることが報告されています[12]。このように、トランススルフレーション経路は、実に多くの後天的な病気の「共通の弱点」として関わっているのです。

7. 遺伝子診断・遺伝カウンセリングとのつながり

トランススルフレーション経路は、それ自体が抽象的な代謝の話に見えるかもしれませんが、実は遺伝子診断や遺伝カウンセリングの現場と、いくつもの点で結びついています。この経路の入り口の酵素CBSは遺伝子によってつくられており、そのCBS遺伝子に病的な変異があると、前述のホモシスチン尿症が起こります。つまり、この経路を理解することは、遺伝性代謝疾患の診断と管理を理解することに直結します。

診断に関わる変異の種類

ホモシスチン尿症の重症度は、CBS遺伝子にどのような種類の変異が起きているかによって大きく変わります。ビタミンB6反応型の多くは、酵素の一部の機能を残すミスセンス変異によることが多い一方、酵素をほとんどつくれなくするナンセンス変異やフレームシフト変異は、重い非反応型につながりやすい傾向があります。こうした変異の性質を正確に読み解くことが、治療方針や予後を見通すうえで重要になります。

遺伝カウンセリングで扱われること

ホモシスチン尿症のように常染色体潜性遺伝で受け継がれる病気では、遺伝カウンセリングが大切な役割を果たします。臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングでは、次のような内容が扱われます。

• ➤遺伝形式と再発リスク：両親がともに保因者の場合、子どもが発症する確率は理論上4分の1（25%）です
• ➤保因者の把握：家系内に患者がいる場合、血縁者が保因者かどうかを調べる選択肢があります
• ➤病型に応じた予後の説明：ビタミンB6反応型か非反応型かで、経過や治療が大きく異なります
• ➤妊娠・出産に関する情報：特に女性患者では周産期の血栓リスク管理が重要な話題になります

当院では、こうした遺伝性代謝疾患に関する遺伝カウンセリングを、成人を診療する臨床遺伝専門医の立場から行っています。小児期に発症する疾患についても、最新の文献や専門的な知見に基づいて、ご家族が納得して意思決定できるよう情報提供を行う立場でお手伝いしています。なお、本記事は特定の検査や治療を推奨するものではなく、経路と疾患の理解を深めていただくための解説です。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] H2S biogenesis by human cystathionine gamma-lyase leads to the novel sulfur metabolites lanthionine and homolanthionine and is responsive to the grade of hyperhomocysteinemia. Journal of Biological Chemistry. [PubMed 19261609]
• [3] Inter-domain Communication of Human Cystathionine β-Synthase: Structural Basis of S-Adenosyl-L-Methionine Activation. Journal of Biological Chemistry. [PMC4276868]
• [5] Cystathionine beta-synthase as a carbon monoxide-sensitive regulator of bile excretion. Hepatology. [PubMed 19085910]
• [6] Regulation of mitochondrial bioenergetic function by hydrogen sulfide. Part I. Biochemical and physiological mechanisms. British Journal of Pharmacology. [PubMed 23991830]
• [8] Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer: ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy. Protein & Cell. [PMC8310547]
• [9] Pyridoxine (Vitamin B6) and the Glutathione Peroxidase System; a Link between One-Carbon Metabolism and Antioxidation. Nutrients. [MDPI Nutrients]
• [10] Knockout of the murine cysteine dioxygenase gene results in severe impairment in ability to synthesize taurine and an increased catabolism of cysteine to hydrogen sulfide. American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism. [PMC3191547]
• [12] The Sulfur Metabolite Lanthionine: Evidence for a Role as a Novel Uremic Toxin. Toxins. [PMC5308258]
• [14] Cystathionine γ-lyase deficiency mediates neurodegeneration in Huntington’s disease. Nature. [Nature]
• [16] Classical homocystinuria — Key facts. NHS Genomics Education Programme. [NHS GEP]
• [17] Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease. [JIMD]
• [18] Cystathionine β-Synthase Deficiency in the E-HOD Registry—Part II: Dietary and Pharmacological Treatment. JIMD / PMC. [PMC11729643]
• [19] Downregulation of cystathionine β-synthase and cystathionine γ-lyase expression stimulates inflammation in kidney ischemia–reperfusion injury. Physiological Reports. [PMC4332225]
• [20] Downregulation of Glutathione Biosynthesis Contributes to Oxidative Stress and Liver Dysfunction in Acute Kidney Injury. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. [Wiley OMCL]
• [21] Altered Expression of Intestinal Tight Junctions in Patients with Chronic Kidney Disease: A Pathogenetic Mechanism of Intestinal Hyperpermeability. Biomedicines / PMC. [PMC10887073]
• [22] Transsulfuration pathway activation attenuates oxidative stress and ferroptosis in sickle primary erythroblasts and transgenic mice. Communications Biology. [Nature Commun Biol]
• [24] The Role of the Transsulfuration Pathway in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Journal of Clinical Medicine / PMC. [PMC7961611]
• [25] Hepatocellular cystathionine γ-lyase / hydrogen sulfide attenuates nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. [Hepatology]

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この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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