疾患概要
HOMOCYSTINURIA DUE TO CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE DEFICIENCY
ホモシスチン尿症は、染色体21q22に位置するシスタチオニンβシンターゼ（CBS）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝病です。この遺伝子はCBS酵素をコードしており、その機能不全は体内のホモシスチン濃度の異常な増加を引き起こします。
ホモシスチン尿症には複数の形態があり、その一部はビタミンB6（ピリドキシン）に対して反応を示します。ピリドキシンはCBS酵素の補酵素として機能し、その活性を高めることができます。そのため、ピリドキシンに反応するホモシスチン尿症の患者は、ピリドキシンの補充によって症状が改善することがあります。
一方、ピリドキシンに反応しないホモシスチン尿症の場合、CBS酵素の活性が著しく低下しているか、あるいは完全に欠如しているため、ピリドキシンの補充だけでは症状の改善が見られないことがあります。
この病態は、CBS遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異によって引き起こされることが多いです。ホモ接合体の変異は、両親から受け継いだ遺伝子の両方が変異している状態を指し、複合ヘテロ接合体の変異は、異なる変異を持つ2つの遺伝子を受け継ぐ状態を指します。
このような症例の特定と分類のために、遺伝病学では数字記号（#）を使用することがあります。これは、特定の遺伝子や遺伝子産物に関連する異なる病態を区別するためのものです。例えば、ホモシスチン尿症は、CBS遺伝子に関連するさまざまな変異やその影響を特定するために数字記号を使用して表現されることがあります。
古典的ホモシスチン尿症は、常染色体劣性遺伝による硫黄代謝異常です。主にCBS（シスタチオニンβ-シンターゼ）酵素の欠乏によって引き起こされ、生後1～2年目に特徴的な臨床症状が現れます。これには近視、水晶体外反、精神発達障害、マルファン症候群に似た骨格異常、血栓塞栓症、そして時に皮膚や毛髪の薄さが含まれます。生化学的には、尿中のホモシスチンとメチオニンの増加が見られます。
この疾患には2つの主要な表現型があります：ピリドキシン（ビタミンB6）に反応する軽症型と反応しない重症型です。ピリドキシンはCBS酵素の補酵素として作用し、ホモシステインからシステインへの変換を助けます。
ホモシスチン尿症では血漿中のホモシステインが増加し、若年成人期に血栓性イベントのリスクが高まりますが、古典的な症状（骨格、眼、神経系の問題）は必ずしも現れません。この状態は、若年成人期の血栓症のリスクを高めることが特徴ですが、古典的ホモシスチン尿症で一般的な骨格、眼、神経系の問題は必ずしも見られません。
臨床的特徴
Muddら（1985年）は、世界中から集められた629人のホモシスチン尿症患者のデータをまとめました。新生児スクリーニングで発見されなかった患者の中では、ビタミンB6に反応しない患者の平均IQは57、B6に反応する患者の平均IQは79でした。また、未治療のB6反応患者とB6非反応患者では、10歳までに水晶体が脱臼する確率、15歳までに血栓塞栓症が発見される確率、脊椎骨粗鬆症がX線検査で発見される確率、30歳まで生存できない確率などが示されました。新生児期にメチオニン制限を開始すると、精神発達障害、水晶体脱臼、てんかん発作の発生率が減少した可能性があります。また、遅発性B6反応患者にピリドキシンを投与すると、血栓塞栓症の初発率が低下しました。外科手術後の血栓塞栓性合併症は25例中6例が致死的でした。男女の患者の子供には異常がほとんどなく、未治療の母親からの胎児死亡率についての結論は出ていません。新生児期に発見された患者のうち、B6に反応したのは13％、後期に発見されたB6反応者では47％でした。
Abbottら（1987年）は、63人のホモシスチン尿症患者を調査し、51％が臨床的に重要な精神障害を示し、ビタミンB6非投与患者ではIQが低かったことを報告しました。
Reishら（1995年）は、ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症患者で、ピリドキシン治療により色素沈着が可逆的であることを示しました。新しく生えた毛髪が黒くなり、古い金髪との明確な境界ができる例が観察されました。
