前頭側頭型認知症±筋萎縮性側索硬化症1（FTLD±ALS1）

C9orf72

FRONTOTEMPORAL DEMENTIA AND/OR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS 1; FTDALS1

前頭側頭型痴呆および/または筋萎縮性側索硬化症1（FTDALS1）は、染色体9p21に位置するC9ORF72遺伝子の非コード領域におけるヘキサヌクレオチド反復拡大（GGGGCC）が原因であるとされています。このため、この疾患項目には「#」が用いられています。健康な人では、C9ORF72遺伝子には2～19回の反復が見られますが、FTDALS1に罹患する人では250～2,000回以上の反復が観察されます。しかしながら、20～22回という比較的少ない反復数でも症状が現れる場合があることが知られています。この反復拡大は、病態の発生メカニズムと密接に関連しており、特に神経細胞の機能障害や細胞死を引き起こすことが示唆されています。

前頭側頭型認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、成人期に発症する常染色体優性遺伝の神経変性疾患で、患者はこれらの疾患の一つまたは両方の特徴を示します。遺伝的および病理学的に不均一な性質を持ち、C9ORF72遺伝子の反復拡大を持つ患者は、発症年齢が若く、生存期間が短い傾向があり、精神病的症状や躯幹症状、親族内での神経変性疾患の高い発症率を示すことが知られています。

Ranganathanらの2020年の研究では、FTDとALSの様々な型に関与する遺伝子について詳しく調査し、これらの疾患が共通する疾患経路を持つことを指摘しています。これにはRNAプロセシング、オートファジー、ユビキチン・プロテアソーム系、unfolded protein response（異常タンパク質応答）、および細胞内輸送の障害が含まれます。この研究により、FTDとALSのいくつかの病型が、収束する神経変性のメカニズムによる疾患スペクトラムを形成していることが示唆されました。

前頭側頭葉変性症（FTLD）としても知られるFTDの一般的な表現型や、運動ニューロン疾患（MND）の一般的な議論に関しては、それぞれ特定の疾患コードで参照することができます。これらの疾患は、神経系の複雑な相互作用と遺伝的背景に基づく多様な病態を示し、現在の研究によってその理解が深まっています。

前頭側頭型認知症（FTD）および/または筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、遺伝的不均一性を持つ神経変性疾患です。これらの病態は、さまざまな遺伝子変異によって引き起こされることが知られており、それぞれが特定の症例群を形成しています。

FTDALS2（615911）は、染色体22q11上のCHCHD10遺伝子（615903）の変異によって生じます。この遺伝子変異は、FTDとALSの両方に関与しています。

FTDALS3（616437）は、染色体5q35上のSQSTM1遺伝子（601530）の変異に起因します。SQSTM1遺伝子はタンパク質凝集の除去に関わる役割を持ち、その変異は特にALSにおいて重要な役割を果たすと考えられています。

FTDALS4（616439）は、染色体12q14上のTBK1遺伝子（604834）の変異が原因です。TBK1はオートファジーと炎症応答の調節に関与しており、その機能不全がFTDとALSの発症に寄与します。

FTDALS5（619141）は、染色体16p13上のCCNF遺伝子（600227）の突然変異が原因で発生します。CCNF遺伝子は細胞周期の調節に関与しています。

FTDALS6（613954）は、染色体9p13上のVCP遺伝子（601023）の突然変異によって生じ、特に筋肉と神経組織の維持において重要な役割を持っています。

FTDALS7（600795）は、染色体3p11上のCHMP2B遺伝子（609512）の変異によって生じます。この遺伝子は細胞内の物質輸送と分解に関与しています。

FTDALS8（619132）は、染色体16q12上のCYLD遺伝子（605018）の変異によるものです。CYLDは脱ユビキチン化酵素であり、細胞のシグナル伝達経路の調節に関与します。

これらの疾患は、FTDとALSの症状が交差することがあり、遺伝的変異がこれらの病態の共通点と相違点を説明する鍵となります。それぞれの変異は、神経細胞の死、タンパク質の異常な蓄積、細胞内シグナル伝達の障害など、異なる分子メカニズムを介して疾患を引き起こす可能性があります。

