目次
- 1 1. 変異シグネチャーとは：がんゲノムに刻まれた「分子の足跡」
- 2 2. 足跡が生まれるしくみ：DNA損傷と修復のせめぎ合い
- 3 3. 原因別のパターン：代表的なシグネチャー一覧
- 4 4. COSMICによる分類：SBS・DBS・IDの3本柱
- 5 5. どうやって足跡を読み解くのか：NMFという数学のレンズ
- 6 6. 臨床応用①：相同組換え修復欠損（HRD）とPARP阻害薬
- 7 7. 臨床応用②：ミスマッチ修復欠損（MMRd）と免疫療法
- 8 8. 臨床応用③：薬剤耐性の予測マーカーとしてのAPOBEC
- 9 9. 検査の最前線：パネル検査・AIで身近になる
- 10 10. よくある誤解
- 11 11. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
- 12 よくある質問（FAQ）
- 13 参考文献
- 14 関連記事
📍 クイックナビゲーション
がん細胞のDNAをよく調べると、そのがんが「何によって生まれたか」を示す特有の傷あとのパターンが刻まれています。これが「変異シグネチャー」です。喫煙・紫外線・加齢・DNA修復のほころびなど、原因ごとに残るパターンが異なるため、いわばがん細胞自身が書き残した「分子の足跡」として読み解くことができます。そしてこの足跡は、ただ原因を当てるだけでなく、PARP阻害薬や免疫チェックポイント阻害剤がどれくらい効きそうかを予測する、実用的な手がかりにもなってきました。本記事では、その正体から最新の臨床応用までを、臨床遺伝専門医がやさしく解説します。
Q. 変異シグネチャーとは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. がん細胞のDNAに刻まれた「分子の足跡」です。突然変異を起こす原因（加齢・喫煙・紫外線・DNA修復の異常など）ごとに特有のパターンが残るため、それを読み解くと、そのがんが抱えるDNA修復の弱点が見えてきます。この弱点は、PARP阻害薬や免疫チェックポイント阻害剤の効果予測に直結する臨床バイオマーカーになります。ただしこれは生まれた後に細胞へ生じる体細胞変異の話で、親から受け継ぐ生殖細胞系列変異とは別物です。結果の解釈には専門的な評価と遺伝カウンセリングが欠かせません。
- ➤足跡の正体 → 突然変異プロセスごとに残る固有のパターン（SBS・DBS・IDの3種類で分類）
- ➤できかた → DNAの「損傷」と「修復」のせめぎ合いの結果がゲノムに固定される
- ➤臨床応用① → 相同組換え修復欠損（SBS3）の検出でPARP阻害薬の合成致死をねらう
- ➤臨床応用② → ミスマッチ修復欠損（SBS44）の検出で免疫療法が効く患者を見つける
- ➤最前線 → AIにより日常のパネル検査からも解析でき、薬剤耐性の予測まで広がっている
1. 変異シグネチャーとは：がんゲノムに刻まれた「分子の足跡」
がんは、細胞の増殖・分裂・細胞死などをつかさどる遺伝子に体細胞変異が積み重なって起こる病気です。私たちのDNAは生涯を通じて、体の中の化学反応のエラーや、外からの発がん要因による損傷の脅威にさらされ続けています。こうした損傷が複数のDNA修復のしくみで正しく直されなかったとき、あるいはDNAをコピーする段階でエラーが起きたとき、その傷あとはゲノムに永久に固定されます。
重要なのは、この変異の蓄積がでたらめではないという点です。原因となる突然変異プロセスごとに、決まった種類の塩基がねらわれ、決まった配列の文脈で変異が起こるため、固有のパターンが残ります。この特徴的な変異パターンの総称が「変異シグネチャー（Mutational Signatures）」です。個々の腫瘍がたどってきた進化の歴史と、受けてきた発がん性の曝露を記録した、いわば「分子の足跡」として機能します[1]。
💡 用語解説：体細胞変異と生殖細胞系列変異
生殖細胞系列変異は、精子・卵子の段階からもっている変異で、受精後すべての細胞に共有され、子どもへ受け継がれます。遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）やリンチ症候群の原因になるのはこのタイプです。
一方体細胞変異は、生まれた後に特定の細胞だけに新しく生じる変異で、がんの多くがこれにあたります。変異シグネチャーが対象にするのは、この「後天的に積み重なった体細胞変異」です。両者は意味も検査の方法も違うため、混同しないことが大切です。くわしくは体細胞変異と生殖細胞系列変異の違いをご覧ください。