Yapら（2001年）は、CBS欠乏症のピリドキシン非反応性患者23人の精神能力を調査し、新生児スクリーニングを受けたコンプライアンス良好群では合併症がみられなかったが、コンプライアンス不良群では合併症がみられました。良好なコンプライアンス群の平均IQは105.8、不良群の平均IQは80.8でした。
TestaiとGorelick（2010年）は、古典的なホモシスチン尿症患者の最も一般的な死因は血栓塞栓症であり、30歳までに50％のリスクがあることを述べています。
臨床的変動性
Gaustadnesら（2000年）、Macleanら（2002年）、Kellyら（2003年）の研究は、CBS（シスタチオニンベータシンターゼ）遺伝子の変異が引き起こす臨床的変動性に関する洞察を提供しています。これらの研究は、CBS関連血栓性高ホモシステイン血症と古典的なホモシスチン尿症の特徴の間に大きな違いがあることを示しています。
Gaustadnesら（2000年）の研究:
重症の高ホモシステイン血症と血栓症を有するが、古典的なホモシスチン尿症の特徴を持たない5人の患者を調査。
3人の患者がCBS遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合体であることを発見。
Macleanら（2002年）の研究:
それぞれ36歳と22歳で一過性脳虚血発作を経験した2人のデンマーク人患者を報告。
両者ともに古典的なホモシスチン尿症の特徴を示さず、血清ホモシステイン増加がみられた。
各患者はCBS遺伝子の2つの変異（D444NとP422L、およびI278TとS466L）のヘテロ接合体。
P422LおよびS466L変異タンパク質は触媒活性を持ち、AdoMetによる制御が損なわれていた。
Kellyら（2003年）の研究:
脳卒中と重度の高ホモシステイン血症を有する3人の患者を報告。
これらの患者は古典的なホモシスチン尿症の特徴を持たず、血清メチオニン増加と尿中ホモシスチン増加がみられた。
各患者は異なるCBS変異（I278T、D444N、G307S）のヘテロ接合体。
これらの研究は、CBS遺伝子の変異が、古典的なホモシスチン尿症の特徴を伴わない患者においても、重度の高ホモシステイン血症や血栓症、早発性脳卒中を引き起こす可能性があることを示しています。CBS関連の障害は臨床的に非常に多様であり、遺伝子変異の特定とそれに基づく治療戦略の策定が重要です。血清ホモシステインの増加は特に、若年者における脳卒中のリスクファクターとして認識されるべきです。
その他の特徴
内皮の損傷：Harkerら（1974）は、ホモシスチンを慢性的に灌流したヒヒで内皮の落屑を観察しました。ヒトのホモシスチン尿症患者では、血小板、フィブリノーゲン、プラスミノーゲンの生存率の低下が示され、これらはピリドキシン（ビタミンB6）の投与で改善されることがあります。
膵炎の発症：CollinsとBrenton（1990）は、ホモシスチン尿症の合併症として膵炎を報告しました。この症状は、特に小児患者において発生する可能性があります。
気胸の発生：Cochranら（1990）は、ピリドキシン非反応型のホモシスチン尿症患者における気胸の症例を報告しました。Bassら（1997）もまた、ホモシスチン尿症患者における自然気胸の報告をしています。
妊娠中の合併症：Levyら（2002）は、ホモシスチン尿症の女性における妊娠の結果を報告しました。妊娠合併症としては、子癇前症や下肢表在静脈血栓症が見られましたが、多くの妊娠では正常な出生児が生まれました。ただし、母体の血栓塞栓イベントのリスクがあるため、注意深いモニタリングが必要です。
これらの研究は、ホモシスチン尿症がさまざまな体系的な合併症を引き起こす可能性があることを示しており、適切な治療や監視が重要であることを示唆しています。また、妊娠中のホモシスチン尿症患者に対する特別な注意が必要です。
ヘテロ接合体CBS突然変異保因者
ヘテロ接合体CBS突然変異保因者と心血管系疾患のリスクに関するこれらの研究は、複雑な結果を示しています。
WilckenとWilcken（1976）の研究から始まった仮説では、ヘテロ接合体CBS突然変異保因者が心血管系疾患のリスクが高い可能性が示唆されましたが、その後の研究ではこのリスクについての相反する証拠が見つかっています。
Muddら（1981）の研究では、ホモシスチン尿症の子供の両親や祖父母における心臓発作や脳卒中の頻度が高いという証拠は見つかりませんでした。彼らは、ホモシスチン尿症ヘテロ接合体の心血管リスクが大幅に上昇することを除外しました。
