AIRE遺伝子
607358
遺伝子名：AUTOIMMUNE REGULATOR; AIRE
遺伝子座：21q22.3 Genomic coordinates (GRCh38): 21:44,285,875-44,298,647 (from NCBI)
関係する疾患：
Autoimmune polyendocrinopathy syndrome , type I, with or without reversible metaphyseal dysplasia 自己免疫性多内分泌腺症候群 1型 240300 AD, AR
AIRE遺伝子と不妊の関係
AIRE遺伝子のコードする自己免疫調整因子（AIRE）は、ユビキタス抗原と組織制限抗原の両方に対するT細胞の寛容性を組織化している。この遺伝子が欠損すると、ヒトとマウスの両方において、自己反応性胸腺細胞の削除が妨げられ、多臓器の自己免疫疾患とそれに伴うリンパ球の浸潤および自己抗体の産生を引き起こす。さらに、AIREの突然変異は不妊の原因となる。Aire欠損マウスでは、加齢とともに卵巣自己免疫が顕著になる一方で、卵巣予備能が枯渇する前に不妊が明らかになっている。卵巣自己免疫疾患とは無関係に、若いAire欠損雌で着床前後の胚消失が起こることが示唆されている。不妊の原因としては、生殖管や胚に対する自己抗体の生成が考えられるが、ほとんどの動物は一生の後半になるまで自己抗体の生成が見られなかったため、卵巣不全の Aireノックアウトマウスの不妊は質の悪い胚、雌の生殖管および／または胚に対する免疫標的，あるいは母体における子宮脱落膜の分化不全に起因する可能性がある。
AIRE遺伝子のクローニングと発現
永峰ら（1997）とフィンランド・ドイツAPECEDコンソーシアム（1997）は、自己免疫性多内分泌腺症候群（APECED、またはAPS1；240300）の原因遺伝子を独立して単離し、AIRE（autoimmune regulator）と命名した。1,635bpの推定オープンリーディングフレームは、545アミノ酸のタンパク質をコードしており、等電点は7.32、分子量は57,723DAと予測されている。AIREタンパク質には、2つの亜鉛フィンガー（PHD-finger）モチーフを含む転写因子を示唆するモチーフが含まれている。
Wangら（1999）は、ヒトのAIRE遺伝子のcDNA配列に基づいたプライマーと入れ子式のPCRを用いて、552アミノ酸のタンパク質をコードするマウスのホモログをクローニングした。このマウスのタンパク質は、ヒトのAIREと71％の配列同一性を持ち、2つのPHD型亜鉛フィンガーモチーフを含んでいる。
AIRE遺伝子の機能
Bjorsesら（1999）は、COS-1、HeLa、NIH 3T3細胞にAIRE cDNAを一過性に発現させ、APECEDタンパク質の核内局在を実証した。トランスフェクトした細胞を免疫組織化学的に染色したところ、組換え58kD APECEDタンパク質のほとんどが核に凝縮した形で存在していることがわかった。これらの構造とPML核体（102578参照）は重ならない。Bjorsesら（1999）はまた、複数のヒト組織においてAIREタンパク質を可視化した：胸腺、脾臓、およびリンパ節の細胞のサブセット、および血中単球の一部分である。
Rinderleら（1999）は、COS-7細胞および線維芽細胞で一過性に発現したAIREタンパク質の細胞内局在を調査した。野生型の局在は、核内の斑点状のドメインに向けられ、細胞骨格フィラメントとの共局在を示す。PHD型ジンクフィンガードメインを削除したN-terminal AIRE断片は、コイル状の体ではない大きな核体に核局在を示した。
Bjorsesら（2000）は、AIREタンパク質がin vitroでもin vivoでも、主に細胞核に局在し、そこで明瞭な斑点を形成することを確認した。これは、AIREが遺伝子転写の制御に関与していることを示唆するタンパク質の予測された構造的特徴と一致する。4つの異なる自然発生的なナンセンスおよびミスセンス変異をin vitroで発現させると、培養細胞におけるAIREタンパク質の細胞内での位置が劇的に変化することが明らかになった。Bjorsesら（2000）は、野生型のAIREタンパク質が哺乳類細胞において強力な転写活性化因子として働くのに対し、解析した変異ポリペプチドのほとんどがこの能力を失っていることを発見した。
