NIPTでわかる単一遺伝子疾患・致死性骨異型成症2型
この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医)
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症(21トリソミー)の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異による致死性骨異形成症2型をご説明します。
遺伝子 FGFR3
遺伝子座 4p16.3
表現型 致死性骨異型成症II型
表現型OMIM 187601
遺伝子・遺伝子型OMIM 134934
遺伝形式 常染色体優性
概要
染色体4p16上の線維芽細胞増殖因子受容体‐3(FGFR3; 134934)遺伝子のヘテロ接合性突然変異によって致死性異形成II型(TD2)が引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。
解説
致死性骨異形成は、周産期に通常致死的である重篤な短肢小人症候群である。Normanら(1992)は、TDの症例を大腿骨の曲がり具合でサブタイプに分類した;直線で比較的長い大腿骨を有する患者は常に重度のクローバー葉頭蓋と関連しており、TDタイプII (TD2)と命名されたが、クローバー葉頭蓋の有無にかかわらず曲がった短大腿骨を有するTD症例はTDタイプI (TD1; 187600)と命名された(Langerら、1987)。
臨床的特徴
Partingtonら(1971)は、致死性小人症と一致する全身性骨格異形成に関連してクローバー葉頭蓋を記載している。4例中2例は同胞であった。Hortonら(1983)は、Kleeblattschaedel奇形と一致しない致死性異形成を伴う一卵性双生児を報告した。(8)
デンマーク、アンダーセン(1989)のFyn郡(Funen)における致死性骨軟骨異形成症の調査では、致死性の異形成2例およびクローバー葉頭蓋を伴う致死性の異形成1例が認められた。
Langerら(1987)は、この併用療法を受けた乳児9例を報告し、以前に発表された22例をレビューした。一般に、致死性異形成には2つのタイプがあると結論した:I型では大腿骨が湾曲し、椎体が非常に平坦である;II型では大腿骨が真っ直ぐで椎体がより高い。微妙ではあるが一貫した組織病理学的特徴が2型を鑑別すると考えられた。I型はクローバー葉頭蓋を有する症例が非常に少なく、クローバー葉頭蓋は軽度であった。II型症例はほぼ全例が重度のクローバー葉頭蓋を有していた。(4)
Liら(2006)は、FGFR3遺伝子におけるK650E突然変異を同定した、TD2および後頭脳瘤を有する女性胎児を報告した。著者らは、これは脳瘤を伴うTD2の2番目の報告例に過ぎないと述べた。(5)
遺伝
Isaacson et al. (1983)はPartington et al. (1971)以外に家族性症例を認めなかった。彼らは、この疾患はおそらく常染色体優性であり、Partingtonら(1971)が報告した罹患同胞の原因となっていると考えられると結論付けた。(3)
分子遺伝学
II型致死性骨異形成を有する16人の個体において、Tavorminaら(1995)は、FGFR3遺伝子においてヘテロ接合性1948A−G突然変異を同定し、チロシンキナーゼドメインにおいてlys650glu (K650E; 134934.0004)置換を引き起こしていた。
Wilcoxら(1998)によるTDの91症例のレビューでは、K650E突然変異がTDII型の唯一の原因であり、17症例(19%)で生じた。
動物モデル
ヒトK650E突然変異に対応するFgfr3 K644E突然変異がCNS発生に及ぼす影響を調べるために、Linら(2003)は、K644EトランスジェニックマウスをCNS特異的Nestin-cre (NES; 600915)または軟骨特異的Col2a1-cre (COL2A1; 120140)マウスと交配させることによって組織特異的TDIIマウスを作製した。CNS特異的新生児は、重大な骨格表現型を示さなかった;しかしながら、多くの仔は丸い頭部を示した。MRIおよび組織化学分析は、これらのマウスにおける皮質厚および小脳異常の非対称性変化を示し、これはヒトTDII患者で観察された脳異常と相関し、軟骨特異的マウスでは見られなかった。成体CNS特異的マウスの脊髄を調べると、オリゴデンドロサイト(小型で比較的突起の少ない神経膠細胞。乏突起膠細胞)前駆細胞の早期分化が観察された。
- Andersen, P. E., Jr. Prevalence of lethal osteochondrodysplasias in Denmark. J. Med. Genet. 32: 484-489, 1989. [PubMed: 2789000, related citations] [Full Text]
- Horton, W. A., Harris, D. J., Collins, D. L. Discordance for the Kleeblattschaedel anomaly in monozygotic twins with thanatophoric dysplasia. J. Med. Genet. 15: 97-101, 1983. [PubMed: 6683076, related citations] [Full Text]
- Isaacson, G., Blakemore, K. J., Chervenak, F. A. Thanatophoric dysplasia with cloverleaf skull. J. Dis. Child. 137: 896-898, 1983. [PubMed: 6351595, related citations] [Full Text]
- Langer, L. O., Jr., Yang, S. S., Hall, J. G., Sommer, A., Kottamasu, S. R., Golabi, M., Krassikoff, N. Thanatophoric dysplasia and cloverleaf skull. J. Med. Genet. Suppl. 3: 167-179, 1987.
- Li, D., Liao, C., Ma, X., Li, Q., Tang, X. Thanatophoric dysplasia type 2 with encephalocele during the second trimester. J. Med. Genet. 140A: 1476-1477, 2006. [PubMed: 16752380, related citations] [Full Text]
- Lin, T., Sandusky, S. B., Xue, H., Fishbein, K. W., Spencer, R. G., Rao, M. S., Francomano, C. A. A central nervous system specific mouse model for thanatophoric dysplasia type II. Molec. Genet. 12: 2863-2871, 2003. [PubMed: 12966031, related citations] [Full Text]
- Norman, A. M., Rimmer, S., Landy, S., Donnai, D. Thanatophoric dysplasia of the straight-bone type (type 2). Dysmorph. 1: 115-120, 1992. [PubMed: 1345514, related citations]
- Partington, M. W., Gonzales-Crussi, F., Khakee, S. G., Wollin, D. G. Cloverleaf skull and thanatophoric dwarfism: report of four cases, two in the same sibship. Dis. Child. 46: 656-664, 1971. [PubMed: 5315768, related citations] [Full Text]
- Tavormina, P. L., Shiang, R., Thompson, L. M., Zhu, Y.-Z., Wilkin, D. J., Lachman, R. S., Wilcox, W. R., Rimoin, D. L., Cohn, D. H., Wasmuth, J. J. Thanatophoric dysplasia (types I and II) caused by distinct mutations in fibroblast growth factor receptor 3.Nature Genet. 9: 321-328, 1995. [PubMed: 7773297, related citations] [Full Text]
- Wilcox, W. R., Tavormina, P. L., Krakow, D., Kitoh, H., Lachman, R. S., Wasmuth, J. J., Thompson, L. M., Rimoin, D. L. Molecular, radiologic, and histopathologic correlations in thanatophoric dysplasia. J. Med. Genet. 78: 274-281, 1998. [PubMed: 9677066, related citations] [Full Text]