Pinskyら（1975年）は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型痴呆（FTD）の組み合わせを特徴とする病態を、純粋なALSとは異なるものとして初めて詳述しました。彼らは、大脳皮質の病変が特に前頭側頭部に集中していることを発見しました。この観察は、その後の研究者たちによっても確認され、ALSとFTDの重複症候群に関する重要な知見を提供しました。

Hoslerら（2000年）は、ALSとFTDの症状を示す複数の家系を報告し、FTDにおける行動変化や認知障害の特徴、および病理学的検査結果を通じて、この重複症候群についての理解を深めました。彼らの研究は、Lund-Manchester基準を満たすFTDと運動ニューロン疾患の診断基準を確立するのに役立ちました。

Moritaら（2006年）は、4世代にわたるスカンジナビアの家系でALSとFTDが発症した事例を報告し、これらの疾患が同一遺伝子欠損による多面的な表現形式である可能性を示唆しました。彼らの研究は、ALSとFTDが神経変性過程の異なる表現であるという考えを支持しています。

Vanceら（2006年）は、オランダの大家族で発生したALSのケースを報告し、患者の中には後にFTDの症状を発症した事例もありました。彼らの研究は、ALSとFTDの間に遺伝的および臨床的なリンクがあることを裏付けるものです。

Valdmanisらによる2007年の研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）を発症した血縁関係のない3家族が報告されています。カナダの家族では、5人がALSのみを、3人がFTDのみを発症しています。スペイン系の家系では、5人がALSを発症し、そのうち1人はFTDの初期症状も示しました。フランス系カナダ人の家系では、5人がALSのみ、3人がALSとFTDを合併していました。

Lutyらによる2008年の研究では、アングロケルト系オーストラリア人の3世代家族において、11人がFTDおよび/または筋萎縮性運動ニューロン疾患（MND）を発症したことが報告されました。この家族では、FTDの行動バリアントを示す者、進行性の球麻痺と四肢脱力を示すMNDの症状を持つ者、FTDとMNDの両方を示す者、非特異的な痴呆を有する者、そしてアルツハイマー病（AD）と診断された者がいました。

Le Berらによる2009年の研究では、FTDおよび/または運動ニューロン疾患を有する6家族が9p染色体への連鎖を示していることが同定されました。患者は表現型が家族間、家族内でも不均一で、単発性FTD、単発性MND、両疾患を有する者が含まれていました。

Boxerらによる2011年の研究では、FTDおよび/またはALSを有するアイルランド系4世代の大家族が報告されました。家族内でFTDの行動バリアント、軽度のパーキンソニズム、四肢発症型ALS、両疾患を有する者、失行とパーキンソニズムを認め、皮質基底症候群に一致する者がいました。

Pearsonらによる2011年の研究では、南ウェールズ出身の家族が報告され、罹患者は9人で、発症時の平均年齢は42.2歳であり、罹病期間は3.6年でした。ALSを呈する者、行動バリアントFTDを示し後にALSを発症する者、その他精神病、幻覚、妄想、視空間機能障害、錐体外路徴候、パーキンソニズム、小脳失調症などの特徴を持つ者が含まれていました。

FTDALSは、前頭側頭葉変性症と筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む一連の神経変性疾患を指し、これらはC9ORF72遺伝子のヘキサヌクレオチド反復拡大によって引き起こされることが特定されました。この遺伝子変異は、様々な国の複数の家族で同定されており、病状の表現型に大きな多様性があります。報告された表現型には、FTD、ALS、パーキンソニズム、幻視、局所性ジストニア、後脳萎縮症などが含まれます。

Daoudらによる報告では、FTDALSに罹患した36家族のうち、50%がALS、約14%がFTD、約19%がALSとFTDの両方、約17%が認知症の前兆を示していました。この疾患の発症年齢の平均は60歳でした。しかし、これらの報告で用いられた方法では、拡大した遺伝子の正確なサイズを決定することはできませんでした。

