ALDH3A2

AL3A2_HUMAN
aldehyde dehydrogenase 10
aldehyde dehydrogenase 3 family, member A2
aldehyde dehydrogenase family 3 member A2
ALDH10
FALDH
fatty aldehyde dehydrogenase
microsomal aldehyde dehydrogenase

ALDH3A2遺伝子は、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）遺伝子ファミリーの一員です。このファミリーの遺伝子は、アルデヒドという分子を変化させる酵素を生産するための命令を提供します。ALDH3A2遺伝子は特に、脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼ（FALDH）という酵素を作るための命令を出します。

FALDH酵素は脂肪の分解に関与し、特に脂肪アルデヒドと呼ばれる分子を脂肪酸に分解する重要な役割を果たします。この分子の変換は、脂肪酸酸化と呼ばれる多段階のプロセスの一部であり、脂肪が分解されてエネルギーに変換されます。

FALDH酵素は多くの組織に存在しますが、その活性は特に肝臓で高いことが知られています。細胞内では、この酵素は小胞体というタンパク質の処理と輸送に関与する構造体に位置しています。小胞体は細胞内でのタンパク質の品質管理や分布を担っているため、FALDH酵素の機能は細胞の代謝と密接に関連しています。

Sjögren-Larsson syndrome シェーグレン・ラルソン症候群　270200 AR　3　

De Laurenziらは1996年にヒトのFALDH cDNAのクローニングに成功しました。続く1997年には、ChangとYoshidaがヒト肝臓からALDH10（FALDH、またはALDH3A2）cDNAとその遺伝子を単離しました。彼らはALDH10遺伝子の5プライムフランキング領域を解析し、転写因子SP1とAP2の潜在的な結合部位を多数、およびHIP1結合部位を1つ特定しました。さらに、ノーザンブロット解析を通じて、脳、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓、骨格筋、胎盤など、様々なヒト組織で4.0kbと2.0kbのALDH10転写産物が存在することを確認しました。これらの転写産物は、alternative polyadenylationというプロセスによって生成されます。この研究は、FALDHおよびその遺伝子の理解における重要な進展を表しています。

Rogersらの1997年の研究では、FALDH遺伝子のゲノム構造が約30.5kbにわたる10個のエクソンから構成されていることが特徴付けられました。ノーザンブロット解析を通じて、FALDHが3つの転写産物として広く発現していることが示され、これらは3-プライム非翻訳領域の複数のポリアデニル化シグナルに由来します。また、RT-PCRを用いた調査で、試験された全ての組織で代替スプライシングされたmRNAが検出され、これは膜結合特性を変化させた酵素をコードしているとされました。この研究は、FALDH遺伝子の構造と機能について重要な情報を提供しています。

De Laurenziらの1996年の研究では、ヒトとネズミの細胞ハイブリッドのPCR分析を用いて、FALDH遺伝子をヒトの17番染色体にマッピングしました。さらに、ヒトマイクロサテライトマーカーD17S805を含むYACとのハイブリダイゼーションを通じて、この遺伝子が17p11.2領域に位置していることを明らかにしました。これは、Pigg et al. (1994) と Rogers et al. (1995) の研究に基づいています。

また、Rogersらの1997年の研究では、FALDH遺伝子がALDH3遺伝子から50〜85kbの距離にあると特定されました。両遺伝子間の密接な連鎖、配列の類似性（特にFALDH特有の最後の35コドンを除いたコーディング配列間の66％の同一性）、および構造の保存から、これら二つの遺伝子が共通の起源を共有している可能性が示唆されています。この研究は、これらの遺伝子の関連性と進化的関係に関する理解を深めるものです。

アルデヒドデヒドロゲナーゼアイソザイムは、アルコールの代謝や脂質過酸化によって生成されるアルデヒドの解毒に重要な役割を果たします。この遺伝子産物は、長鎖脂肪族アルデヒドを脂肪酸に酸化する機能を持ち、アルデヒド脱水素酵素（NAD+）活性、長鎖アルコール酸化酵素活性、タンパク質ホモ二量化活性を有します。ヘキサデカナール代謝プロセス、神経系発達、テルペノイド代謝プロセスなどに関与し、ペルオキシソームに位置します。シェーグレン・ラーション症候群はこの遺伝子の変異によって引き起こされることがあります。さらに、異なるアイソフォームをコードする交互にスプライシングされた転写バリアントが存在します。