Boersら（1985）は、ヘテロ接合体CBS突然変異保因者を同定するための生化学的スクリーニング法を使用しましたが、遺伝子解析での確認は行われませんでした。彼らの研究では、50歳未満で発症した閉塞性末梢血管疾患や脳血管疾患の患者において血清ホモシステインの増加が見られましたが、心筋梗塞患者では見られませんでした。
Kozichら（1995年）の研究では、CBS遺伝子のヘテロ接合体変異と早期閉塞性動脈疾患（POAD）との関係を調査しましたが、CBSタンパク質の欠陥によるホモシステイン血症ではないと結論付けました。
Motulsky（1996）は、ホモシスチン尿症のヘテロ接合体がホモシステイン値の上昇を示さないという証拠をレビューし、CBS欠損のヘテロ接合性は早発性心血管疾患に関与しないと結論付けました。
Mandelら（1996）は、CBS欠損症と第V因子Leiden変異を合併している患者が血栓症のリスクが増加すると報告しましたが、これは特定の変異の組み合わせに関するもので、全てのヘテロ接合体に当てはまるわけではありません。
Guttormsenら（2001）は、CBS欠乏症のヘテロ接合体が正常な空腹時ホモシステイン値を示すが、メチオニン負荷後の反応は異常であることを報告しましたが、心血管疾患のリスク上昇については不明であると述べました。
Elsaidら（2007）は、ヘテロ接合型CBS遺伝子変異保因者が軽度の空腹時ホモシステインレベルの上昇を示すことを明らかにしましたが、心血管イベントは報告されていません。
これらの研究からは、ヘテロ接合体CBS突然変異保因者の心血管系疾患リスクが一貫して高いと結論づけることは困難です。さらなる研究が必要であり、特に他の遺伝的要因や環境要因との相互作用がリスクに影響を及ぼす可能性があるため、個々のケースに応じた評価が重要です。
生化学的特徴
Fowlerらの研究は、シスタチオニン合成酵素（CBS）欠損の異なる3つのタイプを特定しました：
活性が全く残存していないタイプ。
活性が低下しているが、補酵素であるピリドキサールリン酸に対する親和性は正常なタイプ。
活性が低下し、補酵素に対する親和性も低下しているタイプ。
これらの異なるタイプは、病態の異なる生化学的特徴を反映しており、治療や診断において異なるアプローチが必要であることを示唆しています。
一方、Skovbyらの研究は、20人のホモシスチン尿症患者の線維芽細胞抽出物に含まれる免疫反応性シスタチオニンβシンターゼ抗原に焦点を当てました。彼らは、シンターゼ活性が残存している14の変異体抽出物がそれぞれ異なる割合（5〜100％）の交差反応性物質（CRM）を含んでいることを見出しました。しかし、残存活性の割合とCRMの割合の間には相関関係がなかったと報告しました。また、触媒活性が検出されなかった6つの変異体抽出物のうち、半数はCRMを示さず、残りの半数は異なる割合（13％、17％、26％）のCRMを示しました。
これらの結果は、ホモシスチン尿症の原因となるCBS遺伝子の変異が非常に多様であり、それによって生じる酵素の構造や機能の変化が病態の不均一性に寄与していることを示しています。この知見は、ホモシスチン尿症の生化学的基盤を理解し、患者ごとに異なる治療戦略を立てるための重要な情報を提供しています。
診断
SpaethとBarber (1967)：彼らはホモシスチンに対してほぼ完全に特異的な銀-ニトロプルシド反応について報告しました。この化学反応は、ホモシスチンの存在を示すために利用されます。
Wadmanら（1983）：彼らはシアン化物-ニトロプルシド反応を、シスチン尿症およびホモシスチン尿症の検出に使用される「ブランド反応」と呼んでいます。これは、尿中の異常な代謝産物を検出するためのもう一つの化学的手法です。
UhlendorfとMudd（1968）：彼らは正常皮膚由来の培養線維芽細胞や羊水中の細胞がシスタチオニン合成酵素（CBS酵素）の活性を持つことを発見しました。しかし、この酵素は無傷の正常皮膚では検出できません。ホモシスチン尿症患者の皮膚から培養した線維芽細胞は、この酵素が欠損しています。
これらの方法は、ホモシスチン尿症の診断において重要な役割を果たしています。特にCBS酵素の活性の欠如は、この病気の重要な特徴であり、診断のための鍵となるバイオマーカーです。また、尿中のホモシスチンの検出には、化学的な方法が用いられます。これらのテストは、ホモシスチン尿症の診断において不可欠なツールです。
