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「SETD2」という遺伝子名をがんの遺伝子検査の結果やお子さんの診断名のなかで初めて目にした方も多いかもしれません。SETD2は、私たちの細胞の核の中でDNAの読み書きルールを管理する”エピジェネティックの司令塔”として機能します。壊れると腎がん・白血病・肺がん・前立腺がんなどさまざまながんを引き起こし、生まれつきの変異ではルスカン・ルーミッシュ症候群と呼ばれる知的障害・過成長症候群を招きます。一方でその「壊れ方」を逆手に取った合成致死療法の最重要標的としても世界中で研究が急進展しています。本記事では、分子構造から最新治療戦略まで、専門医が一般の方にもわかるように丁寧に解説します。
Q. SETD2遺伝子とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. SETD2は、ヒストンH3の36番目のリジンをトリメチル化（H3K36me3）する哺乳類唯一の酵素をコードする遺伝子です。H3K36me3は転写制御・選択的スプライシング・DNA二重鎖切断修復・ミスマッチ修復の4つの基盤として機能します。体細胞変異では腎がん（13〜15%）・白血病・肺がん・前立腺がんなどで腫瘍抑制遺伝子として働き、生殖細胞系列変異ではルスカン・ルーミッシュ症候群を引き起こします。SETD2欠損細胞が持つ特有の脆弱性を利用したWEE1阻害薬・ATR阻害薬などの合成致死療法が現在臨床試験段階にあります。
- ➤染色体位置 → 3p21.31。長さ約147Kbの巨大遺伝子で26エクソンから構成
- ➤タンパク質の特徴 → 2,564アミノ酸・約287.5 kDaの巨大タンパク質。AWS・SET・PostSET・WW・CC・SRIの6ドメイン
- ➤先天性疾患 → ルスカン・ルーミッシュ症候群（ASD約89%・知的障害約83%・過成長）
- ➤最多変異がん種 → 淡明細胞型腎細胞癌（13〜15%）。エピジェネティック修飾酵素中で最高頻度
- ➤最新治療戦略 → WEE1阻害薬（第II相試験実施済）、ATR阻害＋ICB、PARP阻害＋低メチル化剤、FACT阻害薬、EZM0414
1. SETD2遺伝子とは――基本情報とゲノム上の位置
SETD2（SET domain-containing 2）は、第3染色体の短腕（3p21.31）に位置する遺伝子です。長さ約147Kbという非常に広大なゲノム領域を占め、26のエクソンから構成されます。この3p21領域は、多様な固形腫瘍において頻繁にコピー数異常（ヘテロ接合性の消失：LOH）や欠失の標的となるゲノム上のホットスポットで、SETD2が強力な腫瘍抑制遺伝子であることを遺伝学的に裏付けています。[1]
翻訳されるタンパク質の主要アイソフォーム1は2,564アミノ酸・分子量約287.5 kDaという巨大なタンパク質です。アイソフォーム2はN末端で44残基短い2,520アミノ酸（約282.6 kDa）です。SETD2は「ヒストンメチル基転移酵素（HMT）」として、NSDファミリーに分類されます。[2]
💡 用語解説：ヒストンメチル基転移酵素（HMT）とは？
DNAは核内に直接収納できないほど長いため、「ヒストン」というタンパク質に巻き付いてコンパクトに折りたたまれています。ヒストンメチル基転移酵素は、このヒストンに「メチル基（-CH₃）」という小さな化学的目印を付ける酵素です。この目印の位置や数が、遺伝子の「オン・オフ」を決める重要なスイッチになります。詳しくはヒストンの基本もご参照ください。
SETD2の最も重要な特徴は、哺乳類においてヒストンH3の36番目のリジン（H3K36）をトリメチル化（H3K36me3）する唯一の酵素であるという点です。酵母のホモログ（対応する遺伝子）Set2はモノ・ジ・トリすべてのメチル化を行いますが、哺乳類のSETD2はH3K36me3の付加のみを厳密に担うという進化的な特化を遂げています。[3]
2. H3K36me3という「エピジェネティックの目印」の役割
🔍 関連記事：エピジェネティクスとは／ヒストンの基本／ヌクレオソームとは
SETD2が付ける「H3K36me3」は、単に「ここは遺伝子が読まれている場所」を示す受動的なマークではありません。この目印は細胞の中で少なくとも4つの重要な「エピジェネティック・プラットフォーム」として機能しています。[3]
📖 ① 転写とスプライシングの制御
