C9orf72遺伝子とは｜ALSと前頭側頭型認知症（FTD）の最多の遺伝的原因を遺伝専門医が解説

C9orf72遺伝子は、ALS（筋萎縮性側索硬化症）と前頭側頭型認知症（FTD）という2つの神経の病気の、欧米で最も多い遺伝的原因です。この遺伝子のイントロンにある「GGGGCC」という6文字のくり返しが異常に増えることで発症します。日本人ではまれですが、この遺伝子を理解することは、「くり返し配列が増えすぎる」という新しいタイプの遺伝子の病気の仕組み全体を理解することにつながります。本記事では、C9orf72が神経と免疫という2つの舞台で果たす役割と、日本人での頻度・遺伝の考え方・最新の治療開発までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. C9orf72とALS・FTD ─ 欧米で最も多い原因、でも日本人ではまれ

C9orf72の反復伸長は、欧米ではALS・FTDの最も多い遺伝的原因ですが、日本人ではまれです。「欧米で最多だから日本でも最多」ではない、という点が、この遺伝子を理解するうえでの出発点になります。

C9orf72が病気と結びついていることは、2011年に2つの研究グループ（RentonらとDeJesus-Hernandezら）がほぼ同時に報告して明らかになりました[1]。それまで機能もよく分かっていなかったこの遺伝子が、一躍ALS（筋萎縮性側索硬化症）とFTD（前頭側頭型認知症）に共通する最大の遺伝的原因として注目されることになりました。ALSは手足やのど・呼吸の筋肉を動かす運動ニューロンが少しずつ失われていく病気、FTDは人格の変化や言葉の障害が前面に出る認知症の一群で、この2つは同じ家系のなかで一緒に、あるいは前後して現れることが知られています。

頻度には集団による大きな差があります。欧米系の集団を対象にした大規模な調査では、家族性ALSの約39%、孤発性ALSの約7%にこの反復伸長が見つかり、家族性FTDでも約25%を占めていました[2]。フィンランドなど一部の集団ではさらに高く、家族性ALSの半数近くに達します。一方で、日本人を含む東アジアの集団では頻度が桁違いに低いことが分かっています。日本人のALS患者563例を調べた研究では、反復伸長は孤発性ALSのわずか0.4%（552例中2例）にとどまり、家族性ALSでは見つかりませんでした[3]。ただし紀伊半島南部のALS多発地域のように、日本のなかでも例外的に頻度が高い集団も報告されています。アジアで頻度が低いことは、複数の総説でも一致して指摘されています[4]。

この頻度の違いは、ご本人やご家族にとって大切な意味を持ちます。欧米の情報をそのまま読むと「日本でもよくある原因」と受け取ってしまいがちですが、日本人でこの反復伸長が原因である割合はごく限られています。ですから、日本でALSやFTDの遺伝的な背景を考えるときには、C9orf72だけでなく、日本人に多いSOD1などの遺伝子も含めて評価することが重要になります。C9orf72が原因となる疾患の全体像はFTDALS1（前頭側頭型認知症±筋萎縮性側索硬化症1型）のページで、認知症としての側面は前頭側頭型認知症（FTD）のページで詳しく扱っています。

2. GGGGCC反復配列の異常伸長 ─ 「くり返しが増えすぎる」変化

この病気の正体は、遺伝子の設計図の文字が「書き換わる」のではなく、「GGGGCC」という6文字のくり返しが数百〜数千回にまで増えすぎることです。増えた回数が多い人ほど、若くして発症しやすい傾向があります。

くり返しの場所は、タンパク質を直接コードしない「イントロン1」と呼ばれる領域、正確には代替的な最初のエクソン（1aと1b）のあいだにあります。健康な人ではこのくり返しの数は少なく、多くの場合30回程度までで、それ以下であれば遺伝子の働きに悪い影響を与えないと考えられています[4]。ところがALSやFTDを発症する人では、この反復が数百回から、多い場合には数千回にまで異常に伸びています[2]。ふつうの遺伝子検査（塩基配列を読むシークエンス）は、こうした極端に長いくり返しを正確に数えるのが苦手なため、専用の解析方法が必要になります（第8章で解説します）。

くり返しが伸びて病気を起こすという仕組みは、ハンチントン病や筋強直性ジストロフィーなどのリピート伸長病（トリプレットリピート病）と共通しています。ただしC9orf72は3文字ではなく6文字のくり返しである点が特徴です。ご本人・ご家族にとって大切なのは、これは「文字の打ち間違い」ではなく「同じフレーズが増えすぎた」タイプの変化だという理解です。この違いが、次章以降で説明する独特な毒性の仕組みにつながっていきます。