この解析が注目される理由は、単に「原因当て」ができるからではありません。変異シグネチャーはDNA修復のしくみのどこが壊れているかを映し出すため、その壊れ方に合わせた薬（分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害剤）が効きやすいかどうかを予測できます。つまり基礎研究のツールから、患者さん一人ひとりの治療方針を左右する臨床バイオマーカーへと進化したのです[1]。だからこそ、遺伝性腫瘍の遺伝カウンセリングや、臨床遺伝専門医による結果の意味づけが重要になります。
2. 足跡が生まれるしくみ：DNA損傷と修復のせめぎ合い
🔍 関連記事：DNA修復のしくみ／相同組換え／危険なDNA二本鎖損傷
変異シグネチャーを形づくるプロセスは、大きく内因性（からだの内側に由来）と外因性（環境や有害物質への曝露に由来）に分けられます。それぞれが特定の塩基をねらい、特有の配列の前後関係で変異を起こすため、足跡のかたちが変わります[2]。
内因性①：加齢という「体内時計」
最も普遍的なのが、加齢にともなう自然なDNAの化学変化です。CpGと呼ばれる配列にあるメチル化されたシトシン（5-メチルシトシン）が、ひとりでに脱アミノ化してチミンに変わり、修復が間に合わないとC>Tという置換として固定されます。このパターンは患者さんの診断時の年齢と蓄積量が強く相関するため「時計型（Clock-like）」シグネチャーと呼ばれ、小児から成人まで、ほぼすべての腫瘍で背景の変異源として働きます[2]。
内因性②：APOBEC酵素の暴走
💡 用語解説：APOBEC（アポベック）
もともとウイルスや動く遺伝子（トランスポゾン）のDNAを書き換えて無力化する、自然免疫の一部として進化した酵素群です。ところが、がん細胞ではこの酵素の制御が壊れ、自分自身のゲノムDNAの一本鎖になった部分を無差別に攻撃してしまいます。その結果、「TCW」（Wはアデニンまたはチミン）という特定の配列で強いC>T・C>Gの変異が起こります。乳がん・肺がん・頭頸部がん・膀胱がんなどで高頻度にみられ、ときに腫瘍内の変異の大部分を占めるほどの強烈な変異量（ハイパーミューテーション）をもたらします。
内因性③：DNA修復のセーフティネットの破綻
正常な細胞には、DNAの傷を正確に直す複数の修復経路があります。これらが壊れると、直しきれない特定の傷が一気に蓄積し、はっきりとした「ゲノムの傷あと（genomic scar）」が残ります。代表的なものが3つあります。相同組換え修復欠損（HRD）はBRCA1・BRCA2などの異常で生じ、より誤りがちな修復経路に頼らざるを得なくなって平坦な置換と大きな欠失を残します。ミスマッチ修復欠損（MMRd）は複製ミスを直せず、反復配列が乱れるマイクロサテライト不安定性（MSI）と膨大な変異を生みます。そしてポリメラーゼの校正機能不全（POLE変異など）では、複製エラーが指数関数的に増え、超高頻度の変異が起こります[2]。これらはいずれも後の章で治療と結びつきます。
外因性：環境とくすりが残す足跡
外からの発がん物質も、それぞれ固有の足跡を刻みます。紫外線は隣り合うピリミジン塩基を結合させる二量体をつくり、主にC>Tの置換を大量に生じさせます（メラノーマなどで支配的）。タバコ煙に含まれる多環芳香族炭化水素はDNAに大きな付加物をつくり、主にC>Aの置換を引き起こします（肺がん・頭頸部がん）。アリストロキア酸という植物由来物質はA>Tに特徴づけられる足跡を残し、シスプラチンなどのプラチナ系抗がん剤の治療歴も新たなシグネチャーを蓄積させます[2]。つまり、治療そのものがゲノムに足跡を残すこともあるのです。
3. 原因別のパターン：代表的なシグネチャー一覧
🔍 関連記事：ミスセンス変異／サイレント変異（同義置換）／遺伝子バリアントの種類
これまでに世界中の研究から多数のシグネチャーが同定され、英国サンガー研究所が運営するCOSMICデータベースに集約されています[3]。代表的な一塩基置換シグネチャー（SBS）を、原因とともに整理します。
補足：タバコの「CC>AA」や紫外線の「CC>TT」のように2つ並んだ塩基がまとめて変わる現象は、一塩基置換（SBS）とは別枠の「二塩基置換（DBS）」シグネチャーとして分類されます。SBS4やSBS7の主成分はあくまで一塩基のC>A・C>Tです。