新生児スクリーニング
新生児スクリーニングに関する解説
Peterschmittら（1999年）は、ニューイングランドで行われた32年間にわたるホモシスチン尿症の新生児スクリーニングの結果をレビューしました。最初の23.5年間は、血中メチオニンのカットオフ値が2mg/デシリットル（134マイクロモル/リットル）に設定されていました。この期間に220万人の乳児がスクリーニングを受け、8人のホモシスチン尿症が同定され、その頻度は275,000人に1人でした。1990年にカットオフ値が1mg/デシリットル（67マイクロモル/リットル）に引き下げられた後、8.5年間で110万人の乳児がスクリーニングを受け、7人のホモシスチン尿症が見つかり、頻度は157,000人に1人でした。後期には、7人のうち6人が生後2日以内に検体を採取され、6人のうち5人の血中メチオニン濃度は2mg/デシリットル以下でした。カットオフ値を下げた結果、偽陽性率は0.006％から0.03％に上昇しましたが、Peterschmittらは、偽陽性率の上昇は再検査の要求という点で過度の負担にはならないとコメントしました。実際、偽陽性率は他の疾患の新生児スクリーニングと比べてかなり低かったと述べています。
Guttormsenら（2001年）は、メチオニン負荷後の尿中総ホモシステインの異常反応が、ホモシステイン代謝の軽度の障害を調べる最も感度の高い方法であると結論づけました。
鑑別診断
ホモシステイン血症およびホモシスチン尿症の鑑別診断では、いくつかの遺伝的疾患や栄養素不足によって引き起こされる可能性があります。これらの疾患は似た症状を示すため、正確な診断は患者に最適な治療戦略を決定するために重要です。
N(5,10)-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）欠損症（236250）:
メチオニンの合成に関与する重要な酵素であるMTHFRの欠損によってホモシステイン血症が引き起こされる。
この状態は、遺伝的なMTHFR欠損により生じます。
トランスコバラミンII欠乏症（275350）:
ビタミンB12を体内で利用可能な形に変換するために必要なトランスコバラミンIIの欠乏。
この欠乏により、ビタミンB12の代謝が妨げられ、ホモシステイン血症が引き起こされる。
ビタミンB12（コバラミン）代謝の欠損による症状:
ビタミンB12不足はホモシステイン血症/ホモシスチン尿症および巨赤芽球性貧血を引き起こすことがある。
コバラミン代謝の欠損は、cblE（236270）、cblG（250940）、cblC（277400）、cblD（277410）、cblF（277380）などの異なる遺伝子変異によって分類される。
これらの状態は、コバラミン代謝の特定の段階に影響を及ぼし、メチルマロン酸尿症（MMA）とホモシスチン尿症の複合型を引き起こすことがあります。
これらの疾患は、特定の酵素や代謝経路の異常により、ホモシステインの代謝が妨げられることで共通しています。遺伝的検査、生化学的検査、および患者の臨床的特徴を総合的に評価することで、これらの症状の原因を特定し、適切な治療方針を決定することが可能です。
治療・臨床管理
葉酸の治療的価値：Careyら（1968年）によると、葉酸の薬理学的用量がホモシスチン尿症に治療的価値を持つことが示されています。この治療により、ホモシスチンの尿中排泄が減少し、メチオニンが増加しました。
B6反応性患者におけるベタインの有効性：Wilckenら（1985年）は、B6反応性の患者においてベタインが有効であると結論付けています。ホモシステインは、メチオニンに再メチル化される過程でベタインをメチル供与体として使用します。
眼科的合併症の管理：Harrisonら（1998年）は、ホモシスチン尿症の眼科的合併症の管理についての研究を行い、外科的治療の必要性を示唆しました。Gerding（1998年）は、水晶体脱臼の外科的アプローチを概説しました。
動脈硬化症のリスクとビタミン療法：Wilckenら（1983年）、Kangら（1986年）、Tsaiら（1996年）、Chaoら（1999年）などの研究は、ホモシステインがアテローム性動脈硬化症の発症に関与している可能性を示唆しています。Schnyderら（2001年）は、葉酸、ビタミンB12、ピリドキシンの併用療法が効果的であることを報告しました。
B6非反応性患者の治療：B6非反応性患者には、メチオニン制限食とベタインの補充が中心的な治療法です。しかし、ベタイン療法には注意が必要で、メチオニンの濃度をモニターすることが重要です。
