この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異による致死性骨異形成症2型をご説明します。

遺伝子　FGFR3
遺伝子座　4p16.3
表現型　致死性骨異型成症II型
表現型OMIM　 187601
遺伝子・遺伝子型OMIM　134934
遺伝形式　常染色体優性

概要

染色体4p16上の線維芽細胞増殖因子受容体‐3(FGFR3; 134934)遺伝子のヘテロ接合性突然変異によって致死性異形成II型(TD2)が引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

解説

致死性骨異形成は、周産期に通常致死的である重篤な短肢小人症候群である。Normanら(1992)は、TDの症例を大腿骨の曲がり具合でサブタイプに分類した;直線で比較的長い大腿骨を有する患者は常に重度のクローバー葉頭蓋と関連しており、TDタイプII (TD2)と命名されたが、クローバー葉頭蓋の有無にかかわらず曲がった短大腿骨を有するTD症例はTDタイプI (TD1; 187600)と命名された(Langerら、1987)。

臨床的特徴

Partingtonら(1971)は、致死性小人症と一致する全身性骨格異形成に関連してクローバー葉頭蓋を記載している。4例中2例は同胞であった。Hortonら(1983)は、Kleeblattschaedel奇形と一致しない致死性異形成を伴う一卵性双生児を報告した。（8）

デンマーク、アンダーセン(1989)のFyn郡(Funen)における致死性骨軟骨異形成症の調査では、致死性の異形成2例およびクローバー葉頭蓋を伴う致死性の異形成1例が認められた。

Langerら(1987)は、この併用療法を受けた乳児9例を報告し、以前に発表された22例をレビューした。一般に、致死性異形成には2つのタイプがあると結論した:I型では大腿骨が湾曲し、椎体が非常に平坦である;II型では大腿骨が真っ直ぐで椎体がより高い。微妙ではあるが一貫した組織病理学的特徴が2型を鑑別すると考えられた。I型はクローバー葉頭蓋を有する症例が非常に少なく、クローバー葉頭蓋は軽度であった。II型症例はほぼ全例が重度のクローバー葉頭蓋を有していた。（4）

Liら(2006)は、FGFR3遺伝子におけるK650E突然変異を同定した、TD2および後頭脳瘤を有する女性胎児を報告した。著者らは、これは脳瘤を伴うTD2の2番目の報告例に過ぎないと述べた。（5）

遺伝

Isaacson et al. (1983)はPartington et al. (1971)以外に家族性症例を認めなかった。彼らは、この疾患はおそらく常染色体優性であり、Partingtonら(1971)が報告した罹患同胞の原因となっていると考えられると結論付けた。（3）

分子遺伝学

II型致死性骨異形成を有する16人の個体において、Tavorminaら(1995)は、FGFR3遺伝子においてヘテロ接合性1948A−G突然変異を同定し、チロシンキナーゼドメインにおいてlys650glu (K650E; 134934.0004)置換を引き起こしていた。

Wilcoxら(1998)によるTDの91症例のレビューでは、K650E突然変異がTDII型の唯一の原因であり、17症例(19%)で生じた。

動物モデル

ヒトK650E突然変異に対応するFgfr3 K644E突然変異がCNS発生に及ぼす影響を調べるために、Linら(2003)は、K644EトランスジェニックマウスをCNS特異的Nestin-cre (NES; 600915)または軟骨特異的Col2a1-cre (COL2A1; 120140)マウスと交配させることによって組織特異的TDIIマウスを作製した。CNS特異的新生児は、重大な骨格表現型を示さなかった;しかしながら、多くの仔は丸い頭部を示した。MRIおよび組織化学分析は、これらのマウスにおける皮質厚および小脳異常の非対称性変化を示し、これはヒトTDII患者で観察された脳異常と相関し、軟骨特異的マウスでは見られなかった。成体CNS特異的マウスの脊髄を調べると、オリゴデンドロサイト（小型で比較的突起の少ない神経膠細胞。乏突起膠細胞）前駆細胞の早期分化が観察された。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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