遺伝子本体のエクソン領域にH3K36me3が豊富に付くことで、PWWPドメインを持つエフェクタータンパク質（ZMYND11・BRPF1・MRG15など）が動員され、選択的スプライシングが正確に制御されます。また本来閉じているべき偽のプロモーターからの「潜在的転写（Cryptic transcription）」が物理的にブロックされます。
🔧 ② DNA二重鎖切断修復の道標
DNAが切れた（二重鎖切断：DSB）とき、H3K36me3がLEDGFを損傷部位に誘導し、CtIPとの相互作用を介してDNA末端削り込み（Resection）を促進、最終的にRAD51集積を可能にしてエラーのない相同組換え修復（HR）を実現します。相同組換えの解説もご参照ください。
🧬 ③ DNAメチル化の方向付け
H3K36me3はDNAメチル基転移酵素（DNMT3B）を遺伝子本体へ誘導し、遺伝子が読まれるべき領域のDNAを高密度にメチル化します。このメチル化とヒストン脱アセチル化の協調作用が、代替プロモーターからの誤った転写再開始を強力に阻止します。
🛡️ ④ ミスマッチ修復（MMR）の番人
DNA複製時の塩基ミスマッチを感知するMutSα複合体のMSH6サブユニットはH3K36me3に直接結合して機能します。SETD2欠損でMSH6が動員されなくなるとマイクロサテライト不安定性（MSI）が亢進し、突然変異率が爆発的に増加して腫瘍形成の温床となります。
💡 用語解説：エピジェネティクスとは？
DNAの「文字（塩基配列）」そのものを変えずに、遺伝子のオン・オフを切り替える仕組みのことです。H3K36me3はその代表的な「エピジェネティックマーク」の一つです。詳しくはエピジェネティクスとはおよびエピゲノムとはをご参照ください。
3. SETD2タンパク質の構造：6つの機能ドメイン
SETD2タンパク質は複数の「ドメイン（機能ブロック）」から成り立っており、それぞれが異なる役割を持っています。[2]
AWS-SET-PostSETドメイン（触媒コア）
タンパク質の中央からC末端寄りに位置し、H3K36me3を実際に触媒する「エンジン」です。メチル基供与体であるS-アデノシルメチオニン（SAM）を用いてリジン残基にメチル基を3つ付加します。AWSドメインは触媒活性に必須なだけでなく、SETD2自体のプロテアソーム分解の調節と液相分離（Phase separation）にも関与することが示されています。[3]
WWドメインとCCドメイン（タンパク質相互作用）
C末端領域に位置するWWドメインは2つの高度に保存されたトリプトファン（W）残基を特徴とします。プロリンに富む相手タンパク質に結合し、SETD2を特定のクロマチン領域や非ヒストン基質へと誘導する「アドレス帳」として機能します。CCドメインはホモ二量体化を促進する保存モチーフです。[4]
SRIドメイン（RNAポリメラーゼII結合）――機能の要
最もC末端側の79アミノ酸を占める、SETD2の機能にとって特に重要なドメインです。転写を行うRNAポリメラーゼII（RNAPII）の大サブユニット（Rpb1）のC末端ドメインに、セリン2/5が二重リン酸化された伸長中の状態で特異的に結合します。この結合により、SETD2は転写機構とともに移動しながら、読まれている遺伝子本体にリアルタイムでH3K36me3を付加することができます。[4]
4. ヒストン以外の標的：α-チューブリン・STAT1・EZH2
SETD2の働きはヒストンへのメチル化にとどまりません。細胞の運命決定やゲノム安定性に関わる複数の非ヒストンタンパク質も標的としています。[3]
① α-チューブリンのトリメチル化（TubK40me3）
有糸分裂中の紡錘体微小管において、α-チューブリンの40番目のリジンをトリメチル化します。この修飾は細胞分裂時の染色体の正確な整列と分離に不可欠です。SETD2が欠損すると紡錘体の完全性が失われ、細胞質分裂の異常と染色体不安定性（Chromosomal Instability：CIN）が直接起こります。[4]
💡 用語解説：微小管（チューブリン）とは？
細胞骨格を構成するタンパク質繊維の一つで、α-チューブリンとβ-チューブリンが交互に並んで中空の管状構造をとります。細胞分裂のとき「紡錘体」を形成して染色体を正しく2つの娘細胞に引き分ける役割を担います。SETD2が微小管もメチル化しているという事実は、SETD2を「エピジェネティック酵素」の枠を超えた多機能タンパク質として位置づけています。
② STAT1のモノメチル化（STAT1 K525me1）