一方、Lindquistらによるデンマーク人患者の研究では、紹介された患者の約5%にC9ORF72の病原性拡大が見られ、その大部分はFTDまたはFTD-ALSと診断されました。この結果は、C9ORF72変異に関連する臨床スペクトルの多様性をさらに強調しています。

Gomez-Tortosaらによるスペインの研究では、FTD発端者の中に、顕著な精神症状を持つ者が含まれていました。これは、C9ORF72遺伝子変異が精神症状とも関連していることを示唆しています。

さらに、Meislerらによる報告では、双極性障害を有する北欧系血統の親子がC9ORF72の反復拡大によって影響を受けていることが示され、この遺伝的変異が精神疾患にも影響を及ぼす可能性があることが示唆されました。

Hensman Mossらによる研究では、ハンチントン病を示唆する症候群を持つ患者の一部にC9ORF72の病理学的反復拡大が同定され、ハンチントン病フェノコピーの一般的な遺伝的原因である可能性が示されました。

これらの研究は、C9ORF72のヘキサヌクレオチド反復拡大が多様な神経変性疾患や精神疾患に関与していることを示し、遺伝学的スクリーニングにおいてこの変異を考慮に入れる重要性を強調しています。

Moritaら（2006）はスカンジナビアの大家族でALSとFTDを研究し、染色体9p21.3-p13.3に候補遺伝子座を特定しました。彼らの研究では、VCPとUBQLN1遺伝子に変異は見られませんでした。Vanceら（2006）はオランダの大家族で同様に染色体9pとの連鎖を発見し、染色体9p21.3-p13.2の特定領域を絞り込みました。この研究は以前Ruddyら（2003）が報告した家系と関連がありました。Valdmanisら（2007）は、血縁関係のない3家族を解析し、染色体9pとの連鎖を示唆しましたが、TEK遺伝子には変異が見られませんでした。Lutyら（2008）はオーストラリアの家族を対象に研究を行い、9p染色体上の特定領域に有意な連鎖を見出しました。

Le Berら（2009）は、6家族の連鎖解析により、染色体9p上の特定領域に高いロッドスコアを得ましたが、IFT74を含む29の候補遺伝子には変異が見られませんでした。Van Esら（2009）は、散発性ALS患者と対照群を対象にゲノムワイド関連研究を行い、染色体9p21.2に位置する2つのSNPが有意な関連を示しました。Boxerら（2011）はFTD/ALSの大家族でゲノムワイド連鎖解析を行い、9p染色体の特定領域に連鎖を発見しました。Pearsonら（2011）は、ウェールズのFTD/ALS家族が共有する9p21.2-9p21.1上のハプロタイプを同定しました。

これらの研究結果は、染色体9p21の領域がALSおよびFTDの発症に重要であることを示唆しており、この領域に含まれる未発見の遺伝子や遺伝子変異がこれらの疾患の原因である可能性があります。研究者たちは異なる家族やコホートを用いてこの領域を独立して同定しており、この連鎖領域がALSおよびFTDの重要な遺伝的要因であることにさらなる信憑性を与えています。

デヘスス-ヘルナンデスら（2011年）とレントンら（2011年）が報告した家族内でのFTDALS1（前頭側頭葉変性症と筋萎縮性側索硬化症1）の遺伝パターンは、常染色体優性遺伝に一致していました。これは、病気を発症するためには片方の親から受け継いだ1つの変異遺伝子が存在するだけで十分であり、この変異遺伝子を持つ親から子へ50%の確率で遺伝することを意味します。

