PSEN1遺伝子とは？家族性（若年性）アルツハイマー病の最多原因遺伝子『プレセニリン1』とγセクレターゼを遺伝専門医が解説

アルツハイマー病の多くは高齢になってから起こりますが、なかには40代・50代という若さで、しかも親から子へと受け継がれる形で発症する家族があります。その最も多い原因がPSEN1遺伝子（プレセニリン1）です。PSEN1は、脳にたまるアミロイドβという物質を「切り出す」ハサミの刃にあたる遺伝子で、この刃の形が少し変わるだけで、たまりやすいタイプのアミロイドβが増えてしまいます。家族性アルツハイマー病自体はまれですが、その仕組みは、ありふれた老年期のアルツハイマー病の中心にある現象そのものを説明してくれます。ですからPSEN1を理解することは、アルツハイマー病全体を理解する近道でもあります。本記事では、この遺伝子の働きから、発症のしくみ、検査と遺伝カウンセリング、最新の治療開発までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. PSEN1遺伝子とプレセニリン1 ─ 「膜のなかでハサミを入れる」酵素の中心

PSEN1は、細胞の膜のなかで別のタンパク質を切る、非常に珍しいタイプの酵素の中心部品をつくる遺伝子です。その切る働きが弱ったり狂ったりすることが、アルツハイマー病の始まりになります。

PSEN1はPresenilin 1（プレセニリン1）の略で、14番染色体の長腕（14q24.2）にあります。この遺伝子がつくるプレセニリン1というタンパク質は、全長467個のアミノ酸からなり、細胞膜を9回ほど貫く形をしています[1]。ふつうタンパク質を切るハサミ（プロテアーゼ）は水のなかで働きますが、プレセニリン1は水をきらう脂質の膜の内部でタンパク質を切るという、きわめて特殊な仕事をします。この「膜内切断」を担う酵素の総称がγセクレターゼ（ガンマセクレターゼ）で、プレセニリン1はその刃、つまり実際に切る部分にあたります。

切る働きの核心は、2つのアスパラギン酸というアミノ酸です。膜貫通領域の6番目にあるAsp257と、7番目にあるAsp385が向かい合い、この2つが協力して水分子を活性化し、標的タンパク質の結合を切断します[2]。どちらか一方を人工的に別のアミノ酸に置き換えるだけで、酵素はまったく働かなくなります。つまりこの2か所は、γセクレターゼが「切る酵素」であるための絶対条件です。プレセニリン1はもともと1本のタンパク質としてつくられたあと、自分自身が切れて2つの断片（N末端側とC末端側）になり、この2つがひとつの活性中心を組み立て直すという、少し変わった成熟の仕方をします。

2. γセクレターゼ複合体のかたち ─ 4つの部品と20本の柱

γセクレターゼは、プレセニリン1が単独で働くのではなく、4つのタンパク質が組み合わさった「複合体」として働きます。その立体構造は近年の解析で明らかになり、なぜ切断の場所がばらつくのかも見えてきました。

γセクレターゼは、プレセニリン1（刃）・ニカストリン・APH-1・PEN-2という4種類のタンパク質が1つずつ集まった複合体です。2015年に報告された極低温電子顕微鏡（クライオ電子顕微鏡）による解析では、この複合体が分解能3.4オングストロームという細かさで可視化され、合計20本の膜貫通ヘリックス（柱）が馬蹄形（U字型）に並ぶ姿が明らかになりました[3]。内訳は、プレセニリン1が9本、APH-1が7本、PEN-2が3本、ニカストリンが1本です。ニカストリンは膜の外に大きな頭を突き出しており、切られる相手のタンパク質を選ぶ「受付」の役割をしていると考えられています。

切られる相手（基質）がどのように刃に運ばれるかも、構造から見えてきました。2019年に報告された、γセクレターゼがNotchをくわえ込んだ状態の構造では、基質の一部がプレセニリン1と3本鎖のβシート（板状の構造）を一時的に組むことで、切断すべき部分が活性中心へ正しく差し込まれる様子が示されました[4]。プレセニリン1は、ただ切るだけでなく、相手をくわえ、位置を整え、少しずつ切り進めるという精密な作業をしています。この「くわえて位置を整える」部分が変異でずれると、切る場所が本来より手前で止まりやすくなります。これが次の章の話につながります。

3. アミロイドβができるまで ─ APPを膜のなかで切る

アミロイドβは、γセクレターゼがアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切ることで生まれます。この切断は一度で終わらず、少しずつ削り進めるため、できるアミロイドβの長さには幅が生まれます。