免疫・炎症応答の中心的な転写因子であるSTAT1の525番目のリジンをモノメチル化します。この修飾はウイルス感染に対するインターフェロン（IFN）依存性の抗ウイルス応答の維持に重要で、細胞防御メカニズムの活性化を支えます。[3]
③ EZH2のメチル化（K735）――SETD2-EZH2拮抗軸
EZH2はポリコーム抑制複合体2（PRC2）の触媒サブユニットで、遺伝子を抑制するH3K27me3を付ける酵素です。SETD2はEZH2の735番目のリジン（K735）を直接メチル化し、EZH2をプロテアソームで分解するよう誘導します。[3]
⚠️ 重要ポイント：SETD2が壊れるとEZH2が暴走する
SETD2が機能を失うと、EZH2が分解されなくなり細胞内に過剰蓄積します。H3K27me3（遺伝子抑制マーク）がゲノム全域に過剰に広がる「ポリコーム抑制性クロマチン状態」へ移行し、上皮間葉移行（EMT）を抑制する遺伝子群がサイレンシングされて転移能が獲得されます。これがSETD2変異前立腺癌などの転移において極めて重要なメカニズムです（SETD2-EZH2 axis）。[5]
5. 転写制御とDNA修復における中心的な役割
🔍 関連記事：相同組換えとは／ミスマッチ修復（MMR）／ゲノムの安定性と不安定性
潜在的転写（Cryptic Transcription）の抑制
SRIドメインを通じてRNAPIIの伸長複合体に結合したSETD2は、転写が進行するにつれて遺伝子本体のエクソン領域に富む形でH3K36me3を配置します。このエピジェネティックマークは、ヒストンシャペロン複合体FACT（SPT16・SPT6サブユニット）やHDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）複合体を転写跡のクロマチンに呼び込み、ヌクレオソームの再編とクロマチン再凝集を促進します。[4]
SETD2が欠損すると、この再構成メカニズムが完全に崩壊します。FACTの動員不全によりクロマチンが開いたままとなり、無意味で短縮された異常転写産物がゲノム全体から無秩序に産生される事態（潜在的転写の暴走）に陥ります。これはがん細胞の機能異常の根本原因の一つです。
DNA損傷修復：相同組換え（HR）とMMRのナビゲーター
活発に転写されている遺伝子領域でエラーのない相同組換え修復（HR）を実行するために、SETD2の活性は不可欠です。H3K36me3はLEDGFを損傷部位に誘導し、CtIPとの相互作用を介してDNA末端削り込み（Resection）を促進、最終的にHRの主要タンパク質RAD51の集積を可能にします。[4]
ミスマッチ修復（MMR）においても、MutSα複合体のMSH6サブユニットがH3K36me3に直接結合することで機能します。SETD2欠損でこの動員が失われるとマイクロサテライト不安定性（MSI）が亢進し、自発的突然変異率が爆発的に増加（Mutator phenotype）して腫瘍形成の温床となります。[3]
6. 発生・生理機能におけるSETD2の役割
SETD2はがんとの関連で語られることが多いですが、正常な胚発生と生理機能の維持においても多面的な役割を果たしています。マウスを用いたノックアウト研究では、SETD2の触媒活性は初期胚発生に必須であり、欠損すると致死となることが示されています。
生殖細胞においても重要な役割があります。精子形成過程ではSETD2欠損がH3K36me3の完全喪失をもたらし、先体結合タンパク質1（Acrbp1）やプロタミンなど精子形成に必須の数千の遺伝子の発現を著しく低下させます。卵母細胞ではSETD2欠損がエピゲノムの広範な変容を引き起こし、インプリンティング制御領域のDNAメチル化確立に支障をきたします。[6]
組織の恒常性においても：腸管免疫系での自然リンパ球（ILC3）サブセットの特性決定と炎症性腸疾患抑制、肝臓での脂質代謝維持（欠損で肝細胞癌リスク増大）、神経系でのニューロン微小管メチル化を介した不安様行動の制御など、極めて多様な表現型を支配しています。
7. ルスカン・ルーミッシュ症候群（先天性疾患）
生殖細胞系列（生まれつき全身の遺伝子）におけるSETD2のヘテロ接合性機能喪失変異は、ルスカン・ルーミッシュ症候群（Luscan-Lumish Syndrome：LLS）と呼ばれる極めて稀な常染色体優性（顕性）遺伝疾患を引き起こします。2012年に初めて認識されたこの症候群は、エピジェネティック制御の破綻が直接的に発達異常に結びつく典型例です。[7]
💡 用語解説：ヘテロ接合性機能喪失変異・ハプロ不全とは？