Hoslerらによる2000年の研究では、16の家系を対象にしたゲノムワイド連鎖解析を実施し、遺伝性前頭側頭葉変性症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）を持つ2家系において、染色体9q21-q22に特定の遺伝子座が存在することを同定しました。具体的には、家系F222ではマーカーD9S922でlodスコアが1.10、マーカーD9S1122でスコアが0.48を記録しました。一方、別の家系F17では、マーカーD9S301でlodスコアが2.08、D9S1122で0.07、D9S922で3.15を記録しています。この発見により、染色体9q21-q22に位置する遺伝子がFTDとALSの発症に関連している可能性が示唆されました。しかし、この研究で同定された遺伝子座は、その後の研究で再現されていないとされています（Mackenzie and Rademakers, 2007）。これは、FTDとALSの遺伝的背景に関する知見が依然として発展途上であり、これらの疾患の異質性が高いことを反映しています。

Akimotoら（2014年）の研究では、78サンプルを使用した14施設の盲検化された国際共同研究において、C9ORF72の反復拡大を検出する遺伝子検査の精度に有意な差が存在することが明らかにされました。PCR法を用いた場合、14施設中5施設のみが、ゴールドスタンダードであるサザンブロッティングと完全に一致する結果を得ました。検査された78のDNAサンプルのうち、全ての施設で同じ遺伝子型が確認されたのは50サンプルに過ぎず、95%以上の感度と特異度を達成したのは7施設（50%）だけでした。そのため、Akimotoらは、研究環境ではアンプリコン長解析とリピートプライミングPCR（RP-PCR）の組み合わせを最低限の基準として推奨し、臨床診断ではサザンブロッティング技術の使用を義務付けるべきだと提言しています。

一方、Dols-Icardoら（2014年）は、非放射性サザンブロットプロトコルを用いて、C9ORF72ヘキサヌクレオチドリピートの拡大を特徴付ける研究を行いました。PCRで30コピー以上のリピートが確認された38人のALS患者と22人のFTD患者を対象にしました。結果として、ALS患者はFTD患者に比べて、重複があるものの、有意にリピート数が多いことがわかりました。リピート数と発症年齢や罹患期間との間に相関は見られませんでした。ALS患者とFTD患者の最小および最大リピート数の中央値は、それぞれ異なり、FTD患者の1人は、末梢血に比べて小脳組織でリピート数が中程度に多かったことが示されました。また、ALSを患っている一卵性双生児は、ALSでない双生児に比べてリピート数が多いことが明らかになりました。

Kramerら（2016年）の研究では、C9orf72遺伝子のセンスおよびアンチセンスの拡大転写産物とそれによって生成される翻訳ジペプチド反復（DPR）産物の産生を減少させる新たなアプローチが提案されました。この研究での重要な発見は、Spt4（ヒトではSUPT4H1として知られている）を標的とすることで、これらの拡大転写産物およびDPR産物の産生が選択的に減少し、動物モデルにおける神経変性が緩和されることでした。SUPT4H1のノックダウンは、患者由来の細胞におけるセンスおよびアンチセンスRNA病巣とDPRタンパク質の産生も減少させました。

この研究は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）の特定の形態であるC9orf72関連ALS/FTDの治療法開発において重要な進歩を示しています。C9orf72遺伝子の異常な拡大は、これらの疾患の主要な原因の一つとされています。従来の治療戦略が、主に疾患の症状を緩和することに焦点を当てていたのに対し、Kramerらの研究は、病態の根本的な原因に直接介入する可能性を提供します。

著者らによると、センスとアンチセンスのリピートを個別に標的とするアプローチよりも、SUPT4H1のような単一因子を標的とする戦略の方が、治療において利点がある可能性があるとされています。これは、治療の効率性と効果性を高め、潜在的に副作用を減少させる可能性があるためです。このアプローチは、疾患の進行を遅らせるか、あるいは停止させる新たな治療薬の開発に繋がることが期待されています。

前頭側頭型痴呆および筋萎縮性側索硬化症（FTDALS）におけるC9ORF72遺伝子の研究では、病気の原因として注目される遺伝子の非コード領域におけるヘキサヌクレオチド（GGGGCC）反復の拡張が見られます。Xiらの研究では、ALS患者とその家族、正常対照者を含むさまざまなグループから採取したゲノムDNAのCpGメチル化プロファイルを分析し、G4C2リピートの5-プライムCpGアイランドの高メチル化がリピート拡張の有無と関連していることを発見しました。このメチル化は、罹病期間の短縮や家族性ALSと有意に相関していました。

