CFC症候群4型
# 615280
心顔面皮膚症候群4; CFC4
表現型-遺伝子関係
遺伝子 MAP2K2
遺伝子座 19p13.3
表現型 心顔面皮膚症候群4
表現型OMIM 615280
遺伝子・遺伝子座OMIM 601263
遺伝形式 常染色体優性
テキスト
19p13番染色体上のMAPK2K2遺伝子(601263)のヘテロ接合性突然変異によって心顔面皮膚症候群-4(CFC4)が引き起こされるという証拠があるため、この登録には番号記号(#)が用いられる。
一般的な表現型の記述および心顔面皮膚症候群の遺伝的不均一性の考察については、CFC1(115150)を参照のこと。
説明
心顔面皮膚(CFC)症候群は、個人が特徴的な頭蓋顔面の特徴、心臓欠損、外胚葉異常、消化管機能不全、および神経認知的遅延を有する多発性先天異常疾患である(Rauenら、2010年の要約)。
臨床的特徴
Rodriguez-Vicianaら(2006)は、23人のCFC患者のうちCFC4患者1人を同定した。患児は特徴的な頭蓋顔面の特徴、外胚葉性異常、大動脈弁欠損および非進行性心室中隔肥大、成長ホルモン欠損を伴う低身長、側弯および胸筋変形、眼の異常(眼振、斜視、近視、両側白内障および視神経低形成)、小脳低形成、側脳室の隆起、脳梁の菲薄化、および中等度の発達遅滞を有していた。低緊張、耐熱性、過度の発汗も認められた。（3）
Rauenら(2010)は、4世代白人家系におけるCFCの垂直伝播の最初の報告例を報告した。発端者は、低身長および軽度の肺動脈弁狭窄のため、生後7.5か月で最初に評価された。患者は、両側頭狭窄と遠隔眼角を伴う高額前額、ならびに外胚葉異常を含む、疾患の軽度の遅延した運動マイルストーンおよび古典的な顔貌を有することがわかった。母親は同様の顔貌と軽度の肺動脈弁狭窄を有し、いくつかの家系員は同様の顔貌と外胚葉の特徴、ならびに学習の遅れと障害を有していたと報告されている。この母親から別の罹患男児が生まれた後、分子遺伝学的検査が行われ、MEK2の突然変異が同定された。この家系に突然変異を有する2人が癌を発症した:発端者の母方の大祖母は70歳で大B細胞リンパ腫を発症し、発端者の母方の大おじは41歳で急性リンパ芽球性白血病(ALL)で死亡した。（2）
Linden and Price (2011)は、CFC4の垂直伝播を示す第2のファミリーを報告した。発端者は46歳男性で、軽度の発育遅延、小児としての肺狭窄、近視、低身長、きつくカールした短毛、眉毛欠如、過弾性皮膚、多発性黒子を認めた。40歳の兄と68歳の母親も同様の特徴を持っていた。Linden and Price (2011)は、これらの患者における軽度の認知的表現型を強調し、より大きな生殖成功を示唆した。 （1）
分子遺伝学
心顔面皮膚症候群は、この疾患に関連する4つの遺伝子のいずれかにおけるde novoヘテロ接合性突然変異に起因する散発性疾患として最も一般的に発生する。Rauenら(2010)は、4世代白人家系におけるCFCの垂直伝播の最初の報告例を報告した。別の患児がこの母親に生まれた後、分子遺伝学的試験を行い、MEK2遺伝子(P128Q; 601263.0004)におけるヘテロ接合性突然変異を見出した。突然変異キャリアの1人は41歳時に急性リンパ性白血病(ALL)で死亡しており、Rauenら(2010)が仮定したが、これはRAS経路の活性亢進の結果であった可能性がある。
Linden and Price (2011)は、MEK2遺伝子(G132D; 601263.0005)のヘテロ接合性突然変異に関連するCFCの常染色体優性伝播を有する別の家系を報告した。（1）
BRAF (164757)突然変異のスクリーニングを受けたCFC患者23人中5人(22%)において、Rodriguez-Vicianaら(2006)はBRAF突然変異を同定しなかった。このうち3人は、BRAFの下流エフェクターをコードするMEK1(176872)またはMEK2(601263)にミスセンス突然変異を有していた。2人はMEK1にミスセンス突然変異を有し、1人はMEK2にミスセンス突然変異を有した。MEK1における1つの突然変異はphe53からserへの置換(F53S; 176872.0001)であり、phe53はMEK2突然変異で変化したコドン、phe57からcys (F57C; 601263.0001)への等価な位置である。Rodriguez-Vicianaら(2006)は、この残基の置換が2ファミリーアイソフォームにおいて同様の機能的結果をもたらす可能性があることを示唆した。3つのMEK突然変異はすべて、ERKリン酸化の刺激において野生型MEKよりも活性が高いことがわかった。
Schulzら(2008)は、非血縁CFC患者3例においてMEK2に2つの異なるミスセンス変異を同定した。CFC患者51例中、Schulzら(2008)はBRAF (47%)、MAP2K1(9.8%)、MAP2K2(5.9%)、KRAS (190070)(5.9%)遺伝子の変異を同定した。顔貌を注意深く評価した結果、MAP2K1変異を有する患者は、眼瞼裂の大口症および水平形状を示したが、MAP2K2変異を有する患者は、高い額、低いセットの耳、重度の眼瞼下垂、眼角上ヒダ、および目立った眼窩上隆起を有する長くて狭い顔面を有したことが示唆された。 （4）
リファレンス
- Linden, H. C., Price, S. M. Cardiofaciocutaneous syndrome in a mother and two sons with a MEK2 mutation. Dysmorph. 20: 86-88, 2011. [PubMed: 21178588, related citations] [Full Text]
- Rauen, K. A., Tidyman, W. E., Estep, A. L., Sampath, S., Peltier, H. M., Bale, S. J., Lacassie, Y. Molecular and functional analysis of a novel MEK2 mutation in cardio-facio-cutaneous syndrome: transmission through four generations. J. Med. Genet. 152A: 807-814, 2010. [PubMed: 20358587, images, related citations] [Full Text]
- Rodriguez-Viciana, P., Tetsu, O., Tidyman, W. E., Estep, A. L., Conger, B. A., Santa Cruz, M., McCormick, F., Rauen, K. A. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome.Science 311: 1287-1290, 2006. [PubMed: 16439621, related citations] [Full Text]
- Schulz, A. L., Albrecht, B., Arici, C., van der Burgt, I., Buske, A., Gillessen-Kaesbach, G., Heller, R., Horn, D., Hubner, C. A., Korenke, G. C., Konig, R., Kress, W., and 15 others. Mutation and phenotypic spectrum in patients with cardio-facio-cutaneous and Costello syndrome Genet. 73: 62-70, 2008. [PubMed: 18042262, related citations] [Full Text]
この記事の筆者
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