4. COSMICによる分類：SBS・DBS・IDの3本柱
COSMICでは、DNAに生じる異常を性質と長さで3つに分けています。一塩基置換（SBS）、二塩基置換（DBS）、そして挿入・欠失（ID／インデル）です[3]。登録されている生物学的なシグネチャーの数は版によって異なりますが、3つのカテゴリーを合わせると100種類を超えます。
💡 用語解説：SBS96という数え方
SBSの分類では、変わった塩基だけでなくその両どなりの塩基も考慮します。ピリミジン（CまたはT）を基準にした6種類の置換（C>A・C>G・C>T・T>A・T>C・T>G）に、5’側4通り×3’側4通りの組み合わせを掛けると、6×16＝96通りになります。これが標準の「SBS96分類」です。同じC>Tでも「どんな塩基にはさまれているか」で意味が変わるため、この96個の棒グラフの形こそが各シグネチャーの「指紋」になります。二塩基置換は78分類、挿入・欠失は83分類で整理されています。
挿入・欠失（ID）の分類では、長さに加えて、それが反復配列（ホモポリマー）で起きたのか、マイクロホモロジー（微小な相同配列）の領域で起きたのかも区別されます。実はこの「マイクロホモロジーをともなう欠失」は、後で出てくる相同組換え修復欠損（HRD）を見つけるうえで、SBS3以上に強力な手がかりになります。1文字の置き換えにもいろいろな結果があることは、遺伝子バリアントの種類の解説もあわせてご覧ください。
5. どうやって足跡を読み解くのか：NMFという数学のレンズ
ひとつの腫瘍で観察される変異は、たいてい複数の原因プロセスが混ざり合った結果です。そこから個々の原因を分けて取り出すのは、混ざった音から楽器ごとの演奏を聞き分けるような「信号源の分離」という数学の問題になります。これを解く中心的な手法が非負値行列因子分解（NMF）です。
観測された変異カタログ（V）を、シグネチャーの「型」（W）と、その腫瘍での「量」（H）の掛け算に近似的に分解する。Wは足跡の図鑑、Hはその腫瘍ごとの内訳にあたる。
解析には2つの考え方があります。ひとつはデノボ抽出（de novo extraction）で、観測データだけから未知のシグネチャーをまるごと見つけ出します。新しい発がん要因の発見に不可欠ですが、計算負荷が高く、数百〜数千例の大規模データが必要です。もうひとつはシグネチャー再適合（refitting）で、COSMICの既知のカタログを当てはめ、各シグネチャーの寄与度だけを計算します。臨床で個人を解析するときの標準ですが、カタログにない未知のシグネチャーがあると、無関係なものに無理やり割り当ててしまう過学習（偽陽性）の危険があり、注意が必要です[4]。SigProfilerやSigProfilerAssignmentといったツールが世界標準として使われ、コピー数の変化に基づくシグネチャー解析にも広がっています[4]。
6. 臨床応用①：相同組換え修復欠損（HRD）とPARP阻害薬
相同組換え修復（HR）に欠陥をもつ腫瘍は、PARP阻害薬やプラチナ系抗がん剤に対してきわめて高い感受性を示します。これは「合成致死」というしくみによります。PARPを薬で止めると一本鎖切断が二本鎖切断へと進みますが、正常な細胞はHRで直せるのに対し、HRDのがん細胞だけが直せずに死滅するのです。
💡 用語解説：合成致死とBRCAness
合成致死とは、2つの機能のうち片方だけが欠けても生きられるのに、両方そろって失われると細胞が死ぬ、という遺伝学の関係のことです。HRDのがんはすでに片方（HR）を失っているので、もう片方（PARP）を薬で止めると致命的になります。
BRCAnessとは、BRCA遺伝子そのものに変異がなくても、エピジェネティックな働きの抑制などによって実質的にHR機能が失われた状態を指します。変異シグネチャーは、このBRCAnessを「ゲノム全体に広がった傷あと」として定量化できます。くわしくはPARP阻害剤の解説へ。
従来、PARP阻害薬の対象は生殖細胞系列に明確なBRCA1／BRCA2変異をもつ患者さん（全乳がんの1〜5%程度）に限られていました。しかしシグネチャー解析の登場で、BRCA変異がなくても実質的にHR機能を失った腫瘍を見つけられるようになりました。この目的の代表的アルゴリズムがHRDetectで、単純なSBSだけでなく複数のゲノム特徴量を統計モデル（Lassoロジスティック回帰）で統合し、機能的なBRCA欠損を高精度に予測します[5]。
HRD予測モデル「HRDetect」を構成する6つの指標と重み