Uchidaら（2004）は、in vitroユビキチン化アッセイを用いて、AIREのPHD1がE3ユビキチンリガーゼ活性を媒介することを示した。彼らは、このドメインにAPECEDを引き起こす2つのミスセンス変異があると、E3リガーゼ活性が失われることを発見した。Uchidaら（2004）は、ユビキチンプロテアソーム経路が自己寛容の確立に不可欠であることを提案した。
Cavadiniら（2005）は、リアルタイムPCRと免疫組織化学を用いて、オメン症候群（603554）患者2名とT細胞陰性、B細胞陰性、ナチュラルキラー細胞陽性の重症複合免疫不全（T、B、NK+ SCID; 601457）患者1名の胸腺におけるAIREの発現を解析し、正常対照者と比較してAIREのmRNAとタンパク質が大幅に減少していることを明らかにした。免疫不全患者では、自己抗原であるインスリン（176730）、シトクロムP450 1A2（124060）、脂肪酸結合タンパク質（134650参照）のmRNAは検出されませんでした。Cavadiniら（2005）は、T細胞の発達異常を特徴とする重度の免疫不全では、AIREの発現欠損が起こると結論づけ、オメン症候群では、発達した少数の残存T細胞クローンが負の選択を逃れ、その後、末梢に拡大して大規模な自己免疫反応を引き起こす可能性があることを示唆した。
髄質の胸腺上皮細胞では、一連の自己抗原のプロミスカス発現が起こり、AIREによって部分的に制御されている。Giraudら（2007）は、自己免疫性重症筋無力症（254200）における病原性自己抗体の主な標的である筋肉アセチルコリン受容体のαサブユニットをコードするCHRNA1遺伝子（100690）の再配列を行った。著者らは、2つの独立したヒト集団（フランスと英国）において、疾患の早期発症と関連するプロモーターの機能的二重変異を同定した。Giraudら（2007）は、この変異体が、in vitroの胸腺上皮細胞において、インターフェロン制御因子8（IRF8；601565）の結合を妨げ、CHRNA1プロモーター活性を消失させることを発見した。注目すべきは、CHRNA1プロモーターバリアントとAIREの両方が、ex vivoでのヒト胸腺上皮細胞におけるCHRNA1のmRNAレベルを調節し、また、トランザクティベーションアッセイにおいてもCHRNA1のmRNAレベルを調節したことである。Giraudら（2007）は、胸腺におけるこの自己抗原の定量的な発現を制御する上で、AIREとインターフェロンシグナル伝達経路が重要な機能を果たしていることが明らかになったと結論付け、これらが一体となって自己寛容と自己免疫の閾値を設定していることを示唆している。
Gardnerら（2008年）は、マウスの二次リンパ器官内に存在する胸腺外のAire発現細胞（eTAC）を同定したことを報告した。この胸膜由来のeTACは、多様な自己抗原を発現しており、ナイーブな自己反応性T細胞と相互作用して除去することができる。Gardnerら（2008）は、2光子顕微鏡を用いて、eTACと自己反応性T細胞との間の安定した抗原特異的な相互作用を観察した。Gardnerら（2008）は、自己抗原を発現するストローマ細胞のこのような二次的ネットワークが、胸腺の負の選択を逃れる自己反応性T細胞の成熟を防ぐことで、免疫寛容を強化するのに役立つのではないかと提案した。