脳にたまるアミロイドβは、APP遺伝子がつくる大きな膜タンパク質から切り出されます。まずβセクレターゼという別の酵素が膜の外側でAPPを切り、膜に刺さった短い断片が残ります。この残った断片を、γセクレターゼが膜のなかで切ることでアミロイドβが完成するのです。ポイントは、γセクレターゼの切り方が「一度ですっぱり」ではなく、端から少しずつ、階段状に削り進めていく点にあります[4]。この削り取りがどこで止まるかによって、できあがるアミロイドβの長さが決まります。

代表的なのは、42個のアミノ酸からなるAβ42と、40個のAβ40です。わずか2個の差ですが、その意味は大きく違います。Aβ42はAβ40よりも凝集しやすく、たまって老人斑（アミロイド斑）の核になります。健康な脳でも両方がつくられますが、Aβ40のほうが多いのが正常です。ですから「Aβ42が多いか、Aβ40が多いか」という比率こそが、アルツハイマー病を考えるうえでの決定的な指標になります。

同じ刃は、体の発生に不可欠なNotchシグナルのスイッチも切ります。γセクレターゼがNotchを切ると、その断片が細胞の核に移動して遺伝子のオンオフを切り替えます。この働きは、細胞がどんな役割になるかを決める重要なもので、胎児の発生にも大人の組織の維持にも欠かせません。「γセクレターゼの働きを丸ごと止める薬」がアルツハイマー病の治療にならなかった大きな理由が、ここにあります。詳しくは治療の章で扱います。

4. なぜPSEN1の変化でアルツハイマー病になるのか ─ 「量」ではなく「質」の問題

かつては「PSEN1変異はアミロイドβを増やす」と単純に説明されていました。しかし実際には、多くの変異は切る働きをむしろ弱め、たまりやすいAβ42の割合を上げることが分かってきました。カギは総量ではなく比率です。

2017年に報告された、PSEN1の138種類の病的変異を試験管内で系統的に調べた研究は、この点を明確にしました。それによると、約90%の変異はAβ40とAβ42の両方の産生をむしろ低下させ、うち約30%（42種類）はほとんど産生できないほど強く働きを失っていました[5]。「たくさん作る」どころか「うまく作れない」変異が大多数だったのです。それでも病気になるのは、たまりにくいAβ40の生産が特に落ち込み、結果としてAβ42の割合（Aβ42/Aβ40比）が上がるからだと考えられています。総量が減っても、比率が悪いほうへ傾けば、脳にはたまりやすいアミロイドβが相対的に増えてしまいます。

では、そもそも病気の引き金は「アミロイドβが増えること」なのでしょうか、それとも「γセクレターゼの働きが失われること」なのでしょうか。この点については研究者のあいだで議論があります。多くの変異が機能を失わせるという事実から、プレセニリンの機能喪失そのものが一次的な問題だとする考え方（プレセニリン仮説）が提唱されています[6]。一方で、Aβ42の相対的な増加こそが本質だとする立場も根強く、近年は「切りかけで止まった酵素と基質の複合体（停滞複合体）」が、アミロイドβとは別の経路で神経を傷つける可能性も指摘されています。どの説が正しいと断定できる段階ではありませんが、少なくとも「PSEN1変異＝単純にアミロイドβが増える」という古い説明では説明しきれない、というのが現在の理解です。

5. 家族性アルツハイマー病（EOFAD）とPSEN1 ─ 最も多い原因遺伝子

若くして親から子へと受け継がれる家族性アルツハイマー病には、主に3つの原因遺伝子が知られています。そのなかでPSEN1は、報告例が最も多い遺伝子です。

一般的なアルツハイマー病の大半は、65歳以降に発症する孤発性のものです。これに対し、早発性家族性アルツハイマー病（EOFAD）は、多くが65歳より前（しばしば40〜50代）に発症し、家系内に同じ病気の人が複数いるのが特徴です。原因遺伝子はAPP・PSEN1・PSEN2の3つで、いずれも常染色体顕性（優性）遺伝をとります。つまり、変異を1つ受け継いだだけで発症し、親が変異保有者であれば、子どもへ伝わる確率は1回の妊娠あたり2分の1です。このなかでPSEN1変異がEOFADの原因として最も頻度が高く、これまでに300を超える変異が報告されています[7]。

PSEN1変異による発症は、他の2つよりも若い傾向があり、変異の種類によっては20代後半から発症する例も報告されています。臨床像は基本的に典型的なアルツハイマー病（記憶障害から始まり進行する認知症）ですが、けいれんやミオクローヌス（体がピクッと動く不随意運動）を伴いやすい、パーキンソン症状を合併しやすいなど、変異によって特徴が加わることがあります。同じPSEN1変異でも、家系や個人によって発症年齢や症状に幅が出るため、「変異が見つかった＝発症時期まで決まる」わけではない点は、遺伝カウンセリングでていねいに扱うべき部分です。