数値が大きいほど、HRD判定への寄与が大きい
マイクロホモロジー媒介性欠失 2.398
塩基置換シグネチャー3（SBS3） 1.611
再構成シグネチャー3 1.153
再構成シグネチャー5 0.847
全体的なHRDインデックス 0.667
塩基置換シグネチャー8（SBS8） 0.091
最も重みが大きいのは、SBS3そのものではなくマイクロホモロジーをともなう欠失。一塩基の置換だけでなく、欠失や構造異常まで含めて統合評価する点がHRDetectの強みです。
性能検証では、乳がんの全ゲノム解析で感度98.7%（AUC 0.98）という高精度でBRCA欠損腫瘍を同定できました[5]。全エクソーム解析では領域が狭まるため当初の感度は46.8%まで下がりましたが、専用に再学習させることで73%まで改善しています[5]。さらに、このアプローチを使うと乳がん患者さんの最大22%が機能的なBRCA欠損のプロファイルをもち、PARP阻害薬の恩恵を受けうる可能性が示されました[5]。卵巣がんや膵臓がんでもほぼ100%に近い感度でBRCA欠損を検出できると報告されています。なお実臨床のHRD検査では、こうしたシグネチャー解析とは別に、ゲノムの傷あとの量を測る「HRDスコア」が、PARP阻害薬のコンパニオン診断として広く使われています。
7. 臨床応用②：ミスマッチ修復欠損（MMRd）と免疫療法
ミスマッチ修復が欠損したがん（MMRd）は、複製エラーが直せずに膨大な変異がたまります。この大量の変異は、がん細胞の表面に多数の異常タンパク質（ネオアンチゲン）を提示させ、免疫からは「非自己」として認識されやすくなります。結果として腫瘍は免疫学的に「熱い」状態になり、免疫チェックポイント阻害剤が効きやすくなります[7]。シグネチャー解析（とくにSBS44の検出）は、このMMRd状態を評価する強力なバイオマーカーです[7]。
💡 用語解説：ネオアンチゲンとTMB
ネオアンチゲンは、変異によって生じた「がん細胞だけがもつ新しい目印（抗原）」です。免疫の細胞がこれを見つけてがんを攻撃する足がかりになります。変異が多いほどネオアンチゲンも増え、免疫療法が効きやすくなる傾向があります。くわしくはネオアンチゲンの解説へ。
TMB（腫瘍遺伝子変異量）は、変異の「数」を測る指標です。変異の「数」を測るTMBと、変異の「パターン（原因）」を読むシグネチャーは、互いに補い合う関係にあります。あわせて腫瘍遺伝子変異量（TMB）もご覧ください。
とくに子宮内膜がんのように、従来のMSI検査や免疫染色では結果があいまいになりやすい腫瘍では、シグネチャー解析が治療方針を決める補完的なエビデンスになります[7]。さらに最先端の試みとして、もともと変異が少なく免疫から無視されている「冷たい」腫瘍に、あえてDNA修復を妨げる薬を投与して一時的に変異量を増やし、人為的に「熱い」状態へ変えてから免疫療法につなげる「プライミング療法」の臨床試験も進んでいます[7]。MSI-H/dMMRが関係するがんの解説もあわせてご覧ください。
8. 臨床応用③：薬剤耐性の予測マーカーとしてのAPOBEC
変異シグネチャーは、治療前の予後予測や、将来の薬剤耐性の予測にも役立ちます。その代表がAPOBECシグネチャーです。AIで臨床パネルのデータを解析する最新研究では、非小細胞肺がん（NSCLC）でAPOBECの強い活性が、EGFR-TKI（分子標的薬）への耐性獲得の強力な予測因子になることが突き止められました[9]。
治療を始める前にAPOBECシグネチャーを検出できれば、医師は「この治療は早く効かなくなるかもしれない」というリスクを見越して、より早い段階で併用療法や代替治療へ切り替える、先回りの戦略を立てられます[9]。これは肺がんのリキッドバイオプシーのように、血液から繰り返しモニタリングする手法と相性のよい考え方です。
9. 検査の最前線：パネル検査・AIで身近になる
🔍 関連記事：カバレッジとデプスの違い／リキッドバイオプシー（ctDNA）
変異シグネチャーの本来の力は、ゲノム全体を読む全ゲノム解析（WGS）で最大限に発揮されます。しかしWGSはコストと時間の制約から日常診療では現実的でなく、現在は数百の主要遺伝子だけをねらうターゲット遺伝子パネル検査が主流です。全エクソーム解析でもゲノム全体の約1〜1.5%しか見ないため、得られる変異数は極端に少なくなります。データがこのように「スパース（まばら）」になると、従来の手法では統計的な分離が事実上できませんでした[8]。
