X染色体異常

X染色体とは?

東京でNIPT他の遺伝子検査を提供しているミネルバクリニックです。NIPTなどの遺伝子検査遺伝性疾患を理解するためには、基礎的なヒトゲノム染色体の構造についての理解が必要となってきます。このページでは、X染色体とその不活化がどのように行われているのかについて言及したいと思います。

1949年、ネコの脳細胞の染色質を観察していた力ナ夕の解剖学者マレー・バーは、核の中に濃く染まる小さな斑点があるのを見つけました。
そして、この物体があらわれるのは決まってメスの細胞であり、オスの細胞には存在しないことにも気が付きました。
その後、バーが見つけたものは、ネコだけでなく、ヒトを含むさまざまな哺乳類のの雌にみられることもわかったのです。

バー小体とよばれるようになったその物体の正体をおおのすすむ突きとめたのは、日本人生物学者である大野乾らでした。バー小体は、1本のX染色体が凝縮したものであることを1959年に発見したのです。

二つの発見を結びつけてその背後にあるメカニズムを説明したのは、イギりスの遺伝学者メアリーライアンです。ライアンは1961年、次のような仮説を発表した。「女性の細胞では2本あるX染色体の片方はいつも眠っている。その眠ったX染色体が、バー小体として観察される。」

ライアンは2本のX染色体のどちらが眠らされるのかは、発生初期の段階でランダムに決まると考えました。いったん選ばれると、不活性状態は一生の間安定に保たれるため、ある細胞では母親由来のX染色体だけがはたらき、また別の細胞では父親由来のX染色体だけがはた5く。それらの細胞が半々すつまじりあってできているのが女性の体であると考えたのです。

ほんの少し前は、X染色体不活化のことをLionizationとよんでいました。

X染色体不活化

X染色体不活化の原則は、正常女性の体細胞において一方のX染色体が発生初期の段階で不活化されることです。正常男性ではこれが起こらないことにより、両性におけるX連鎖遺伝子発現が同等になります。
正常女性の発生において、どちらのX染色体が不活化されるかはランダムに決まり、その後に細胞分裂によってできる細胞系列でも同じ不活化が維持されるため、X連鎖遺伝子発現という点では女性はモザイクとなります。

体細胞の活性X染色体と不活化X染色体を区別するエピジェネティックな変化は多く、不活化Xでは殆どの遺伝子が抑制されていますが約15%はある程度発言しています。また、クロマチンの状態はヘテロクロマチン、Barr小体となっています。不活性X染色体は、X染色体上にあるXIST遺伝子が転写するノンコーディングRNAであるXIST RNAがX染色体を包み込むように蓄積してクロマチン上にさまざまなエピジェネティクス修飾因子と呼ばれるタンパク質群を呼び込み、クロマチンが高度に凝集したヘテロクロマチンとなることによって形成されると考えられています。DNAの複製はS期の遅くになされます。

男性であれ女性であれ、過剰なX染色体をもつ患者では、1本より多いX染色体は不活化されます。
このようにして男女のすべての二倍体の体細胞は、性染色体の合計の本数にかかわらず1本の活性X染色体をもつことになるのです。
x染色体は約千の遺伝子を含んでいるがこれらのすべてが不活化されるわけではありません。不活化X染色体から少ないながら両アレルがある程度発現し続けている遺伝子は、X染色体上でランダムに分布しておらず、不活化を免れた遺伝子の約50%はXp遠位部にあり、Xqにあるものはたったの数パーセントです。

この事実はX染色体の部分異数性の症例の遺伝カウンセリングに重要な意味があります。
Xp上の遺伝子の不均衡はその多くがX染色体不活化により抑制されているXq上の遺伝子の不均衡よりも大きな臨床的意義をもつ可能性があるためです。

X染色体不活化パターン

女性の体細胞におけるX染色体不活化は通常ランダムで、父由来のX染色体アレル発現する細胞集団と母由来のX染色体アレル発現する細胞集団のモザイクになっています。
調べてみると、ほとんどの女性は2つの細胞集団の割合がほぽ等しく、正常表現型の女性の約90%が75:25から25:75の間にあります。こうした分布は胚発生初期における比較的少数の細胞に起こるランダムなどちらのX染色体が不活化されるかの選択の結果であるという予測を反映するものです。

X遺鎖単一遺伝子疾患保因者では関連する組織や細胞タイプの中でどれだけの割合の細胞が活性X染色1本上の異常なアレル発現するかによって、X染色1本不活化率が臨床表現型に影評を及ほすことがあります。例えばX連鎖の血友病が女性で認められることがあるのは、対立遺伝子がたまたまそのセルライン(細胞系)で不活化されてしまうためです。

しかし、核型に構造異常X染色体が含まれる場合は体不活化から予想する分布は当てはまりません。
例えば染色1本の不均衡型構造異常(欠失、重複同腕染色体など)をもつ患者のほほ全員で、構造異常X染色体は常に不活化されていることがわかっています。胚発生初期に起こる最初の不活化はランダムなので、出生後にみられるパターンは生存不可能な遺伝的に不均衡な細胞が二次的に淘汰されたことを反映しているとみられています。こうした選択的不活化X染色体の異常は、常染色体の同様のサイズ(7番染色体とほとんど同じなので大きいです)や遺伝子含量の染色体の不均衡異常に比べると表現型への影響が圧倒的に小さくなっています。


この図は不活化X染色体に関連するヒストンバリアントmacroH2Aを見たものです。Xの数が増えるごとに明るい蛍光領域、すなわち不活化されたmacroH2Aで覆われたX染色体が増加しています。

非ランダムな不活化はX染色体常染色体の転座のほとんどの症例においても観察されています。
転座が均衡型であれば、正常X染色体が選択的に不活化され、転座による派生染色体の2つの部分は活性化されたままになります。これも常染色体上の重要な遺伝子が不活化された細胞がであればその細胞は生きていけず、洵汰されることを反映しているのだと考えらえます。
しかし、均衡型転座保因者からの不均衡型転座をもつ子では、X染色体不活化センター(X inactivation center)をもつ派生染色体のみが存在し、X染色体が活性化されています。
非ランダムな不活化パターンは特定の染色体異常による臨床的な影態を小さくはするのですが、完全に除去することはできません。

X染色体不活化のパターンは臨床所見と強い相関がみられ、X染色体常染色体の転座を伴うすべての症例は、細胞遺伝学的あるいは分子遺伝学的解析によるX染色体不活化パターンの決定の検査をしたほうがよろしいということになります。

x染色体不活化センター

正常なX染色体でも、構造異常x染色体であっても、いずれにしてもX染色体の不活化はXIC(
X inactivation center region ) の存在で決まります。
不活化された構造異常X染色体を詳細に解析すると、XICはXq近位部(Xq13.2)の約800kbの候補領域内にあることが示されました。

この領域は、不活化する方のX染色体クロマチン不活化状態へと導入し、この状態をX染色体のほぼ全体に広げるために必要な段階の多くを調整していて、この一連の複雑な事象には非コードRNA遺伝子XISTが必要です。XISTX染色体不活化を開始するための鍵となるマスター調節座位であると考えられていて、一連の非コードRNA遺伝子の1つであり、 他の非コードRNA遺伝子XIST発現の調節やX染色体不活化過程の早い段階で起こる他の事象に作用している可能性があります。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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