Orgら（2009）は、全ゲノム発現解析とクロマチン免疫沈降法を用いて、AIREによって制御されている遺伝子を調べた。AIREは、安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞モデルとマウス胸腺髄質上皮細胞において、組織特異的で、初期発現量が少ないことを特徴とする遺伝子を優先的に活性化した。さらに、AIREによって活性化された遺伝子は、そのプロモーター上にヒストンH3（602810参照）のトリメチル化（H3K4me3）やアセチル化（AcH3）などのアクティブなクロマチンマークを欠いていた。AIREが活性化すると、標的遺伝子は、転写やRNAポリメラーゼII（180660参照）に関連するヒストンH3修飾を獲得した。著者らは、AIREは、不活性遺伝子に特徴的なヒストン修飾を持つクロマチンから異所性の遺伝子発現を促進することができると結論づけている。
AIREは、胸腺ストローマ細胞において多数の末梢組織自己抗原の発現を誘導し、それらを認識する分化中のT細胞のクローン削除を促進する。Abramsonら（2010）は、共免疫沈降法と質量分析法を用いて、ヒト胚性腎上皮細胞株、ヒトとマウスの胸腺上皮細胞株をスクリーニングし、その後、機能解析を行って、AIREと相互作用する多数のタンパク質を同定した。これらのタンパク質は、核輸送、クロマチン結合/構造、転写、およびプレmRNA処理という4つの主要な機能クラスに分けられる。一つのAIREの相互作用は、DNAPK (PRKDC; 600899)を中心としたもので、DNAPKがDNAの二本鎖切断を解決したり、転写の伸長を促進するためにパートナーとなるタンパク質である。もう1つのAIRE相互作用は、プレmRNAのスプライシングと成熟のメカニズムに焦点を当てている。これらの知見に基づき、Abramsonら（2010）は、AIREを介した遺伝子発現制御の推測モデルを提案した。
Malchowら（2013）は、抗原特異的な制御性T細胞（T(regs)）の内因性集団がMJ23 T(regs)と呼ばれていることを明らかにした。MJ23 T(regs)は、がん遺伝子駆動の前立腺がんマウスの腫瘍で繰り返し濃縮されていることがわかった。MJ23 T(regs)は、腫瘍特異的抗原には反応せず、腫瘍のないマウスに存在する前立腺関連抗原を認識した。MJ23 T(regs)は、雌雄ともにAire依存的な胸腺形成を行った。このように、Aireを介した末梢組織抗原の発現は、臓器特異的T(regs)のサブセットの胸腺形成を促進し、そのT(regs)は関連する臓器内で発生する腫瘍に取り込まれると考えられる。
Gimenez-Barconsら（2014）は、ダウン症候群（190685）が自己免疫疾患と強く関連していることを指摘している。AIREはプロミスカス遺伝子発現（pGE）を調節しているため、自己免疫において重要な役割を果たしている。Gimenez-Barconsら（2014）は、19人のダウン症患者と21人のeuploid対照者の胸腺サンプルにおけるAIREの発現を評価した。トリソミー21とAIREの3コピーが存在するにもかかわらず、ダウン症候群の胸腺では、対照群に比べてAIREの発現が2倍も有意に低下していた。組織制限抗原であるCHRNA1、GAD1（605363）、PLP1（300401）、KLK3（176820）、SAG（181031）、TG（188450）、TSHR（60372）の発現が低下していたため、AIREの発現低下はpGEの低下と関連していた。ダウン症患者の半数以上、対照群にはいなかったが、約20年の間に甲状腺機能障害を発症し、10名が甲状腺機能低下症、1名がバセドウ病を発症した（275000参照）。患者の胸腺には、自己免疫性甲状腺炎で一般的に耐性が失われ、甲状腺機能低下症を引き起こす抗原であるAIREとTGが有意に低いレベルで含まれていました。Gimenez-Barconsら（2014）は、AIREとpGEは、ダウン症の人が自己免疫を起こしやすくする上で基本的な役割を担っていると結論づけている。