3. タンパク質とお掃除機能 ─ CSW複合体とオートファジー・リソソーム

C9orf72タンパク質は単独では働かず、SMCR8・WDR41という2つの相棒と組んで「CSW複合体」をつくり、細胞のお掃除システム（オートファジー・リソソーム）を調整します。この掃除の力が落ちることが、後で出てくる毒性の土台になります。

C9orf72遺伝子は、いくつかのタイプのタンパク質をつくりますが、そのうち481個のアミノ酸からなる長いタイプが、細胞内でSMCR8・WDR41と強く結びついて安定した複合体を形成します。最新の構造解析（クライオ電子顕微鏡）によって、この複合体は3種類のタンパク質が2個ずつ集まった「2:2:2」の構造をとり、SMCR8が真ん中でC9orf72とWDR41をつなぐ形になっていることが分かりました[5]。さらに、この複合体は低分子GTPアーゼ（ARFやRabと呼ばれる、細胞内の物流を切り替えるスイッチ分子）に対するGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）として働き、SMCR8にある147番目のアルギニンがその中心的な役割を担うことも明らかになりました[5][6]。

こうしたスイッチの調整を通じて、CSW複合体はオートファジーの始動や、リソソームへの物質の運搬に関わっています。細胞が飢餓状態になると、この複合体はオートファジーを進める装置の一部と手をつなぎ、掃除のスピードを上げます。リソソームに複合体を導く役目は、相棒のWDR41が担っています。オートファジーとリソソームは、細胞の中にたまった老廃物や異常タンパク質を分解して片づける仕組みですから、その調整役であるC9orf72が減ると、片づけが滞りやすくなるわけです。ご本人・ご家族にとっては、C9orf72が細胞の「掃除の司令塔」であり、その低下が次章で見る毒性のたまりやすさの土台になる、という順序を押さえておくと、この病気の全体像が追いやすくなります。

4. 神経を壊す3つの仕組み ─ 機能喪失・RNA毒性・DPR毒性

反復の伸長は、1つの仕組みではなく3つの仕組みを同時に走らせて神経を傷つけると考えられています。①タンパク質が減る「機能喪失」、②異常なRNAがたまる「RNA毒性」、③異常な短いタンパク質がたまる「DPR毒性」の3つです。

まず①機能喪失です。反復が異常に長くなると、その部分にメチル化などの変化が起き、C9orf72遺伝子そのものが読み取られにくくなります。その結果、正常なC9orf72タンパク質が減り、第3章で見たオートファジー・リソソームによる片づけの力が落ちます[7]。これは、あとの2つの毒がたまりやすくなる「土台」をつくります。

次に②RNA毒性です。長い反復を含んだRNAは、細胞の中で分解されにくく、Gクアドルプレックスと呼ばれる特殊な立体構造をとって集まり、核や細胞質に「RNAフォーカス」という塊をつくります。この塊は、細胞が正常に働くために必要な多くのRNA結合タンパク質をスポンジのように吸い寄せて閉じ込めてしまい、RNAの処理や、核と細胞質のあいだの物流が乱れます[7]。

そしておそらく最も直接的なのが③DPR毒性です。ふつうタンパク質の合成には「開始の合図（開始コドン）」が必要ですが、伸びた反復のRNAは、その合図がなくても無理やり読み取られるRAN翻訳という特殊な仕組みでタンパク質に変換されます。しかも、DNAの両方の向き（センス鎖・アンチセンス鎖）から読み取られ、5種類のジペプチドリピートタンパク質（DPR：poly-GA・poly-GP・poly-GR・poly-PA・poly-PR）ができます[7]。とくにアルギニンを多く含む2種類（poly-GRとpoly-PR）は毒性が強く、神経細胞の中で物を運ぶ軸索輸送を妨げるなどして、細胞に大きなダメージを与えます[7]。

ご本人・ご家族にとって、この「3つの仕組み」という理解は、なぜ治療開発が難しいのかを納得する助けになります。1か所を止めれば解決する単純な病気ではなく、複数の経路が同時に働いているため、後の第9章で見るように、1つの標的だけを狙う治療では十分でないことが分かってきています。

5. 免疫システムでの役割 ─ ミクログリアとSTING

C9orf72には、神経だけでなく免疫の一面があります。この遺伝子は免疫細胞で炎症の暴走を抑えるブレーキ役でもあり、その働きが落ちることが、ALSやFTDに自己免疫の病気が合併しやすい理由や、周りの細胞が神経変性を後押しする仕組みを説明します。