私たちはほとんどの遺伝子を2コピー（父親由来と母親由来）持っています。「ヘテロ接合性機能喪失変異」とは2コピーのうち片方だけが壊れている状態です。SETD2の場合、片方のコピーが壊れているだけで発症します（ハプロ不全）。これが「常染色体優性（顕性）」と呼ばれる理由です。詳しくは腫瘍抑制遺伝子の解説もご参照ください。
主な臨床症状
🧠 神経発達・行動面
- 言語・運動スキルの発達遅滞
- 知的障害（約83%に認められる）
- 自閉症スペクトラム障害（ASD）：約89%
- ADHD・攻撃的爆発・極度の内気さ
- 社会性の欠如（ほぼ全例）
- 非熱性けいれん（一部）
📐 身体・骨格面
- 出生後の過成長・肥満
- 大頭症（頭が大きい）
- 手根骨の異常に早い骨化
- 長く大きな手足・関節過可動性
- 広い額・下向きの眼瞼裂
- 長い顔と鼻・下顎前突
キアリ奇形1型、脊髄空洞症、脳室拡大などを合併するケースも報告されています。LLS患者ではSETD2遺伝子全域に分布するナンセンス変異（C94X・Q7Xなど）、ミスセンス変異（I41F・P1062Lなど）、スプライシング異常（c.4715+1G-A）などの新生突然変異（de novo変異）または遺伝性変異が同定されています。[7]
💡 用語解説：ナンセンス変異・ミスセンス変異とは？
ナンセンス変異：DNAの変化によって翻訳を止める終止コドンが途中に生じ、短く不完全なタンパク質しか作られない変異。ミスセンス変異：DNAの1文字が別の文字に変わり、作られるタンパク質のアミノ酸が1つ変わる変異。タンパク質が完全には壊れないが機能が低下することが多い。新生突然変異（de novo変異）：両親には変異がなく、子どもで初めて生じる変異のこと。
8. 各種悪性腫瘍でのSETD2変異と発がんメカニズム
SETD2は多くの固形癌・血液がんにおいて強力な腫瘍抑制遺伝子として機能します。体細胞変異・欠失・プロテアソームを介した異常な分解によりSETD2の機能が失われると、細胞はエピジェネティックな再プログラミングを受け、悪性化への道を進みます。[3]
SETD2変異頻度（主要がん種）
※各種ゲノムプロファイリング研究（TCGA含む）に基づく概算値
淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）――最多変異がん種
SETD2変異の臨床的意義が最も明確に示されているがん種です。大規模ゲノムプロファイリング（TCGAデータセット等）により、ccRCC患者の約13〜15%にSETD2不活性化変異が認められ、エピジェネティック修飾酵素の中で最高頻度です。第3染色体短腕（3p）上のPBRM1・BAP1とともに、SETD2変異は腫瘍の攻撃的な形質・高転移リスク・予後不良と直接相関します。[8]
SETD2欠損は単なるクロマチン構造の変化にとどまらず、オートファジーフラックスの変化とともに解糖系・酸化的リン酸化・脂質代謝を再配線する「エピジェネティック-代謝軸（Epigenetic-metabolic axis）の機能不全」を引き起こします。本来沈黙しているイントロン内エンハンサーが不適切に活性化され、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP1など）の転写が増幅されて転移能が上昇します。動物モデルでは、SETD2変異ccRCC細胞にH3K36me3を回復させるとMMP1依存的な遠隔転移が劇的に抑制されることが証明されています。[8]
造血器腫瘍（白血病・MDS）――細胞運命の再設定
造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）の分化と恒常性維持においてSETD2は不可欠なレギュレーターです。血液がんでのSETD2機能喪失は、細胞の分化ブロックと自己複製能の異常亢進によって白血病化を推進します。[9]
MDS→AML移行：NUP98-HOXD13（NHD13）マウスを用いた研究で、SETD2欠損がMDSからAMLへの悪性転化を劇的に加速することが証明されています。SETD2の低下は造血幹細胞・前駆細胞の分裂様式を「対称な自己複製分裂」へとシフトさせ、異常クローンの増殖を許容します。臨床的にもSETD2の発現低下はMDS患者の予後不良と強く相関します。
CMLとTKI耐性：診断時のCMLにおけるSETD2機能喪失は、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に対する初期耐性獲得と急性転化への移行を規定する重大なリスク因子です。SETD2欠損はPFKPやLDHAといった解糖系酵素をアップレギュレートして「偽低酸素状態への代謝シフト」を引き起こし、骨髄微小環境下での生存を可能にします。[10]