また、Reddyらは、非病原性リピート長のC9ORF72リピートRNAが非常に安定なG四重鎖構造を形成し、これが遺伝子制御やRNA翻訳制御などに関与している可能性があることを発見しました。これらの構造は、病的リピート拡張によって異常なタンパク質結合や毒性リボ核病巣の形成を促す可能性があります。

Donnellyらは、病的に拡張したC9ORF72リピートを持つALS患者由来の細胞から、人工多能性幹細胞（iPSC）を作製し、神経細胞への分化を促しました。これらの神経細胞では、C9ORF72 RNAのレベルが減少し、有毒な拡張GGGGCC RNA病巣が認められました。さらに、拡張リピートRNAが非ATG開始翻訳を受けること、およびRNA結合タンパク質ADARB2がC9ORF72 GGGGCCリピートと相互作用し、細胞内で毒性病巣を形成することが示されました。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞処理は、毒性RNA病巣の数を減少させ、ADARB2の核内蓄積を抑制し、グルタミン酸毒性を部分的に救済しました。

Ciuraら（2013年）の研究では、ALS/FTD患者でC9ORF72遺伝子の発現が低下していることが確認され、この遺伝子が広範な神経変性疾患において重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。C9ORF72の拡張を持たないALS/FTD患者の脳サンプルでも発現低下が観察され、この遺伝子の関与がさらに強調されました。

Haeuslerら（2014年）は、C9ORF72のヘキサヌクレオチド反復拡大がALS/FTDの病態にどのように影響を与えるかについての詳細なメカニズムを明らかにしました。反復拡大はDNAとRNAのG-四重鎖を形成し、RNA/DNAハイブリッドを促進し、特定のリボ核タンパク質との結合を引き起こします。この過程は、神経変性疾患の発症に関連する分子カスケードを開始します。

Moriらの研究では、C9ORF72関連のGGGGCCリピートが、センスおよびアンチセンスの両方の転写産物からATG非依存的な方法で翻訳されることが示されました。これらの翻訳産物は、神経変性に関連する特定のペプチドをコードします。

Kwonら（2014年）は、これらのジペプチドリピートタンパク質が細胞に入り、核に移動し、核小体に結合してRNA生合成を阻害し、細胞死を引き起こすことを発見しました。

Mizielinskaら（2014年）は、リピートRNAとジペプチドリピートタンパク質の毒性に関する研究を行い、これらが神経変性を促進することを示しました。特に、アルギニンに富むタンパク質とリピートRNAの両方がC9ORF72関連の神経変性に寄与するという重要な結論に至りました。

Zhangら（2015）は、30個のG4C2リピートを持つショウジョウバエを使って、神経変性を遺伝的に修飾するRNA結合タンパク質を探索しました。彼らはRanGAP（ヒトRanGAP1のショウジョウバエオルソログ）を神経変性の強力な抑制因子として同定しました。この発見は、核細胞質輸送の障害がALSとFTDの基本的な経路であり、薬物療法による介入が可能である可能性を示唆しています。

Freibaumら（2015）は、G4C2リピートを含むトランスジェニックフライを作製し、リピート関連非AUG（RAN）翻訳の証拠を発見しました。彼らの研究は、核細胞質輸送の障害がC9ORF72関連疾患の神経変性の新たなメカニズムであることを示しています。

JainとVale（2017）は、反復拡大がRNAの相分離を引き起こし、これが神経疾患の一因である可能性があることを示しました。この研究は、RNAの凝集が神経疾患の発症に関与していることを示唆しています。

McCauleyら（2020）は、FTDALS1患者がI型インターフェロンのシグネチャーの上昇を示し、これがSTINGの阻害剤によって抑制可能であることを発見しました。この研究は、FTDALS1患者における免疫系の変化を示しています。

