4p16欠失症候群(ウォルフ・ヒルシュホーン症候群)｜東京・ミネルバクリニック

ウォルフ・ヒルシュホーン症候群は、4番染色体の短腕（4p）の端が欠けることで起こる病気で、4p欠失症候群、4p-（4pマイナス）症候群とも呼ばれます。「お子さんがこの病気と診断された」「NIPTで4p16.3の欠失を指摘された」という方に向けて、顔の特徴や症状、寿命のデータ、遺伝のしくみ、妊娠中にいつ・どの検査でわかるかまでを、一次資料にもとづいて臨床遺伝専門医が整理しました。

1. 4p16欠失症候群（ウォルフ・ヒルシュホーン症候群）とは｜基本情報

【結論】 4p16欠失症候群（Wolf-Hirschhorn syndrome：WHS）は、4番染色体の短腕の端（4p16.3）が欠けることで起こる生まれつきの病気です。頻度は約5万人に1人で、女の子が男の子の約2倍です[1][2]。日本では「4p欠失症候群」として指定難病198に指定されています[6]。

4p欠失症候群、4p-（4pマイナス）症候群、ウルフ・ヒルシュホーン症候群と書かれることもありますが、いずれも同じ病気です。以前は別の病気とされていたピット・ロジャーズ・ダンクス症候群も、現在は同じ病気の幅の中にあると考えられています[1][2]。この病気は、染色体のごく一部が欠ける微小欠失症候群の一つで、欠けた範囲に含まれる複数の遺伝子がまとめて1本分失われることで症状が現れます。

4p16欠失症候群の概要

なぜ女性に多いのか？

WHSは女の子が男の子の約2倍多いことが知られていますが、その理由はわかっていません[2]。「男の子では妊娠中に育ちにくい」などの説明が語られることがありますが、確かめられた結論ではありません。

2. 4p16欠失症候群の主な症状

【結論】 特徴的な顔立ち、生まれる前から続く成長の遅れ、知的障害、てんかん（90〜100%）が主な症状です。加えて、心臓の病気、骨格の変化、腎臓・尿路の病気、聞こえにくさ、免疫の弱さなど、体の多くの部分に合併症が出ることがあります[1][2]。

特徴的顔貌：「ギリシャ兵士のヘルメット様顔貌」

WHSの顔立ちは、鼻筋が広く平らで、そのまま額へ続くように見えるのが特徴で、古代ギリシャの兵士がかぶった鼻当てつきのかぶとにたとえて「ギリシャ兵士のヘルメット様顔貌」と呼ばれます[1]。この顔立ちは生まれたときから子どもの時期にわかりやすく、思春期になると目立ちにくくなると報告されています[1]。

症状の出現頻度一覧

てんかん：管理上の最大の課題

WHSのお子さんの90〜100%にてんかんが起こり、生活の質や命に関わる大切な課題です[1][6]。

3. 原因と遺伝的背景｜3つの責任遺伝子

【結論】 WHSの原因は4p16.3領域の欠失です。85〜90%は親から受け継いだものではなく、新しく起こったものです[2]。症状に関わる遺伝子として、NSD2（顔立ち・成長の遅れ）、LETM1（てんかん）、MSX1（歯・口唇口蓋裂）などが知られています[2][3][4]。

欠失の発生パターン

3つの主要責任遺伝子

4. 4p16欠失症候群の診断方法

【結論】 診断には、染色体マイクロアレイ検査（CMA）やFISH法が使われ、どちらも95%を超える方で欠失を見つけられます。顕微鏡で染色体を見る通常の染色体検査（G分染法）で見つかるのは約50〜60%にとどまるため、G分染法で異常がなくてもWHSは否定できません[1]。

診断のきっかけ

WHSは、特徴的な顔立ちや成長の遅れなどから疑われ、遺伝学的検査で確かめます。

遺伝学的検査の種類

鑑別診断

WHSは症状が多くの部分にわたるため、似た症状をもつ病気との区別が必要です。総説では、4pのより内側（セントロメア寄り）の欠失、セッケル症候群、CHARGE症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、オピッツG/BBB症候群、マルプエッシュ症候群、ローリー・マクリーン症候群、ウィリアムズ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、スミス・マギニス症候群が挙げられています[1]。顔立ちや合併症の組み合わせに加え、遺伝学的検査で区別します。