肺腺癌（LUAD）――免疫チェックポイント療法感受性との関連
肺腺癌の約9%でSETD2変異が認められます。SETD2-H3K36me3軸はSTAT1-IL-8シグナルを介して上皮間葉移行（EMT）を抑制していますが、SETD2不活性化でこの制御が外れ、TGF-β非依存的に腫瘍の遊走・浸潤・幹細胞性が促進されます。[3]
一方でSETD2変異LUAD腫瘍は独特の強みを持ちます：腫瘍遺伝子変異量（TMB）が高くPD-L1発現が上昇しており、腫瘍微小環境でIFN-γ産生が増加してCD8陽性T細胞・NK細胞の浸潤が活発化しているため、免疫チェックポイント阻害療法（ICB）への高感受性が期待されます。
前立腺癌と膵臓癌
前立腺癌：去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）への進行と骨転移においてSETD2は転移抑制因子として決定的な役割を果たします。SETD2（ホットスポット変異R1523など）が不活性化されるとEZH2が異常蓄積し、前述のSETD2-EZH2拮抗軸の崩壊が転移能獲得を招きます。糖尿病治療薬メトホルミンによるAMPK経路活性化がSETD2の発現を上方制御して転移を抑制できる可能性も示されています。[5]
膵臓癌：SETD2-H3K36me3の欠損はFBXW7のダウンレギュレーションを引き起こし、がん遺伝子MYCの異常発現を招きます。KRAS主導による腺房-導管異形成（ADM）が促進され、進行期にはSETD2欠損によるAKTの持続的活性化がEMTと転移を強力に推進します。[11]
9. SETD2欠損を狙う合成致死療法――最新治療戦略
🔍 関連記事：合成致死性とは／PARP阻害剤とは／ドライバー遺伝子とは
SETD2の不活性化はがん細胞に攻撃的な形質を与える一方で、特定の代謝経路・DNA修復機構・転写維持機構に対する極度の「依存性（Dependency）」を生み出します。この弱点を精密に突く合成致死性（Synthetic Lethality）アプローチが基礎研究から臨床試験へと急速に発展しています。[3]
💡 用語解説：合成致死性（Synthetic Lethality）とは？
「遺伝子Aが壊れている（がん）細胞」に対して「遺伝子Bを阻害する薬」を投与すると、がん細胞だけが死に、正常細胞（遺伝子Aが正常）は影響を受けないという治療戦略です。BRCA変異＋PARP阻害薬が最も有名な例です。詳しくは合成致死性の解説ページをご参照ください。
WEE1阻害薬（Adavosertib）――dNTP枯渇による選択的細胞死
正常な細胞では、SETD2がH3K36me3を介してリボヌクレオチド還元酵素の制御サブユニットRRM2の転写を継続的に保護しています。しかしSETD2欠損細胞ではRRM2のベースライン転写レベルが著しく低下しています。WEE1阻害薬（Adavosertib）を投与すると、CDKの時期尚早な活性化が引き起こされ、わずかに残存していたRRM2も急速に分解されます。SETD2欠損細胞は致命的なdNTP枯渇に陥りS期で停止・アポトーシスへと至ります。SETD2変異固形癌を対象とした第II相臨床試験（NCI 10170）が実施されました。[12]
ATR阻害薬＋ICB――「ウイルス模倣」戦略
SETD2欠損細胞にATR阻害薬を投与すると、DNA複製フォークが崩壊して細胞質内に断片化した二重鎖DNA（dsDNA）が漏出します。この細胞質DNAを自然免疫センサーcGASが「ウイルスのDNA」として誤認し、cGAS-STING-IRF3経路が強力に活性化されます（「ウイルス模倣（Viral Mimicry）」）。生じた炎症性サイトカインストームが「Cold tumor（免疫が効かない冷たい腫瘍）」だったccRCCを「Hot tumor」へと転換させ、ATR阻害薬＋免疫チェックポイント阻害薬の相乗効果が期待されています。[13]
EZM0414――逆転の発想：多発性骨髄腫ではSETD2を「阻害」する
多くの固形癌ではSETD2は腫瘍抑制因子として変異により失われますが、t(4;14)型多発性骨髄腫（MM）では逆にSETD2の酵素活性そのものが腫瘍増殖に必須という特殊な状況があります。t(4;14)転座ではHMTであるMMSETが過剰発現し、H3K36me2が基質として蓄積するためSETD2活性への依存が生じます。EZM0414（IC50=18 nM）は現在、再発・難治性多発性骨髄腫およびDLBCL患者を対象とした第I/Ib相臨床試験（NCT05121103）が実施されています。[14]