これらの研究は、FTDおよびALSの遺伝的不均一性に関する理解を深め、新たな治療標的の同定に貢献しています。

染色体9p21に位置するC9ORF72遺伝子におけるヘキサヌクレオチド反復（GGGGCC）の異常な拡大が、常染色体優性前頭側頭型認知症（FTD）および/または筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関連しています。DeJesus-HernandezらとRentonらによる2011年の研究では、この遺伝子変異が同時にかつ独立して発見されました。健康な対照群ではヘキサヌクレオチド反復は最大23単位であるのに対し、患者では最大700から1600単位まで、または250単位まで拡大されていました。この変異は、家族性FTDやALSの患者において高頻度で見られ、これらの疾患における最も一般的な遺伝子異常とされています。

この拡張反復は、C9ORF72遺伝子の非コーディング領域に位置し、転写産物バリアント1のプロモーター領域およびバリアント2と3のイントロン1に存在します。研究では、この変異が罹患者の前頭皮質やリンパ芽細胞でmRNA発現の減少を引き起こし、機能喪失メカニズムに一致することが示されました。しかし、この変異により形成される核内のRNAフォーカスは、機能獲得機構を示唆しています。

Millecampsら（2012）の研究では、家族性および散発性ALS患者において、この遺伝子変異の高い頻度が確認され、特に家族性ALS患者における拡張反復の存在が注目されました。この遺伝子変異は不完全浸透性を示し、罹患していない義務的保因者も観察されました。また、C9ORF72反復を有する患者は、発症年齢が遅く、側頭葉病変やFTDの頻度が高く、罹病期間が短い特徴があります。

さらに、様々な研究により、この遺伝子変異はFTDおよびALSの発症に重要な役割を果たしていることが示されています。異なる人口統計学的グループにおける反復拡大の頻度の差、および様々な組織で観察される反復拡大のサイズのばらつきは、この遺伝子変異の複雑な影響を示しています。この変異に関するさらなる研究は、FTDおよびALSの理解を深め、将来の治療法の開発に貢献する可能性があります。

Lutyらの2008年と2010年の研究では、前頭側頭型認知症(FTD)および/または運動ニューロン疾患(MND)を患う家系におけるSIGMAR1遺伝子の変異について報告しています。2010年の研究では、SIGMAR1遺伝子の3プライム非翻訳領域(UTR)に病原性が推定されるヘテロ接合性のG-T転移(672*51G-T)を同定しました。この転移により、SIGMAR1の発現が野生型と比較して約2倍増加し、罹患者の前頭皮質組織でSIGMAR1タンパク質の増加が確認されました。さらに、この遺伝子変異を有する患者では、TDP43およびFUS陽性の封入体が罹患した脳領域で確認されましたが、これらの封入体が含まれる神経細胞集団は異なっていました。

しかし、Dobson-Stoneら(2013)とPickering-BrownとHardy(2015)の研究では、Lutyらが報告したSIGMAR1変異の役割に疑問を投げかけています。特に、C9ORF72遺伝子の拡張がFTD/MNDの原因である可能性が高いと指摘しています。Belzilら(2013)の研究でも、SIGMAR1遺伝子の変異ではなくC9ORF72遺伝子の拡張がALSを伴う認知症の原因であることを示唆しています。

一方で、Xiらの2014年と2015年の研究では、C9ORF72遺伝子の拡張とその病理学的影響に焦点を当てています。2014年の研究では、C9ORF72のリピート拡大を持つ一卵性双生児姉妹のケースを報告し、片方がALSを発症したのに対し、もう一方は認知障害のみを示しました。2015年の研究では、C9ORF72のリピート拡大が臨床的な発現に大きなばらつきをもたらすことを示しました。この研究では、70リピートの軽度拡大が次世代に伝わる際に約1,750リピートまで顕著に拡大し、この拡大がメチル化されることでC9ORF72の発現が低下し、罹患した子孫にRNA病巣が見られることが確認されました。