この「スパースデータの壁」を突破するため、AIや高度な確率モデルを使った革新的な手法が次々に開発されています。SigMAは限られた変異数からHRD関連のSBS3を高精度に検出し[6]、Mixはスパースなパネルデータに特化した確率モデルで雑音を統計的に処理し既知のシグネチャーを分離します[8]。さらにMESiCAは6万例超の臨床パネル腫瘍データで訓練されたAI（ニューラル埋め込み）モデルで、わずか数個の変異からでも支配的なシグネチャーを予測します[9]。これにより、すでに蓄積された数十万人規模の臨床データから新たなバイオマーカーを発掘する道が開かれました。日常の血液検査（リキッドバイオプシー）からでも、ゲノム解析に迫る解像度で足跡を読める時代が近づいています。
10. よくある誤解
誤解①「変異シグネチャーは遺伝する」
変異シグネチャーが対象にするのは後天的な体細胞変異です。親から受け継ぐ生殖細胞系列変異とは別物で、足跡のパターンそのものが子どもに遺伝するわけではありません。
誤解②「シグネチャーが出れば原因が確定する」
SBS5やSBS40のように、分子メカニズムがまだ完全には解明されていない平坦なシグネチャーもあります。パターンは強力な手がかりですが、すべての原因が確定できるわけではありません。
誤解③「パネル検査でも常に正確に出る」
変異数が少ないパネルでは、カタログにない未知のシグネチャーを無関係なものに割り当てる過学習（偽陽性）が起こりえます。結果は専門的な検証とあわせて解釈する必要があります。
誤解④「TMBが高ければシグネチャーは不要」
TMBは変異の「数」、シグネチャーは変異の「パターン（原因）」を見ます。両者は役割が違い補い合う関係で、どちらか一方で十分というものではありません。
11. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
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参考文献
- [1] The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature / PMC. [PMC7054213]
- [2] Signatures of mutational processes in human cancer. PMC. [PMC3776390]
- [3] COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Research. [NAR]
- [4] Assigning mutational signatures to individual samples and individual somatic mutations with SigProfilerAssignment. PMC. [PMC10369904]
- [5] HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nature Medicine / PMC. [PMC5833945]
- [6] Mutational Signature 3 Detected from Clinical Panel Sequencing (SigMA). PMC. [PMC9623231]
- [7] Mutational Signatures in Colorectal Cancer: Translational Insights, Clinical Applications, and Limitations. Cancers (MDPI). [MDPI Cancers]
- [8] A mixture model for signature discovery from sparse mutation data (Mix). PMC. [PMC8559697]
- [9] Cancer mutational signatures identification in clinical assays using neural embedding (MESiCA). PMC. [PMC11228799]
- [10] Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications. PubMed. [PubMed 34316057]