Draginら（2016）は、女性は男性よりも自己免疫疾患にかかりやすいと指摘しています。年齢と性別の異なる48人のヒト胸腺をリアルタイムPCRで調べたところ、思春期の女性ではAIREの発現が有意に低下しているが、男性では低下していないことがわかったという。ヒト胸腺の切片を免疫組織化学的に分析したところ、思春期の女性は他のグループに比べてAIRE陽性の核が少ないことが確認された。また、実験的自己免疫疾患に対する感受性に性的二型を示すマウス系統の胸腺でも、雌は雄に比べて同様にAIREの発現が低下していた。さらにマウスとヒトのモデルを用いて、Draginら（2016）は、エストロゲンがAIREおよびAIRE依存性の組織特異的抗原の発現をダウンレギュレートすることを明らかにした。エストロゲンは、AIREプロモーターのCpG部位のメチル化を介して、培養したヒト胸腺髄質上皮細胞におけるAIREの発現をダウンレギュレートした。エストロゲンの効果は胸腺摘出マウスでは消失した。ジヒドロテストステロンは、AIREおよびAIRE依存性の組織特異的抗原の発現を刺激する傾向があったが、AIREプロモーターに対する明らかなエピジェネティック効果はなかった。Draginら（2016）は、女性におけるエストロゲン依存性の胸腺AIRE発現のダウンレギュレーションは、自己免疫疾患への感受性を高める傾向があると結論づけた。
Millerら（2018年）は、粘膜バリアに見られる末梢房細胞に驚くほど似ている、マウス胸腺細胞の上皮性サブセットを詳細に説明した。末梢と同様に、胸腺房細胞は、正統的な味覚伝達経路遺伝子とIl25（605658）を発現している。しかし、胸腺房細胞は、角化した集合体との空間的な関連性、抗原を提示する能力、多様な味覚受容体の発現などの点でユニークである。胸腺房細胞の中には、Aireを発現する段階を経て、既知のAire結合パートナーであるHipk2 (606868)に依存して成長するものもある。注目すべきは、味覚化学感覚タンパク質Trpm5（604600）が彼らの胸腺機能に必要であり、それを通じて胸腺不変性ナチュラルキラーT細胞の発生と極性化をサポートし、2型サイトカインであるIl4（147780）に富む髄質微小環境を確立するように作用することである。Millerら（2018）は、マイナーで高度に特化した上皮サブセットの分化が胸腺機能の形成に非冗長な役割を果たす、コンパートメント化された髄質環境があると結論づけている。
分子遺伝学
Nagamineら（1997）は、スイスとフィンランドのAPECED（APS1；240300）患者において、AIRE遺伝子に2つの変異を発見した：arg257-to-ter（R257X；607358.0001）とlys83-to-glu（K83E；607358.0002）。フィンランドのAPECED患者では、12の対立遺伝子のうち10の対立遺伝子にR257Xの変異が認められた。Finnish-German APECED Consortium (1997)は、5つのAIRE変異を同定しましたが、そのうち4つはフィンランドに共通するR257X変異に加えていました。
Pearceら(1998)はSSCP分析と直接DNA配列を用いて、イギリスのAPS1の12家族のAIRE遺伝子の全コード領域をスクリーニングしました。その結果、彼らが964del13（607358.0003）と命名した13bpの欠失が、これら12家系の24個の突然変異アリルのうち17個を占めることが判明した。この突然変異は，1人の罹患者で新たに発生したことがわかった．964del13 変異を持つ染色体には，AIRE 遺伝子座にまたがる共通のハプロタイプが見られ，この集団における創始者効果が示唆された．576 人の健常者のうち 1 人は 964del13 変異のヘテロ接合保持者でもあった。他にも、1bpの欠失が2つ、ミスセンス変異が3つ、ナンセンス変異が1つなど、6つの点変異が見つかっています。Scottら（1998）も同様に、様々な民族のAPS1患者に共通する変異を発見しています。