5. 治療と長期管理

【結論】 欠けた染色体そのものを元に戻す治療はありません。てんかんの治療、哺乳・栄養の支援、合併症の早期発見、リハビリ・療育を、多くの診療科が協力して進めることが中心です[1][6]。

治療の柱

研究の現状

WHSの根本的な治療法は、現時点ではありません。成長ホルモン療法や遺伝子治療などの話題がインターネット上で見られることがありますが、WHSの標準治療として確立したものではありません。新しい治療の情報に触れたときは、それが症例報告の段階か、臨床試験で効果が確かめられたものかを、主治医と一緒に確認することをお勧めします。

予後と生命予後

英国でWHSの方132人を調べた研究では、1歳までに亡くなった方が17%、2歳までが21%でした[5]。命に関わることが多いのは乳幼児期で、心臓の病気、てんかんの重い発作、くり返す呼吸器の感染症の管理が大切です。乳幼児期を越えたあとの健康状態は、合併症の内容と治療の状況によって大きく変わります[6]。

6. 遺伝カウンセリングの重要性

【結論】 WHSの遺伝カウンセリングでは、欠失が新しく起こったものか、親の均衡型転座から伝わったものかを確かめることが、次のお子さんの見通しを考えるうえで大切です。そのため、お子さんの診断がついたら、両親の染色体検査が勧められています[1]。

再発リスクの評価

7. 出生前診断について｜NIPTと羊水検査

【結論】 4p16.3の欠失は、NIPTで妊娠9週から調べることができ、当院ではスタンダードプランを含む全プランが対象です。NIPTはスクリーニング検査なので、陽性のときは羊水検査・絨毛検査で、マイクロアレイなどを使って確かめます。

出生前検査での検出方法

当院のNIPTで調べられる範囲

ウォルフ・ヒルシュホーン症候群は、当院のNIPTの全プランで調べられます。プランによって、ほかに調べられる微小欠失の数が変わります。

出生前診断で見つかった場合

NIPTで陽性になった場合や、超音波検査で胎児発育不全や体のつくりの変化が見つかった場合は、羊水検査や絨毛検査で確かめます。微小欠失は通常の染色体検査（G分染法）だけでは見逃すことがあるため、マイクロアレイなどを組み合わせて確かめることが大切です[1]。

8. ミネルバクリニックのサポート体制

ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医が常駐し、4p16.3欠失を含む染色体の変化について、検査前の相談から結果の説明、確定検査まで院内で対応しています。

よくある質問（FAQ）

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参考文献

• [1] Battaglia A, Carey JC, South ST. Wolf-Hirschhorn Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2002 Apr 29 [Updated 2015 Aug 20; 2019年に改訂終了（アーカイブ）]. [NBK1183]
• [2] MedlinePlus Genetics. Wolf-Hirschhorn syndrome. National Library of Medicine (US). Last updated May 22, 2023. [MedlinePlus]
• [3] MedlinePlus Genetics. NSD2 gene. National Library of Medicine (US). Last updated May 22, 2023. [MedlinePlus]
• [4] MedlinePlus Genetics. MSX1 gene. National Library of Medicine (US). Last updated May 22, 2023. [MedlinePlus]
• [5] Shannon NL, Maltby EL, Rigby AS, Quarrell OW. An epidemiological study of Wolf-Hirschhorn syndrome: life expectancy and cause of mortality. J Med Genet. 2001;38(10):674-679. PMID: 11584045. [DOI 10.1136/jmg.38.10.674]
• [6] 難病情報センター. 4p欠失症候群（指定難病198）. 情報更新：令和5年1月. [難病情報センター]
• [7] OMIM. #194190 Wolf-Hirschhorn syndrome; WHS. [OMIM]

※本記事は一般の方に向けた情報提供を目的とするもので、個別の診断・治療方針を示すものではありません。お子さんの健康管理や次の妊娠については、主治医・臨床遺伝専門医にご相談ください。