6. 発症を遅らせた2つの変異 ─ コロンビア大家系が教えてくれたこと

南米コロンビアには、同じPSEN1変異を持つ世界最大級の家系があります。この家系の研究から、アルツハイマー病の発症を大きく遅らせた「守りの変異」が2つ見つかり、治療開発に新しい光を当てています。

コロンビアには、PSEN1のE280A（Glu280Ala）という変異を受け継ぐ大きな家系があり、変異を持つ人は多くが軽度認知障害を中央値で44歳前後、認知症を49歳前後で発症するという、非常に均一な経過をたどります[8]。ところがこの家系のなかに、同じ変異を持ちながら70代まで発症しなかった女性がいました。詳しく調べると、彼女はAPOE遺伝子のクライストチャーチ変異（R136S）を両方の染色体に持っていたのです[8]。脳には大量のアミロイドが沈着していたにもかかわらず、神経のもつれ（タウ病理）は限られており、発症が数十年も遅れていました。「アミロイドがたまっても、その先の神経変性を止められる可能性がある」ことを示した、画期的な症例です。

2023年には、同じ家系からもう1人、67歳まで発症しなかった男性が報告されました。この人は、神経の発達に関わるRELN（リーリン）という遺伝子のCOLBOS変異（H3447R）を持っていました[9]。APOEクライストチャーチとRELN-COLBOSは別々の遺伝子の変異ですが、どちらも同じ細胞内シグナルの経路に関わり、タウの異常な変化を抑える方向に働くと考えられています。1つの家系から2人の「守られた人」が見つかったことは、発症をどこで食い止められるかを知る手がかりになっています。

7. アルツハイマー病だけではない ─ PSEN1が起こすさまざまな病気

PSEN1はアルツハイマー病の遺伝子として有名ですが、変異の種類によっては、認知症以外のさまざまな病気を起こすことが分かっています。同じ遺伝子が、脳・神経・心臓・皮膚と、まったく違う場所で問題を起こしうるのです。

まず脳・神経系では、PSEN1変異は典型的なアルツハイマー病だけでなく、前頭側頭型認知症（FTD）やPick病、レビー小体型認知症に似た経過を示すことがあります[7]。なかでもよく知られているのが、9番目のエキソンがまるごと抜け落ちるΔE9（エクソン9欠失）という変異で、この場合は足のつっぱりと歩行障害を主とする痙性対麻痺を伴い、脳には「綿花状プラーク」と呼ばれる大きな独特のアミロイド沈着が見られます[10]。同じ遺伝子でも、変異の場所によって現れる病気の顔が変わるわけです。

脳の外にも影響は及びます。皮膚では、PSEN1の機能を失わせるタイプの変異が、繰り返す膿の炎症をおこす化膿性汗腺炎（家族性化膿性汗腺炎、ACNINV3）の原因になることが2010年に報告されました[11]。これは、毛穴の維持に必要なNotchシグナルの切断が弱まることと関係すると考えられており、公的データベースにも独立した疾患番号（OMIM 613737）が与えられています[12]。さらに心臓では、PSEN1のD333G（Asp333Gly）という変異が、心臓の筋肉が薄く伸びて収縮力が落ちる拡張型心筋症（CMD1U）を起こした家系が報告されています[13]。この心筋症も独立した疾患番号（OMIM 613694）で登録されています[14]。これらの病気はいずれもまれで、PSEN1変異のごく一部でしか起こりませんが、「アルツハイマー病の遺伝子」という枠だけでは捉えきれない広がりを示しています。

8. 検査・発症前診断・遺伝カウンセリングの実際

PSEN1を調べる場面は、大きく「発症した本人の診断」と「まだ発症していない血縁者の発症前診断」に分かれます。とくに後者は、結果が人生に与える影響が大きく、遺伝カウンセリングを前提に慎重に進める必要があります。

すでにアルツハイマー病を発症している方で、若年発症や家族歴からEOFADが疑われる場合、血液を用いてPSEN1・PSEN2・APPをまとめて調べます。当院では、これらを含むアルツハイマー・認知症NGS遺伝子検査パネルや、より早発型に絞った早発性家族性アルツハイマー病NGS遺伝子検査を用意しています。パーキンソン病など神経変性全般をあわせて調べたい場合には、パーキンソン病・アルツハイマー病・認知症の遺伝子パネルもあります。いずれもPSEN1を対象に含んでいます。