よくある質問（FAQ）
🏥 SETD2遺伝子・関連疾患のご相談
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参考文献
- [1] SETD2 SET domain containing 2, histone lysine methyltransferase [Homo sapiens (human)] – NCBI Gene. [NCBI Gene 29072]
- [2] Structure and function of the lysine methyltransferase SETD2. PMC. [PMC11626819]
- [3] SETD2-H3K36ME3: an important bridge between the cellular functions and chromatin. Frontiers in Genetics. 2023. [Frontiers in Genetics]
- [4] Histone Methyltransferase SETD2 in Lymphoid Malignancy. NCBI Books. [NBK578249]
- [5] SETD2-mediated EZH2 Methylation Restricts Prostate Cancer Metastasis. SINH CAS. [SINH CAS]
- [6] 235626 – Gene Result Setd2 SET domain containing 2 [Mus musculus (house mouse)] – NCBI Gene. [NCBI Gene 235626]
- [7] The Role of Genetic Mutations in SETD2 Gene on the Luscan-Lumish Syndrome (LLS). Bioresscientia. [Bioresscientia]
- [8] Histone methyltransferase SETD2: An epigenetic driver in clear cell renal cell carcinoma. Frontiers in Oncology. 2023. [Frontiers in Oncology]
- [9] SETD2 deficiency accelerates MDS-associated leukemogenesis via S100a9 in NHD13 mice and predicts poor prognosis in MDS. PubMed. [PubMed 32202636]
- [10] SETD2 deficiency in chronic myeloid leukemia (CML) contributes to tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance. ResearchGate. [ResearchGate]
- [11] SETD2 in cancer: functions, molecular mechanisms, and therapeutic regimens. PMC. [PMC11414219]
- [12] A Phase II Trial of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in SETD2-Altered Advanced Solid Tumor Malignancies (NCI 10170). PubMed. [PubMed 38920407]
- [13] SETD2 Loss and ATR Inhibition Synergize to Promote cGAS Signaling and Immunotherapy Response in Renal Cell Carcinoma. PubMed. [PubMed 37527013]
- [14] Pharmacologic Inhibition of the Histone Methyltransferase SETD2 with EZM0414 As a Novel Therapeutic Strategy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. ResearchGate. [ResearchGate]