この意外な一面は、C9orf72遺伝子を働かないようにしたノックアウトマウスの研究で明らかになりました。ヒトでC9orf72がALS/FTDを起こすことから、研究者は当初「マウスでも運動ニューロンが失われるだろう」と予想していました。ところが実際には、このマウスは正常な寿命を持ち、神経変性を起こさなかったのです[8]。その代わりに現れたのが、脾臓の腫れ（脾腫）やリンパ節の腫れといった免疫の異常でした。C9orf72は骨髄球系の免疫細胞（マクロファージやミクログリア）でとくに高く発現しており、これらの細胞の機能異常が全身の炎症を引き起こしていたのです。

別のグループのマウスでは、この免疫の異常がさらにはっきりしていました。血液中に免疫細胞が増え、全身性エリテマトーデス（SLE）に特徴的な自己抗体が現れ、腎臓の障害まで生じるという、自己免疫疾患そのもののような状態を示したのです[9]。C9orf72を失うと致死的な自己免疫を発症するという報告もあります[10]。

なぜこうなるのか、その分子的な理由も分かってきました。C9orf72が減ると、細胞内でオートファジーが妨げられ、炎症を引き起こすSTINGというタンパク質の分解が滞ります。STINgがたまり続けると、細胞は外からの刺激に対して過剰に強い炎症反応（I型インターフェロン応答）を起こしてしまいます[11]。実際、C9orf72が減ったマウスは多発性硬化症のモデルとなる実験的自己免疫性脳脊髄炎に対して異常に感受性が高く、ヒトのC9orf72患者の血液や脳でも同じインターフェロンの高まりが確認されています[11]。この炎症は骨髄球系の細胞に依存しており、C9orf72を欠くマクロファージやミクログリアはCD80という活性化の目印を強く出すようになります[12]。

これらの知見は、ご本人・ご家族にとっても示唆に富みます。ALSやFTDの患者さんで自己免疫の病気の合併が多いという以前からの観察が、C9orf72の免疫での働きから説明できるようになりました。さらに病気の進行は、神経細胞がRNAやDPRの毒で傷つくのと同時に、周りのミクログリアがC9orf72の低下で炎症を起こし、両者が悪循環をつくることで加速すると考えられています。この「炎症が病気を後押しする」という視点は、第9章で見る免疫を標的にした新しい治療の考え方につながっています。

6. どんな症状が出るのか ─ ALS・FTD・その中間、そして非定型

C9orf72の反復伸長は、ALS単独・FTD単独・その両方（ALS-FTD）と、幅広い形で現れます。同じ家系のなかでも、人によって出方が違うことがあります。

ALSとして現れる場合は、手指の使いにくさや手足の筋力低下から始まり、進行すると全身の筋肉、そして飲み込みや呼吸の筋肉まで影響が及びます。FTDとして現れる場合は、性格や行動の変化（無関心・衝動的な行動）や言葉の障害（失語）が前面に出て、前頭葉・側頭葉が萎縮します。C9orf72の特徴として、ALSの患者さんでも認知機能の変化を伴うことが、反復伸長のない場合より多いことが知られています。影響は運動野だけでなく、皮質下組織・小脳・視床枕（ししょうちん）といった広い脳領域にも及びます。

さらに、典型的なALS・FTD以外の非定型的な現れ方も報告されています。若年発症のアルツハイマー病に似た経過、孤立したパーキンソニズム、幻覚・妄想などの精神症状で始まる例などがあり、臨床的なスペクトラム（幅）はとても広いことが分かっています[4]。この幅広さは、初診の段階で別の病気と診断されることもあるという意味で、注意が必要な点です。発症年齢は多くが50〜64歳ですが、20代から90代までと個人差が大きいことも報告されています[4]。

ご本人・ご家族にとって大切なのは、同じ遺伝子でも家系のなかで現れ方が一定でないという点です。ある人はALS、別の人はFTD、また別の人は精神症状、ということが起こり得ます。だからこそ、ご家族に神経・精神の病気がいた場合には、その情報を整理して医師に伝えることが、正しい評価の助けになります。認知症としての側面は前頭側頭型認知症（FTD）のページで、FTDのもう一つの主要な原因遺伝子についてはMAPT遺伝子（タウ）のページで扱っています。若年発症のアルツハイマー病に似た経過については早発アルツハイマー病もあわせてご覧ください。

7. 浸透率と発症年齢 ─ 陽性でも必ず発症するわけではない

C9orf72の反復伸長を受け継いでも、必ず発症するとは限りません。発症する割合は年齢とともに増える（加齢依存的で不完全な浸透を示す）ため、「陽性＝発症が確定」ではない、という点がとても重要です。