ビタミンCの利用：Pullinら（2002年）による研究は、ビタミンCがホモシスチン尿症患者の内皮機能障害を改善することを示しています。これは、アテローム血栓性疾患の長期的リスクを減少させるための治療の補助として考慮されるべきです。
これらの研究は、ホモシスチン尿症の様々な側面に対する治療法が進化し続けていることを示しており、適切な医療管理によって患者の生活の質を向上させることが可能であることを示唆しています。
病因
●動脈と静脈の血栓性病変:ホモシスチン尿症の主要な特徴であり、Ratnoff（1968年）による観察は、血栓形成のメカニズムに関連している可能性があります。
●眼球小帯の性質:Streeten（1982年）は、小帯線維が高濃度のシステインを含む糖タンパク質から構成されていることを指摘しました。
●トロンボキサン生合成の亢進:Di Minnoら（1993年）によると、ホモシスチン尿症はトロンボキサン生合成の亢進と関連しており、これはプロブコール感受性機序に部分的に依存するとされています。
●血漿ホモシステインの役割:MalinowとStampfer（1994年）は、閉塞性動脈疾患における血漿ホモシステインの役割を検討しました。
●チロシナーゼの阻害:Reishら（1995年）によると、DL-ホモシステインはチロシナーゼ（TYR）を阻害し、メラニン形成に影響を与える可能性があります。
●コラーゲン合成と架橋の影響:McKusick（1966年）は、過剰なホモシステインがコラーゲンの正常な架橋を阻害し、骨粗鬆症を引き起こす可能性があると提案しました。Lubecら（1996年）は、コラーゲンの合成は正常だが架橋が減少していることを発見しました。
※コラーゲンの架橋（cross-linking）は、コラーゲン分子間での化学結合の形成を指します。コラーゲンは皮膚、骨、腱、靭帯、血管など多くの組織に存在する主要な構造タンパク質で、体の強度と構造を提供する重要な役割を果たしています。コラーゲンの架橋は、以下のようなプロセスを通じて行われます。
ポストトランスレーショナル修飾：コラーゲンが細胞内で合成された後、特定のアミノ酸残基（主にリジンとヒドロキシリジン）が酵素によって修飾されます。
架橋の形成：修飾されたアミノ酸残基は、コラーゲン分子間で化学結合（共有結合や水素結合など）を形成し、これが架橋となります。これにより、個々のコラーゲン分子が強固に連結され、繊維の強度と安定性が高まります。
成熟：架橋は時間とともに成熟し、さらに強固なネットワークを形成します。このプロセスは、特に骨や靭帯のような組織の強度と耐久性に重要です。
コラーゲンの架橋は、組織の物理的特性に大きな影響を与えます。適切な架橋は組織の強度と柔軟性を高めますが、異常な架橋（例えば、加齢や糖尿病による非酵素的グリコシル化による架橋など）は、硬くなったり脆くなったりする原因となります。したがって、コラーゲンの架橋は、健康な組織機能の維持だけでなく、多くの疾患の理解においても重要です。
●小胞体ストレスの誘発:Werstuckら（2001年）は、ホモシスチンが小胞体ストレスを引き起こし、脂質代謝に影響を与える可能性があると指摘しました。
●フィブリリン-1の変化:Hubmacherら（2005年）は、ホモシスチン尿症患者においてフィブリリン-1の構造変化が起こり、これが骨格および眼の所見に影響を与える可能性があるとしました。
●N-Hcy-フィブリノーゲンの増加:Jakubowskiら（2008年）は、MTHFR欠損症やCBS欠損症によるホモシスチン血症患者においてN-Hcy-結合蛋白の血漿中濃度が上昇し、これが血栓形成の亢進に関与している可能性を示唆しました。
これらの研究は、ホモシスチン尿症の様々な病態メカニズムを浮き彫りにし、この疾患が血管系、眼、骨格系、および代謝に与える複雑な影響を示しています。
分子遺伝学
Skovbyら（1984）：17人のホモシスチン尿症患者の培養線維芽細胞におけるCBS酵素を研究。ほとんどの患者の酵素サブユニットは正常と同じサイズだったが、1人の患者は異なるサイズのサブユニットを示し、複合ヘテロ接合体であることが示された。
KrugerとCox（1995）：異なるCBS変異体の発現が酵母アッセイで増殖を補完しないことを示し、新規のCBS変異を同定。
Kraus（1994）：CBS遺伝子の14の変異を報告し、G307S変異がケルト系の患者に一般的であること、またピリドキシン応答性の存在を指摘。