これらの研究は、FTDおよびMNDの遺伝的背景におけるSIGMAR1およびC9ORF72遺伝子の役割についての理解を深めるものであり、特定の遺伝子変異がこれらの疾患の発症にどのように関与しているかについての洞察を提供しています。しかし、特定の遺伝子変異が疾患の発症に直接的な役割を果たすのか、それとも他の遺伝子や環境要因との相互作用によるものなのかについては、今後の研究が必要です。

集団遺伝学の研究は、特定の地理的または民族的集団における遺伝子の変異と疾患の発生率との関連を明らかにし、特定の遺伝的変異がどのようにして広がったか、またその影響についての理解を深めることができます。この文脈において、ALS（筋萎縮性側索硬化症）とFTD（前頭側頭葉型認知症）の研究は特に注目されています。

Laaksovirtaらによるフィンランドの研究では、ALS患者と対照群の間で染色体9p21上のSNP rs3849942との強い関連が見出されました。この研究では、特定の42-SNPハプロタイプがALSリスクの有意な増加と関連しており、家族性ALS患者においては、この遺伝子座の集団帰属リスクが約38％と高いことが示されました。このハプロタイプを持つ患者の約3％がFTDを発症したことから、ALSとFTDの間に遺伝的な関連があることが示唆されています。

Mokらによる研究では、フィンランドの患者で同定されたハプロタイプよりも小さい創始者病ハプロタイプが、アイルランド人、イギリス人、アメリカ人などの他の北欧系集団のALS家族に存在するが、イタリア人には存在しないことが明らかにされました。これは、特定の地理的または民族的集団間での病気の遺伝的要因の共有や分布の違いを示しています。

Ishiuraらの研究では、日本の和歌山県におけるALS患者の一部にC9ORF72遺伝子の病原性反復拡大が同定され、創始者効果の存在が示されました。この研究は、C9ORF72の反復拡大が特定の地域におけるALS-PDC表現型の原因の一部であることを示唆しています。

van Rheenenらによるオランダでの研究では、家族性ALS患者の約37％、散発性ALS患者の約6.1％にC9ORF72の反復拡大が見られましたが、対照群にはこの反復拡大は見られませんでした。これは、C9ORF72の反復拡大がALSと特定の認知症の発症における重要な遺伝的要因であることを強調しています。

Garcia-Redondoら（2013）の研究では、スペイン人の家族性ALS患者155人中42人（27.1%）、および散発性ALS患者781人中25人（3.2%）に、C9ORF72遺伝子のヘキサヌクレオチド反復拡大（30回以上の反復）が見られました。この変異はスペイン人のALS集団において最も一般的な遺伝的原因であり、特に家族性ALSの18%、散発性ALSの1%でSOD1変異が次に多いことが示されました。ハプロタイプ解析によって、この変異の創始者効果が示されました。C9ORF72変異保有者は、発症年齢が若く、FTDを合併する頻度が高く、生存期間が短い特徴を持っていました。このハプロタイプは、異なる民族集団での分布が確認され、特にアフリカ系ヨルバ人やヨーロッパ系CEU人、日本人、漢民族で存在が確認されましたが、頻度は異なります。

一方、Van der Zeeら（2013）は、欧州15カ国からの2,668人のFTLD患者を含むコホートでC9ORF72 G4C2拡大の分布を評価しました。このメタアナリシスでは、西ヨーロッパのFTLD患者の約9.98%でC9ORF72拡大が見られ、家族性FTLDでは18.52%、散発性FTLDでは6.26%でした。特にフィンランドとスウェーデンでは、高い頻度が認められ、スカンジナビア地域の創始者効果を示唆しました。しかし、スペインでも高頻度（25.49%）が確認され、ドイツでは低頻度（4.82%）でした。表現型は主に行動障害を特徴とし、死後検査ではTDP43とp62の沈着が確認されました。中間反復は、SNP rs2814707のT対立遺伝子と強く相関し、C9ORF72の転写活性は正常な反復単位数の増加とともに低下しました。これは機能喪失と一致し、中間リピートも潜在的な素因として機能する可能性があります。さらに、拡大リピートに隣接するGCリッチな低複雑性配列での短いインデルの頻度が拡大保因者で有意に増加していました。