Heinoら(1999)は、北米の自己免疫性ポリエンドクリノパシー症候群I型の患者16人を対象とした研究で、これまでに報告されている2つの共通の突然変異、R257Xと1094del13(607358.0003)に加えて、7つの新しい突然変異を発見しました。地理的に異なる民族が混在する北米の集団では、32個の対立遺伝子のうち、1094del13が17個を占め、R257Xが4個を占めていました。ハプロタイプ解析の結果、どちらも再発性の変異であり、マーカーが密接に結びついた複数の異なるハプロタイプで発生していることが示唆された。これらの変異はいずれも稀なもので、単一のAPS1家系でしか発生していないことがわかりました。AIRE遺伝子のすべてのコード化された配列とエクソン/イントロンの境界を調べた後も、3人のAPS1患者において、もう一つのAPS1対立遺伝子は同定されませんでした。
Wangら(1998)は、主に米国で確認された16人の血縁関係のないAPS1患者のAIRE遺伝子の変異を、直接DNA配列決定法を用いて明らかにした。彼らは、病原性があると考えられる4種類の変異（13-bp欠失、2-bp挿入、1つのナンセンス変異、1つのスプライスドナーサイト候補の変異）を発見した。16人の患者のうち9人（56％）は、エクソン8の13-bp欠失を少なくとも1コピー持っていた（ホモ接合体が7人、複合ヘテロ接合体が2人）。また、16人中5人（31.3％）の患者で、エクソン6にR257Xナンセンス変異が認められました。
Bjorsesら（2000年）は、APECED患者112名の変異解析により、AIRE遺伝子に16種類の変異があることを明らかにし、そのうち8種類は新規の変異でした。
Heinoら（2001年）は、複数の研究機関が発表した200人以上のAPECED患者の突然変異解析結果をまとめた。合計42種類の変異が同定された。変異は遺伝子のコーディング領域全体に広がっていましたが、より一般的で再発しやすい変異であるR257Xや13bpの欠失など、いくつかのホットスポットが現れました。
APECED患者27名（東欧・中欧出身者26名、エジプト出身者1名）の突然変異解析において、Cihakovaら（2001）は、解析した54本のAPECEDの染色体に8つの突然変異を検出し、そのうち4つは新規のものでした。最も頻度の高い突然変異はR257Xで、36本の染色体に見られました。
Meloniら（2002）は、南イタリアの限られた地域（PugliaのSalento半島）出身のAPECEDに罹患した11人の患者（8家族）のAIRE遺伝子を分析した。8人のプロバンドから得られた16個の変異AIRE対立遺伝子のうち、12個がミスセンス変異、2個がナンセンス変異、2個がフレームシフト変異を持っていた。これらの変異のうち、フレームシフトを除くすべての変異が新規であった。検出された変異はいずれも、タンパク質が早期に停止するか、保存的ではないアミノ酸の変化をもたらし、タンパク質の機能に悪影響を及ぼす可能性が高いと考えられる。ミスセンス変異の1つは、これらの患者に比較的多く見られ、検査した8人のプロバンドのうち6人から検出されたことから、創始者効果の存在が示唆された。
Ramseyら（2002）は、1つまたは複数の機能ドメインを系統的に除去することで、一連のAIRE欠失変異体を構築した。最初の188アミノ酸には、HSR（homogeneously staining region）ドメインとNLS（nuclear localization signal）が含まれており、細胞質フィラメントの形成と核標的化の両方に必要であることがわかった。SANDドメインの欠失や、SANDドメインの点変異でも、細胞質でのポリペプチドの凝集が起こり、適切な核ターゲティングが阻害されることがわかった。PHDフィンガーは、核内で特徴的なドット状の複合体を形成するために必要であると思われるが、その欠失は核内への侵入を妨げるものではなかった。
Harrisら（2003）は、可逆的な骨幹形成不全を伴うAPECEDの患者2名を報告した。2人ともエクソン8に13bpの欠失（607358.0003）があり、1人はホモ接合で、もう1人はエクソン6に1bpの欠失（607358.0009）との複合ヘテロ接合であった。