Sebastioら（1995）：CBS遺伝子のエクソン8に68bpの挿入を同定し、これが早期終止コドンを導入し機能を失うと予測。Tsaiら（1996）は、この挿入により代替スプライシングが生じ、正常なmRNAとCBS酵素が生成される可能性を示唆。
Krausら（1999）：310のホモシスチン尿症患者を調査し、92の異なる疾患関連変異を同定。
Leeら（2005）：韓国の患者からCBS遺伝子の8種類の変異を同定し、変異型酵素の活性低下を示した。
これらの研究は、CBS遺伝子の異なる変異がホモシスチン尿症の発症や表現型にどのように影響するかを理解するのに貢献しています。特にピリドキシン応答性や非応答性の変異、およびその分子的機序の解明は、この遺伝性疾患の診断と治療に重要な意味を持ちます。
遺伝子型と表現型の関係
Kluijtmansら（1999年）は、オランダの21家系からの非血縁の29人のCBS欠損症患者を対象に分子基盤を調査し、遺伝子型と生化学的および臨床的表現型、そしてホモシステイン低下治療への反応の関係を検討しました。CBS遺伝子で検出された10種類の変異の中で、833T-C（I278T；613381.0004）変異が最も一般的で、42の対立遺伝子のうち55％に存在しました。診断時、この変異のホモ接合体12人は、他の遺伝子型を持つ17人の患者よりもホモシステイン値が高い傾向がありましたが、臨床症状は同様でした。I278Tホモ接合体はホモシステイン低下治療によって効果的に反応しました。治療後の血管イベントは2件であり、治療がなければ30件以上が予想されました。
Macleanら（2002年）は、CBSの非触媒性C末端領域に位置する3つの新しいミスセンス変異（P422L、S466Lなど）を報告しました。これらの変異は、触媒活性はあるがS-アデノシルメチオニン（AdoMet）に対する応答が欠損している酵素を生み出しました。これらの変異は、早発性血栓症とホモシステイン尿レベルを持ちながらも、CBS欠損に典型的な結合組織障害を欠いていました。
Gaustadnesら（2002年）は、オーストラリアの非血縁家系からの36人のCBS欠損症患者において、7つの新規変異と20の既知の変異を検出しました。G307S変異とI278T変異が最も一般的でした。彼らは、遺伝子型とピリドキシン治療に対する生化学的反応の相関を調べ、G307S変異は重篤な非反応性表現型をもたらし、I278Tはより軽度のB6反応性表現型をもたらすことを発見しました。
Krugerら（2003年）は、ジョージア州の11家系12人のCBS欠損患者の臨床的および生化学的表現型と遺伝子型との関係を調査し、22の可能性のある変異対立遺伝子のうち21にCBS遺伝子の変異を同定しました。10種類のミスセンス変異が同定され、1種類の新規スプライス部位変異が発見されました。I278T変異とT353M変異はこの患者群における変異対立遺伝子の45％を占めました。
集団遺伝学
国際的な発生：ホモシスチン尿症は、日本、アメリカ、および多くの異なる民族の人々において観察されています。
アイルランドの症例：アイルランドでは特に高い発生率が報告されており、多くの患者がCBS遺伝子のG307S変異を持っていることが確認されています。
新生児スクリーニング：アイルランドでは、1971年から全国的な新生児スクリーニングプログラムが実施されています。これにより多くのホモシスチン尿症症例が発見されています。
遺伝子変異の多様性：ホモシスチン尿症には40以上の異なるCBS変異が存在し、これらのほとんどがミスセンス変異です。しかし、7つの欠失も記録されており、そのうち2つはエクソン11と12の全欠失です。
国際的な発生率：新生児スクリーニングを実施している国々において、ホモシスチン尿症の発生率は58,000人に1人から1,000,000人に1人と推定されています。全世界的には、344,000人に1人の頻度です。
特定の変異の地理的分布：特定の変異（例えば833T-CのI278T突然変異やT191M変異）は、特定の地理的地域で高い頻度を示しています。
ピリドキシン応答性と非応答性：CBS欠損症の患者の中には、ピリドキシンに応答するものと応答しないものがいます。833T-C対立遺伝子の有病率が高いことは、白人に最も多くみられる病原性CBS突然変異の一つであることを示しています。
地域別の有病率の違い：イベリア半島や南米のいくつかの国でT191M変異の頻度が特に高いことが示されています。