スミスら（2013年）は、既知のALS（筋萎縮性側索硬化症）関連遺伝子を除外したヨーロッパの5つの集団から集められた、前頭側頭葉変性症（FTD）を伴う、または伴わないALS患者1,347人のうち、226人（約17%）にC9ORF72遺伝子のヘキサヌクレオチドリピートの拡大が見られたことを報告しました。また、856人の対照群のうち3人（約0.3%）にもこの拡大が認められ、オッズ比（OR）は57であり、非常に高い関連性を示していますが、完全な貫入性ではありませんでした。特に、ALSとFTDの家族性症例でこの変異の頻度が最も高く（72%）、純粋なALSの家族でも39%に見られ、家族性症例全体の頻度は46%でした。この遺伝子の拡張は国によって頻度が異なり、最も高い頻度を示したのはベルギーでした。ハプロタイプ解析により、これらのヨーロッパ集団において共通の創始者がいることが示され、この突然変異は約6,300年前に生じたと推定されました。この疾患ハプロタイプは対照集団の約15%に見られ、その上での病原性リピートの平均数は8で、拡大対立遺伝子は最大26のリピートまで広がっていました。

一方、ベックら（2013年）は、大規模な集団および患者ベースのコホートにおいて、repeat-primed PCR法を用いてC9ORF72のリピート拡大を96例で同定しました。この拡大は、2,974人の様々な神経変性疾患患者のうち85例（2.9%）、7,579人の対照群のうち11例（0.15%）で見られました。修正サザンブロット法を用いた患者の推定拡大範囲は800から4,400であり、患者だけでなく対照群においても大きな拡大が検出されました。拡大がrepeat-primed PCRで検出された患者の大部分（68/69例）はブロッティングで確認され、275以上の反復に特異的であることが示されました。拡大サイズは臨床的発症年齢と相関していましたが、診断群間での差はありませんでした。対照家系におけるリピートサイズの不安定性の証拠および隣接するSNPおよびマイクロサテライト解析から、同じハプロタイプ背景で複数の拡張事象が起こっていることが示唆されました。これらの所見は、拡張型C9ORF72リピートキャリアの有病率がこれまで考えられていたよりも高い可能性を示唆しています。

Ciuraらによる2013年の研究では、ゼブラフィッシュを使用してC9orf72遺伝子の機能とその疾患における役割を調査しました。研究チームは、ゼブラフィッシュ胚の脳と脊髄でC9orf72遺伝子が発現していることを発見しました。この遺伝子をモルフォリノという技術を使ってノックダウンすると、つまり遺伝子の機能を特定的に抑制すると、神経細胞の配列が乱れ、運動ニューロンの軸索が短くなるといった変化が観察されました。これらの変化によって、ゼブラフィッシュに運動障害が生じることが明らかになりました。さらに、ヒトのC9orf72のmRNA転写産物を過剰に発現させることで、これらの障害が回復することが示されました。この結果は、C9orf72遺伝子のレベルが低下することによって疾患が発症する可能性があること、およびこの過程が疾患の機能喪失メカニズムに関連していることを示唆しています。この研究は、C9orf72遺伝子が神経発生および神経細胞の機能に重要な役割を果たしていることを明らかにし、特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの神経変性疾患の研究において重要な意味を持ちます。

FRONTOTEMPORAL DEMENTIA AND/OR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS; FTDALS
FRONTOTEMPORAL DEMENTIA AND/OR MOTOR NEURON DISEASE; FTDMND
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND/OR FRONTOTEMPORAL DEMENTIA; ALSFTD
前頭側頭型認知症および／または筋萎縮性側索硬化症；ftdals
前頭側頭型認知症および／または運動ニューロン疾患；ftdmnd
筋萎縮性側索硬化症および／または前頭側頭型認知症；alsftd

www.omim.org/entry/105550