分子遺伝学の観点から、Sjogren-Larsson 症候群（SLS）に関する研究成果を簡単に説明します。

De Laurenziら（1996年）: 3人の非血縁SLS患者のFALDH遺伝子を解析し、特定の変異（例：609523.0001）を発見した。

塚本ら（1997年）: ALDH3という別のアルデヒド脱水素酵素アイソザイムに焦点を当て、SLS患者3人においてALDH3に病気を引き起こす変異は見つけられなかったが、ALDH10変異（例：609523.0006）を特定した。

Sillenら（1998年）: ヨーロッパと中東の16家族のSLS患者を研究し、ALDH3A2遺伝子に11の異なる変異を同定。これらの変異はアミノ酸の変化、フレームシフト変異、同じ位置の挿入を伴うフレーム内欠失などで、遺伝子全体に広く分布していた。

Rizzoら（1999年）: 63家系のSLS患者のFALDH遺伝子の変異を分析し、49個の異なる変異（欠失、挿入、アミノ酸置換、ナンセンス変異、スプライス部位欠損、複合体変異）を発見。これらの変異はFALDH酵素活性に大きな影響を及ぼし、特に一つの変異（lys266からasn；609523.0008）はmRNAの安定性に影響していた。多くの変異は個別のものであり、一部はヨーロッパ系や中東系の複数の患者に見られた。

これらの研究は、SLSの遺伝的背景とその多様性を明らかにしています。

Vasiliouらの1999年の研究では、真核生物のアルデヒド脱水素酵素遺伝子の包括的なレビューと分類が行われました。彼らは、ヒトの対立遺伝子変異体をリストアップし、遺伝子の分岐進化と染色体マッピングに基づいて、新しい命名法を提案しました。この提案において、ALDH10（旧称）はより体系的な命名法に従ってALDH3A2と改名されることが勧められました。

この新しい命名システムでは、「ALDH」がルートシンボルとして使用され、その後に続く最初のアラビア数字は遺伝子ファミリーを指し、’A’はサブファミリーを示し、2番目のアラビア数字は個々の遺伝子を表しています。この体系的な命名法により、遺伝子の関係性や機能的なグループ化がより明確になります。

さらに、VasiliouらはALDH3A2遺伝子に関連する8つの対立遺伝子変異体をリスト化しました。これは、遺伝的多様性と遺伝子機能の理解に貢献する重要な情報源となります。このような分類と命名の標準化は、遺伝学研究の進展において不可欠な部分です。

アレリック・バリアント（9例）：　Clinvarはこちら

0001 シェーグレン・ラーション症候群
aldh3a2, 1-bp 欠失, 525t
非血縁の両親から生まれ、Sjogren-Larsson症候群(SLS; 270200)に罹患した3歳の日本人男児において、De Laurenziら(1996)はFALDH遺伝子のT525とG808(609523.0002)の欠失を証明した。FALDH cDNA断片のクローニングと塩基配列決定により、彼らは2つの変異が異なる対立遺伝子上に存在すること、すなわち患者が複合ヘテロ接合体であることを証明した。父親はT521欠失のヘテロ接合体であり、母親はG808欠失のヘテロ接合体であった。両欠失はそれぞれ5コドン下流と4コドン下流でフレームシフトと鎖終結を起こした。その結果、変異対立遺伝子の産物は大きく切断され、タンパク質のC-末端の2分の1か3分の2が欠失した。重要なことは、どちらの異常タンパク質も他のALDHの酵素活性に必須なアミノ酸残基を欠いていたことである。

.0002 シェーグレン・ラーション症候群
ALDH3A2、1-bp欠失、808g
De Laurenziら(1996)によるSjogren-Larsson症候群(SLS; 270200)患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったFALDH遺伝子の1-bp欠失(808delG)については、609523.0001を参照。