これらの情報は、ホモシスチン尿症の遺伝的多様性と地理的分布を理解する上で重要です。また、特定の地域や集団における特定の変異の有病率の違いは、遺伝的スクリーニングや治療戦略を計画する際に考慮する必要があります。
命名法
Malinowら（1989）は、血漿/血清中のホモシステイン濃度が正常値を超える状態を「高ホモシステイン血症」と命名しました。この用語は、高いホモシステイン濃度が病理学的な意味を持つ場合に使用されます。
さらに、MuddとLevy（1995）は、ホモシステインの異なる化学形態について言及しています。彼らは、「ホモシステイン」という用語はシステインの還元型スルフヒドリル体を指し、「ホモシスチン」という用語はシステイン（シスチン）の酸化型ジスルフィド体を指すことを明確にしました。血漿中のホモシステイン濃度測定には、これら両方の形態が含まれますが、病理学的作用の多くはホモシステインのスルフヒドリル基に依存するため、この区別は重要です。
彼らは、ホモシステイン、ホモシスチン、混合ジスルフィド、ホモシステインチオラクトンなど、血漿中に存在するホモシステインの複合プールを表現するために「高ホモシステイン血症（hyperhomocyst(e)inemia）」という用語を提案しました。また、口頭でのコミュニケーションを容易にするために「ホモシスト(e)イネ」の代わりに「total Hcy」という用語を使用し、「Hcy」と綴ることを提案しました。’homocyst(e)ine’という単語は、’e’を括弧で囲むことで、血漿中に存在するホモシステインの異なる化学形態を包括的に定義するために使用されます。
歴史
1960年、北アイルランドでの精神発達障害児の調査中にCarsonとNeill（1962）によってこの患者が発見されました。彼は、初めて腎臓の異常を伴うマルファン症候群として報告され、その後多くの健康問題に直面しました。6歳で急性糸球体腎炎にかかり、翌年高血圧が確認されました。彼は精神的、身体的に不調で、髪は白く、皮膚は青白く、顔色は紅潮していました。10歳の時、彼の尿中に大量のホモシステインが含まれていることが発見されました。
彼は目の問題や高血圧、腎臓の問題など、多くの健康上の課題に直面しました。ピリドキシンの補充開始後、彼の血漿ホモシステインレベルは正常値に低下し、後に葉酸補充が加わりました。彼は心臓病や痛風などの追加的な健康問題にも対処しましたが、50歳時点では血漿中のホモシステインレベルは依然として低い状態を維持していました。
この症例はホモシスチン尿症の理解を深める上で重要であり、疾患の多面的な影響と、その治療法の発展に対する洞察を提供しています。また、この症例は、特にピリドキシンや葉酸のような補充療法が患者の状態にどのように影響するかを示す例としても注目されています。
動物モデル
Wangら（2005年）は、ヒトのCBS変異I278TおよびI278T/T424Nを発現するトランスジェニックマウスを作製しました。これらのマウスは、Cbs +/-マウスと交配され、I278TまたはI278T/T424Nヒト導入遺伝子のみを発現するCbs -/-マウスを作製しました。これらのトランスジェニックマウスは、高いホモシステインレベルにもかかわらず、Cbs -/-マウスの新生児死亡表現型を完全に救済しました。トランスジェニックCbs -/-マウスは顔面脱毛を示し、中程度の肝脂肪症を持ち、サイズがやや小さかったです。これらのマウスは高メチオニン血症を示さず、肝臓抽出液のCbs酵素活性は野生型マウスのわずか2〜3％でした。Wangらは、ホモシステインレベルの上昇自体がCbs -/-動物で観察された新生児致死の原因ではないと結論し、CBSタンパク質にはホモシステイン異化以外の役割がある可能性を示唆しました。
疾患の別名
CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE DEFICIENCY
CBS DEFICIENCY
HYPERHOMOCYSTEINEMIA, THROMBOTIC, CBS-RELATED, INCLUDED
ホモシスチン尿症（ピリドキシンに対する反応の有無にかかわらず）
シスタチオニンβシンターゼ欠損症
CBS欠乏症
高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連、含む
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