この点を象徴するのが、日本人の研究で報告された76歳になっても症状のない反復伸長の保因者の例です[3]。反復が伸びていても、高齢まで発症しない人が実際に存在するのです。C9orf72の反復伸長は常染色体顕性（優性）遺伝のパターンをとり、親が保因者であれば、子どもに伝わる確率は1回の妊娠あたり2分の1（50%）と計算されます。ただし、伝わったからといって必ず発症するわけではなく、この「伝わる確率」と「発症する確率」は別のものだという理解が欠かせません。

世代を経るごとに発症年齢が早まる「表現促進（アンティシペーション）」の可能性も議論されていますが、反復数の測定や解釈が難しいこともあり、なお研究が続いている段階です。ご本人・ご家族にとって、この「不完全な浸透」という性質は、症状のない血縁者が検査を受けるかどうか（発症前診断）を考えるうえで決定的に重要です。結果が「陽性」であっても、いつ発症するか、あるいは発症しないかは今の医学では正確に予測できません。だからこそ、検査の前に十分な話し合いが必要になります。この点は次の第8章で詳しく扱います。

8. 遺伝子検査と遺伝カウンセリング ─ RP-PCRと発症前診断

C9orf72の反復は、ふつうの塩基配列を読む検査では測れないため、リピートプライムPCR（RP-PCR）などの特別な解析が必要です。とくに症状のない血縁者が受ける発症前診断は、臨床遺伝専門医との十分な話し合いのうえで、慎重に進めます。

なぜ特別な検査が要るのかというと、数百〜数千回にもなる長いくり返しは、通常のシークエンスやパネル検査では正確に数えられず、見落とされてしまうことがあるからです。そこで反復の有無をとらえるRP-PCRや、長さを見積もるサザンブロットといった方法が用いられます。当院で扱うALS遺伝子検査NGSパネルでも、日本人に多いSOD1などと並んでC9ORF72が対象に含まれ、この反復伸長はrepeat-primed PCRという専用の解析で評価されます。ALS遺伝子検査をめぐる日本の制度上の位置づけについては「SOD1以外のALS遺伝子検査は研究段階」と言われた方へのコラムでも解説しています。

検査には大きく2つの場面があります。1つは、すでに症状のある方の原因を調べる診断目的の検査。もう1つは、症状のない血縁者が将来の発症リスクを調べる発症前診断です。第7章で述べたとおり、C9orf72は不完全な浸透を示すため、発症前診断で「陽性」と分かっても、いつ発症するか、あるいは発症しないかを正確に予測することはできません。結果が就労・保険・家族関係・心理面に及ぼす影響も小さくありません。そのため発症前診断は、検査を受けるかどうかを含めて、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングのなかで、時間をかけて検討することが標準的です。

遺伝カウンセリングで話し合う内容は、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にどのような意味を持つのか、そして結果を受けてどのような選択肢があるのか、といった点です。受けるかどうかを決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。遺伝子検査全般の考え方は遺伝子検査とはのページ、専門医の役割は臨床遺伝専門医とはのページでも紹介しています。

9. 治療開発の現在地 ─ 第一世代ASOの教訓と次世代の多角戦略

治療開発は、毒性のあるRNAを直接消そうとした第一世代のアンチセンス薬（ASO）が期待どおりの効果を示せず、その教訓から、下流の複数の標的を狙う多角的なアプローチへと大きく方向転換しています。

最初に大きな試みとなったのが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）のBIIB078でした。これは反復を含む有害なRNAを狙って分解する薬で、C9orf72関連ALSの患者106名を対象に、髄腔内へ5mgから90mgまで投与する第1相試験が行われました。しかし結果は厳しいもので、臨床的な効果は認められず、最も高い90mgの群ではむしろ悪化の傾向がみられ、神経のダメージの指標であるNfL（神経フィラメント軽鎖）はむしろ上昇しました。この結果を受けて開発は中止されています[13]。別の会社のASOであるWVE-004も、同様に髄液NfLの上昇がみられ、2023年に開発が中止されたと報告されています。

これらの失敗は、大切な教訓を残しました。第4章で見たように、C9orf72では「タンパク質が減る機能喪失」も病態の一部です。RNAを狙うつもりでC9orf72そのものまで無差別に抑えてしまうと、かえって片づけの力や免疫のブレーキが弱まり、状況を悪化させかねません。C9orf72に特化した治療の臨床試験は歴史的にごく限られており[14]、この経験を踏まえて、次世代の開発は「複数の切り口」を同時に探る方向に進んでいます。