難しいのは、まだ発症していない血縁者の発症前診断です。PSEN1の病的変異は浸透率が高く、変異を持てば高い確率で将来発症します。しかも現時点で発症そのものを止める確実な予防法はありません。ですから「知ること」が、その後の人生設計・就労・保険・家族関係にまで影響します。国際的なガイドラインでは、こうした成人発症の病気の発症前診断は、十分な遺伝カウンセリングを行ったうえで、成人本人が自らの意思で選ぶことが原則とされ、症状のない未成年者への検査は原則として行いません。当院でも、遺伝カウンセリングを通じて、検査で何が分かり何が分からないのか、結果をどう受け止め、どう備えるのかを一つずつ確認していきます。臨床遺伝専門医が中立の立場で情報を整理し、受けるかどうかを含めて決めるのはご本人です。

なお、家系内に病的変異を持つ人がいる場合、変異保有者の血縁者が発症前から参加できる国際的な研究ネットワーク（優性遺伝アルツハイマー病ネットワーク、DIAN／DIAN-TU）もあり、予防的な治療の試みが進められています。日本からの参加も可能な枠組みがあるため、こうした選択肢の存在を知っておくことも、備えのひとつになります。

9. 治療開発のいま ─ 「切るのを止める」から「たまりを取る」へ

PSEN1（γセクレターゼ）の働きを丸ごと止める薬は、期待されながら失敗しました。その理由を知ることは、いまの治療の方向性を理解する助けになります。

アミロイドβをつくる酵素がγセクレターゼだと分かると、「その働きを止めればアミロイドβが減り、病気を防げるはずだ」という発想が生まれました。実際にγセクレターゼ阻害薬（GSI）が開発されましたが、代表的なセマガセスタットの第3相試験は、認知機能をむしろ悪化させ、皮膚がんの増加もみられて中止となりました[15]。原因のひとつは、γセクレターゼがアミロイドβだけでなくNotchも切っていたことです。酵素を丸ごと止めると、体に必要なNotchの働きまで止まってしまうのです。ここから、「Notchは切らずにアミロイドβの切り方だけを調整する」薬（γセクレターゼ調節薬）へと開発の軸が移りました。

現在の治療の中心は、酵素を止めるのではなく、すでにたまったアミロイドβを取り除く抗体医薬です。近年、脳内のアミロイドを減らす抗体が実用化され、早期のアルツハイマー病で認知機能の低下を緩やかにする効果が示されています。PSEN1変異のある家系では、前述のDIAN-TUの枠組みで、発症前からこうした介入を行う試みが進んでいます。さらに研究レベルでは、変異したPSEN1だけを狙って壊すアレル特異的なゲノム編集も試みられており、M146L変異を持つ細胞で変異アレルの50%超を選択的に壊し、Aβ42/40比を一部改善したという報告があります[16]。

10. よくある誤解

PSEN1については、単純化された説明が独り歩きしがちです。ここでは特に誤解されやすい4つのポイントを、正確な理解に整えておきましょう。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] PRESENILIN 1; PSEN1. [OMIM 104311]
• [2] Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and γ-secretase activity. Nature. 1999. [Nature]
• [3] An atomic structure of human γ-secretase. Nature. 2015. [PubMed 26280335]
• [4] Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase. Nature. 2019. [Nature]
• [5] Analysis of 138 pathogenic mutations in presenilin-1 on the in vitro production of Aβ42 and Aβ40 peptides by γ-secretase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. [PubMed 27930341]
• [6] Presenilin-1 mutations and Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. [PNAS]
• [7] Presenilin-1 (PSEN1) Mutations: Clinical Phenotypes beyond Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2023. [PMC10179041]
• [8] Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019. [Nature Medicine]
• [9] Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023. [Nature Medicine]
• [10] A variant of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat Med. 1998. [PubMed 9546792]
• [11] Gamma-secretase gene mutations in familial acne inversa. Science. 2010. [PubMed 20929727]
• [12] ACNE INVERSA, FAMILIAL, 3; ACNINV3. [OMIM 613737]
• [13] Mutations of presenilin genes in dilated cardiomyopathy and heart failure. Am J Hum Genet. 2006. [PubMed 17186461]
• [14] CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1U; CMD1U. [OMIM 613694]
• [15] A Phase 3 Trial of Semagacestat for Treatment of Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2013. [NEJM]
• [16] CRISPR-Cas9 treatment partially restores amyloid-β 42/40 in human fibroblasts with the Alzheimer’s disease PSEN1 M146L mutation. Mol Ther Nucleic Acids. 2022. [PMC9043867]

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