Eggermannら（2007年）は、Brodehlら（1967年）が以前に診断した特発性副甲状腺機能低下症と孤立性高シスチン尿症を2歳の時のカンジダ症のエピソードで発見した患者を追跡調査し、その後26歳でアジソン病を発症したことからAPS1と診断した。AIRE1遺伝子のダイレクトシークエンスにより，共通のR257Xおよび964del13変異の複合ヘテロ接合性が明らかになった。また，この患者は，シスチン尿症（220100）の表現型の原因と考えられるSLC7A9遺伝子の変異（604144.0014）も有していることが判明した。
Faiyaz-Ul-Haqueら（2009年）は、アラブ人の血縁関係にある7つの家系からAPS1の患者18人を報告した。このうち6家系では，AIRE遺伝子に1つの再発性変異（607358.0010）と4つの新規変異が確認されたが，1家系ではAIRE遺伝子のコード領域やエクソン/イントロン境界に変異が認められなかった。これらのアラブ人患者は、APS1の特徴的な症状を示したが、副甲状腺機能低下症と粘膜皮膚カンジダ症の発現が早く、それぞれ14人中3人と14人中7人が新生児期に発症したという。
Zaidiら（2009年）は、8家族9人のインド人APS1患者のAIRE遺伝子を解析し、白人で既に報告されている3つの変異（607358.0001、607358.0003、607358.0004）と、2つの新規変異（うち1つは近親者の先祖代々の変異と思われる（607358.0011））を同定しました。インド人患者の全体的な臨床スペクトラムは，ヨーロッパ人で報告されているものと類似していたが，慢性副鼻腔炎や中耳炎，顔面異形などの珍しい特徴を持つものもあり，初期症状として1型糖尿病（222100）と自己免疫性甲状腺機能低下症が認められた。
動物実験モデル
Ramseyら（2002）は，AIRE遺伝子のノックアウトマウスモデルを作成した。Aire -/-マウスは正常に発育したが、自己免疫の特徴は多臓器のリンパ球浸潤、循環自己抗体、不妊症であった。B細胞とT細胞の分布、胸腺の成熟、T細胞の活性化は正常であったが、AIRE-/-マウスの末梢T細胞ではTCR-V-β（TCRB, 186930参照）のレパートリーが変化していた。マウスに免疫をかけたところ、Aire-/-マウスの末梢T細胞は3〜5倍に増殖していた。著者らは、AIRE遺伝子は正常なT細胞の教育と発達には必要ではないかもしれないが、（チャレンジドAIRE -/-マウスで検出されたような）免疫反応の欠陥は、免疫系の恒常性維持にAIREが重要な役割を果たしていることを示しているのではないかと考えた。
Andersonら（2002）は、Aire欠損マウスを作成し、他の免疫系の異常を伴わずに、胸腺T細胞寛容誘導の欠陥に起因する高度に選択的な自己免疫攻撃（標的臓器内の特定の下部構造に限定される）の増加を発見した。また、胸腺にAireが存在しないと、胸腺の髄質上皮細胞において多数の周辺発現遺伝子が消失または減少し、転写活性化因子としてのAireの機能と一致することも示された。Andersonら（2002）は、Aire欠損マウスがヒトにおけるAPECEDのモデルであることを示唆している。
Listonら（2003）は、Aireの変異を持つトランスジェニックマウスにおいて、膵臓抗原に高い親和性を持つ自己反応性CD4（186940）陽性T細胞の運命を追跡することにより、Aireの欠損により胸腺の臓器特異的細胞がほぼ完全に削除されないことを示した。Listonらは、APECEDは、禁止されたT細胞クローンを削除するための特殊なメカニズムの失敗によって引き起こされる可能性を提案し、この寛容のメカニズムが免疫制御において重要な役割を果たしていることを示唆した。
