前頭側頭型認知症±筋萎縮性側索硬化症1（FTLD±ALS8）

CYLD

?Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 8 　前頭側頭型認知症±筋萎縮性側索硬化症8 619132 AD　 3
「?」が表現型名の前につく場合、それは表現型と遺伝子の関係がまだ確定的ではなく仮のものであることを示しています。この記号は、科学的研究においてその遺伝子変異と特定の表現型との間に関連がある可能性が示唆されているものの、まだ完全には証明されていない、または関連が不明瞭である場合に用いられます。このような関係の詳細は、通常、OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）データベースのマップのコメント欄や、関連する遺伝子と表現型のOMIMエントリーに記載されています。OMIMエントリーでは、その遺伝子変異がどのようにして特定の病気や表現型に関連している可能性があるか、既知の研究結果や科学的根拠に基づいて詳細な説明がなされています。（を参照してください。）

前頭側頭型認知症および/または筋萎縮性側索硬化症-8（FTDALS8）は、染色体16q12に位置するCYLD遺伝子のヘテロ接合体変異が原因で発生するとされています。この病気は、腫瘍抑制因子であるCYLDの機能不全に関連しており、特定の家系で報告されています。CYLD遺伝子は、細胞の成長や分裂を制御するシグナル伝達経路に関与しているため、その変異は神経変性や筋萎縮性疾患の発症につながる可能性があります。この疾患に対して「#」が用いられるのは、特定の遺伝的変異によって引き起こされることが明確であるためです。FTDALS8の症例はまだ少数ですが、CYLD遺伝子の変異がどのようにしてこれらの疾患を引き起こすのか、さらなる研究が必要とされています。

前頭側頭型認知症および/または筋萎縮性側索硬化症-8（FTDALS8）は、成人発症の認知症を示す常染色体優性遺伝の神経変性疾患です。この疾患は、記憶障害、遂行機能障害、行動や人格の変化によって特徴づけられます。また、一部の患者はALSやパーキンソニズムを発症することもあります。

神経病理学的研究では、前頭側頭葉変性症（FTLD）が確認され、タウ（MAPT；157140）やTDP43（605078）に対する免疫反応性封入体が見られます。これらの所見は、FTDALS8がタウタンパク質やTDP43タンパク質の異常蓄積に関連する神経変性プロセスによって引き起こされる可能性を示唆しています。

FTDALS8はFTDALSの遺伝的不均一性の一例であり、FTDALS1 (105550)など他のサブタイプも存在します。これらの疾患は、異なる遺伝的背景によって引き起こされるものの、共通する臨床的特徴や病理学的所見を共有することが多いです。FTDALSの研究は、これらの複雑な疾患群の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた基盤を提供します。

FTDALS1 を参照してください。

Dobson-Stoneらによる研究では、ヨーロッパ系オーストラリア人の大規模な多世代血統（Aus-12）で4世代にわたり少なくとも10人が類似の神経変性疾患を有することが報告されました。この家系のほとんどの患者は前頭側頭型痴呆（FTD）を患っており、1人がFTDと筋萎縮性側索硬化症（ALS）の両方を持ち、3人は認知症を伴わないALSでした。すべての患者は報告時点で死亡しています。

症例の詳細について、一人の患者は56歳で記憶障害と人格変化を示し始め、初期にはアルツハイマー病との一致点がありましたが、症状の進行と前頭側頭部の低灌流からFTDと診断され、68歳で亡くなりました。別の患者は50代で進行性の異常行動を示し、64歳で亡くなりました。また、成人発症のALSを示す2人の患者も報告されており、1人はFTD、パジェット病、パーキンソニズムを併発していましたが、もう1人は麻痺、構音障害、嚥下障害、筋消耗を伴う重症のALSであり、明らかな痴呆は見られませんでした。

神経病理学的検査では、前頭側頭部の萎縮、神経細胞とグリアにおけるリン酸化タウの蓄積、およびTDP43陽性の神経細胞質封入体が確認され、FTLD-TDP type Bと診断されました。これらの報告は、FTDALSの臨床的および神経病理学的多様性を示しており、この疾患が複雑な神経変性プロセスを伴うことを示唆しています。

Dobson-Stoneら（2020）による報告では、FTDALS8の家系における伝播パターンが常染色体優性遺伝と一致していたことが明らかにされました。常染色体優性遺伝病は、影響を受けた個人が疾患を引き起こす遺伝子の1つの変異アレルを持っている場合に発症します。これは、親のどちらか一方から変異アレルを受け継いだ子にも症状が現れる可能性があることを意味します。

FTDALS8に関連するCYLD遺伝子の変異は、前頭側頭型認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の特定の症例において、これらの神経変性疾患の発症に関与していると考えられています。常染色体優性遺伝のパターンは、遺伝的カウンセリングや家族計画において重要な情報を提供し、影響を受ける家族が将来の世代におけるリスクを理解するのに役立ちます。

Dobson-Stoneらの研究（2013年、2020年）は、ヨーロッパ系オーストラリア人の大家族（Aus-12）において、前頭側頭型認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の形態であるFTDALS8と関連するCYLD遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（M719V）を同定しました。この変異は、家族内でこの疾患と分離したことが確認され、公開データベースには存在しないものでした。マウスの初代皮質ニューロンへのトランスフェクション実験により、この変異が細胞質TDP43染色の増加、軸索の形態変化、軸索の長さの減少を引き起こすことが示されました。さらに、この変異はK63脱ユビキチナーゼ活性の増加、NFKBの阻害の増強、オートファゴソームとリソソームの融合障害をもたらし、機能獲得効果を示しました。この研究は、オートファジーの障害が神経変性疾患を引き起こす可能性のある新たな分子メカニズムを示唆しています。

Tabuas-Pereiraら（2020年）の研究は、全ゲノム配列決定を受けたポルトガル人FTD患者65人の中から、CYLD遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異体（S615FとP229S）を同定しました。これらの変異は非常に低い頻度で存在し、その機能に関する研究は行われていませんが、進行性の実行機能障害と記憶障害を伴う痴呆を発症した患者の症状に基づいています。この研究もまた、CYLD遺伝子の変異が特定のFTD/ALSのケースにおいて重要な役割を果たす可能性があることを示していますが、これらの変異が広く分布しているわけではなく、疾患のまれな原因であることを示唆しています。

これらの研究は、CYLD遺伝子変異がFTDとALSの発症に関与する可能性があることを示しており、これらの変異が疾患の特定の形態におけるオートファジーの障害と神経変性の新たなメカニズムを明らかにしています。しかし、これらの変異が一般的な原因でないことから、FTDとALSの遺伝的背景は非常に多様であり、多くの遺伝子と環境要因が複雑に絡み合って疾患を引き起こしている可能性があります。

www.omim.org/entry/619132