.0003 シェーグレン・ラーション症候群
aldh3a2, 3-bp del/21-bp ins, ala314gly, pro315ala
De Laurenziら(1996)は、ヨーロッパ系混血の両親の間に生まれたシェーグレン・ラーション症候群(SLS; 270200)の5歳の女児において、FALDH遺伝子の3-bp欠失(941_943del)と両アレルの21-bp挿入を発見した。この突然変異はala314からglyへの置換とpro315からalaへの置換をもたらし、その間に6アミノ酸（A-K-S-T-V-G）が挿入された。重要なことは、pro315は他の16のALDHの間で常に保存されていることであり、したがって酵素機能において必須の役割を担っている可能性が高い。正常なゲノムDNAには、患者の変異部位のcDNAのNT940とNT941の間にイントロンが存在する。著者らは、この欠失／挿入はイントロン-エキソンの予測スプライス部位のすぐ下流で起こっていることから、不適切なスプライシングの結果であるか、あるいはゲノムDNA内での挿入／欠失である可能性があると指摘した。しかし、イントロンとエクソンの接合部にまたがるゲノムDNA断片を調べたところ、挿入／欠失変異はイントロンの下流にあるゲノムDNA自体に起こっており、イントロンの配列には変化がなかった。それぞれの親はこの複雑な変異をヘテロ接合で有していた。

同じ変異がSLS患者において塚本ら（1997）によって同定された。

.0004 シェーグレン・ラーション症候群
aldh3a2, cys214tyr
De Laurenziら(1996)はSjogren-Larsson症候群(SLS; 270200)の患者3においてFALDH遺伝子のホモ接合性のcys214-tyr(C214Y)置換を報告した。この点変異はGからAへの転移であり、NlaIII制限部位が欠損していた。この患者は血縁関係のある両親から生まれた。

.0005 シェーグレン・ラーション症候群
aldh3a2, pro315ser
シェーグレン・ラーション症候群（SLS; 270200）の発症率はスウェーデン北部で最も高く、この疾患が最初に報告されたのはこの地域の患者であった。北スウェーデン出身のSLS患者において、Sillenら（1997）はFALDH遺伝子のエクソン7に点突然変異を見出した。この変異はcDNAのヌクレオチド943位のCからTへの置換であった。その結果、アミノ酸残基315のプロリンがセリンに置換された（P315S）。

De Laurenziら(1997)も同様にFALDH遺伝子のP315S変異をヨーロッパ系19血統中7血統で発見し、SLSを引き起こす対立遺伝子の24％を占めた。この変異はスウェーデン、オランダ、ドイツ、ベルギーの北欧系に属する患者にのみみられた。

Sillenら（1997）は、両親がP315S変異のヘテロ接合体保因者である妊娠について出生前診断とPCRを用いた変異解析を行った。胎児はホモ接合体であり、SLSに罹患していることが判明した。両親は妊娠の中止を選択した。

オランダで生化学的に定義されたFALDH欠損症のSLS患者29人を対象にした研究で、Ijlstら（1999年）は943C-T対立遺伝子の頻度が5/58（8.6％）であることを見出した。ホモ接合体の患者は1人だけであった。

.0006 シェーグレン・ラーソン症候群
ALDH3A2、2-bp欠失、1297GA
Sjogren-Larsson症候群（SLS；270200）の患者において、塚本ら（1997）はALDH10遺伝子の2-bp欠失（1297_1298delGA）を発見し、その結果、タンパク質の434位で鎖が早期に終結していることを明らかにした。

オランダで生化学的に定義されたFALDH欠損症のSLS患者29人を対象にした研究で、IJlstら(1999)は1297-1298delGAの対立遺伝子頻度が10/58 (17.2%)であることを見いだした。

.0007 シェーグレン・ラーション症候群
aldh3a2, 5-bp ins, nt1311
シェーグレン・ラーション症候群(SLS; 270200)の患者において、塚本ら(1997)はALDH10遺伝子のヌクレオチド1297(609523.0006)の2-bp欠失とヌクレオチド1311の5-bp挿入の複合ヘテロ接合を同定し、その結果、タンパク質の457位でフレームシフトと早期鎖終結が生じた。

.0008 シェーグレン・ラーション症候群
ALDH3A2, LYS266ASN
シェーグレン・ラーション症候群(SLS; 270200)の患者において、Rizzoら(1999)はALDH10遺伝子のlys266-to-asn(K266N)変異が酵素触媒活性よりもmRNAの安定性に大きな破壊的影響を及ぼすらしいことを発見した。

.0009 シェーグレン・ラーション症候群
ALDH3A2, ASN386SER
シェーグレン・ラーション症候群(SLS; 270200)の若い日本人患者において、青木ら(2000)はALDH10遺伝子のヌクレオチド1157位のホモ接合性のA-G転移を報告し、FALDHのasn386-to-ser変異(N386S)をもたらした。386位のアスパラギン残基は、様々な生物種や異なるタイプのアルデヒド脱水素酵素において高度に保存されている。

www.omim.org/entry/609523