Chinら（2003）は、組織学的検査により、Lta（153440）-/-およびLtbr（600979）-/-マウスの組織では、同年齢の野生型マウスと比較して、特に肺、膵臓、肝臓、腎臓において、活性化Tリンパ球が血管周囲にかなり浸潤していることを確認した。このパターンは、Aire -/-マウスで観察されたものと同様であった。リアルタイムPCRと免疫蛍光分析の結果、Lta -/-、Ltb -/-、Ltbr -/-マウスの胸腺では、胸腺髄質上皮細胞におけるAireとインスリンの発現が著しく低下していた。ELISA分析では、生後5～7カ月のLta -/-およびLtbr -/-マウスにおいて、抗DNA抗体および抗IgGリウマチ因子の増加が認められた。Chinら（2003）は、LTBRシグナルはRELB (604758)-p52 (NFKB2; 164012)-NFKB (164011)経路によって媒介されており、Relb -/-マウスの胸腺はAireの発現を完全に欠いていることを指摘した。このことから、RELBは、AIREを制御するシグナルの収束点である可能性が示唆された。
Grayら（2007）は、TLR（例：TLR4、603030）アゴニストで自然免疫系を刺激すると、C57BL/6または非肥満糖尿病（NOD、222100参照）を背景にしたAire-/-マウスで自己免疫が生じることを発見した。TLRアダプターであるMyd88（60217）を欠損させると、NOD Aire -/-マウスの寿命が延びたが、胚芽のないNOD Aire -/-マウスと同様に自己免疫を発症した。Grayら（2007）は、自己反応性T細胞の活性化には、微生物による条件付けや危険信号は必要ないと結論づけている。Grayら（2007）は、自己反応性T細胞の活性化には微生物による条件付けや危険信号は必要ないと結論付け、代わりに胸腺で危険なT細胞クローンが確率的に発生することで自己免疫疾患が引き起こされるとしている。
Suら（2008）は、AIREのgly228-to-trp（G228W; 607358.0007）変異が、イタリアの親族において、APS1（240300参照）とは異なる常染色体優性の自己免疫表現型をもたらすことに注目した。彼らは、G228W Aire変異を発現させたノックインマウスを作製し、これらのマウスが、ヒトの対応するマウスと同様に、Aire -/-マウスとは異なる疾患スペクトラムを持つ常染色体優性の自己免疫疾患を発症することを発見しました。G228W変異マウスは、組織に限定された抗原のプロミスカス遺伝子の発現が減少していました。G228W 変異体タンパク質は、野生型 Aire が転写活性部位に到達するのを妨げ、Aire を胸腺髄質上皮細胞内の核内封入体に局在させました。Suら（2008）は、胸腺自己抗原の発現レベルの定量的変化が自己免疫を決定すると結論づけている。
表現型
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| 遺伝子名 | AIRE |
| 遺伝子座MIM番号 | 607358 |
| 遺伝子座 | 21q22.3 |
| 遺伝形式 | 常染色体劣性 |
| 疾患名 | 自己免疫性多内分泌腺症候群 I型（APS1） |
| 疾患頻度 | 世界的に稀な疾患であり、年間発生頻度は<1/100,000出生である。イラン系ユダヤ人(1/9,000)、フィンランド人(1/25,000)、サルデーニャ島イタリア人(1/14,400)、などの民族集団で比較的高頻度であるが、世界中で約500例の報告にとどまる。 |
| 症状 | 発症は、通常小児期から10歳台である。粘膜皮膚カンジダ症、副甲状腺機能低下症、副腎不全（アジソン病）を3徴とする。最初の症状は、通常、慢性カンジダ感染症で、その後に、自己免疫性副甲状腺機能低下症と副腎不全（アジソン病）が引き続いて発症することが多いとされている。慢性粘膜皮膚カンジダ症は、生後まもなくから、舌や食道の鷲口瘡、爪のカンジダ症として発症する。他の内分泌異常としては、性腺機能低下症、甲状腺機能低下症がある。頻度は低いが、1型糖尿病も報告されている。他には胃の壁細胞機能低下による悪性貧血、自己免疫性肝炎、吸収不良症候群、無脾症、アカラシア、胆石症、外胚葉系組織の異常（脱毛、皮膚の白斑、歯エナメル質形成不全、爪の萎縮、鼓膜の硬化、角膜異常）などが知られている。 |
| 表現型MIM番号 | 240300 |
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