その一つが、DPRの産生そのものを抑える発想です。糖尿病薬のメトホルミンは、RAN翻訳を担うPKRという経路を抑えてDPRを減らすことがモデル動物で示され、C9orf72関連ALSの患者を対象にした臨床試験（24週間のオープンラベル試験）が進められています[15]。また、大規模な遺伝データから薬を探す研究では、既存のアルコール依存症治療薬アカンプロサートが候補として同定され、患者由来の運動ニューロンで神経保護作用を示し、その効果は標準治療薬リルゾールと同等と報告されました[16]。

第5章で見た免疫の視点を活かした治療も登場しています。制御性T細胞（Treg）を増やして炎症を抑えるCOYA 302（低用量IL-2とCTLA-4 Igの組み合わせ）は、ALSを対象とした第2相試験が始まっています[17]。さらに、C9orf72に限らず幅広いALSに使える可能性のある薬として、軸索変性に関わるカルパイン2を標的にしたASOのAMX0114（第1相のLUMINA試験）[18]や、細胞の掃除機能を高めてTDP-43などの毒性タンパク質を除去するPIKFYVEを標的にしたAS-202の開発[19]も進んでいます。

ご本人・ご家族にとって大切なのは、「まだ確立した治療薬はないが、複数の方向から開発が続いている」という現在地を正確に知っておくことです。ここで紹介した薬は多くが臨床試験や前臨床の段階であり、効果や安全性が確定したものではありません。過度な期待も、過度な諦めも避けて、確かな情報に基づいて見通しを持つことが、次の一歩を選ぶ助けになります。

10. よくある誤解

C9orf72については、情報が欧米中心であることや、ニュースで断片的に伝わることから、いくつかの誤解が生まれがちです。ご本人・ご家族が判断を誤らないために、代表的なものを整理します。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011. [Neuron]
• [2] Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2012. [PMC3322422]
• [3] Analysis of C9orf72 repeat expansion in 563 Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging. 2012. [PubMed 22727276]
• [4] C9orf72 Frontotemporal Dementia and/or Amyotrophic Lateral Sclerosis. GeneReviews. [GeneReviews NBK268647]
• [5] Cryo-EM structure of C9ORF72-SMCR8-WDR41 reveals the role as a GAP for Rab8a and Rab11a. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020. [PNAS]
• [6] Structural basis for the ARF GAP activity and specificity of the C9orf72 complex. Nat Commun. 2021. [Nat Commun]
• [7] Disease Mechanisms and Therapeutic Approaches in C9orf72 ALS-FTD. [PMC8229688]
• [8] C9orf72 is required for proper macrophage and microglial function in mice. Science. 2016. [Science]
• [9] C9orf72 ablation causes immune dysregulation characterized by leukocyte expansion, autoantibody production, and glomerulonephropathy in mice. Sci Rep. 2016. [Sci Rep]
• [10] Loss-of-function mutations in the C9ORF72 mouse ortholog cause fatal autoimmune disease. Sci Transl Med. 2016. [Sci Transl Med]
• [11] C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation. Nature. 2020. [Nature]
• [12] Myeloid and lymphoid expression of C9orf72 regulates IL-17A signaling in mice. Sci Transl Med. [Sci Transl Med]
• [13] Safety, tolerability, and pharmacokinetics of antisense oligonucleotide BIIB078 in adults with C9orf72-associated amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, double blinded, placebo-controlled, multiple ascending dose study. Lancet Neurol. 2024. [PubMed 39059407]
• [14] Therapeutic strategies for C9orf72 amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. [PMC8678157]
• [15] Safety and Tolerability of Metformin in Subjects With C9orf72 Amyotrophic Lateral Sclerosis Over 24 Weeks（NCT04220021）. [NCT04220021]
• [16] Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data. Cell Genomics. 2024. [Cell Genomics]
• [17] Study of COYA 302 for the Treatment of ALS（ALSTARS Trial／NCT07161999）. ClinicalTrials.gov. [NCT07161999]
• [18] Amylyx Pharmaceuticals Announces First Participant Dosed in Phase 1 LUMINA Trial of AMX0114（calpain-2 ASO／NCT06665165）. Amylyx Pharmaceuticals. [Amylyx / NCT06665165]
• [19] Manufacturing of AS-202, an Antisense Oligonucleotide（PIKFYVE）for a Phase 1/2 Clinical Trial for Amyotrophic Lateral Sclerosis. CIRM. [CIRM]

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