この記事の著者　仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異による致死性骨異型性症候群1型をご説明します。

遺伝子　　　FGFR3
遺伝子座　　4p16.3
表現型　致死性骨異形成症1型
表現型OMIM　　187600
遺伝子・遺伝子型OMIM　　134934
遺伝形式　常染色体優性

概要

致死性骨異形成I型(TD1)は、染色体4p16上の線維芽細胞増殖因子受容体-3(FGFR3; 134934)をコードする遺伝子のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

Thanatophoric dysplasia type II (TD2; 187601)、軟骨無形成症(ACH; 100800)、SADDAN (616482)は対立遺伝子障害である。

解説

致死性異形成は、周産期に通常致死的である重篤な短肢小人症候群である。Normanら(1992)は、TDの症例を大腿骨の曲がり方に基づいてサブタイプに分類した;直線で比較的長い大腿骨を有する患者は常に重度のクローバー葉頭蓋と関連しており、TDタイプII (TD2)と命名されたが、クローバー葉頭蓋の有無にかかわらず曲がった短い大腿骨を有するTD症例はTDタイプI (TD1)と命名された(Langerら、1987)。

臨床的特徴

Maroteaux et al. (1967)は、大体は周産期で致死となる「致死性小人症」を報告した。四肢の肋骨と骨は非常に短く、椎体は低く椎間隙が大きい;脊柱管の尾側の狭小化は存在しなかった。X線学的に椎体は前額断でH字形であり、大腿骨は電話受話器のような形をしていた。Maroteauxら(1967)は、Maygrier (1898)が最も早く報告したこの記述に一致する症例を文献に見出した。

Giedion(1968)は、橈尺骨癒合症を有し、96時間生存したTD1のスイス人患者を記載した。

Stensvoldら(1986)は169日間の生存を報告している。患児は水頭症が増加しており、大腿骨は電話の受話器のような形をしていた。Tonoki (1987)は212日間生存した患者を記載した。

MacDonaldら(1989)は、異常に長い生存期間を報告しており、血縁関係のない男児および女児は、それぞれ4.75歳および3.7歳で生存していた。いずれも通常の重症度の疾患であると考えられた。驚いたことに、女児は生後2か月まで無支援で生存した。

Knisely(1989)は、致死性異形成では必ず巨脳症と高度に特徴的な側頭葉奇形が存在し、顕微鏡検査では中枢神経系トポグラフィーの他の異常がしばしば明らかになることを指摘した(Wongmongkolritら、1983; Hoら、1984)。

Bakerら(1997)は、9歳を超えて生存したTD1患者を報告した。この患者は黒色表皮腫も有していた。著者らは黒色表皮腫の別のTD長期生存者に言及した。この皮膚障害は、FGFR3突然変異(134934.0011)によって引き起こされた場合、クルーゾン症候群(123500)でも起こる。Bakerら(1997)の患者における遺伝子分析は、共通のFGFR3突然変異(R248C; 134934.0005)を同定した。

Pannierら(2009)は、胎児が重度の小人症であることが認められた妊娠24週に確認された致死性TD1の胎児を報告した。妊娠は中絶された。X線検査では、長骨の重度の根茎性短縮と大腿骨、橈骨、尺骨の軽度の弯曲が示された。脊椎はH型椎骨と椎弓根間距離の狭小化を伴う重度の板状脊椎を示した。胸郭は短肋骨で小さく、腸骨は短く広かった。大頭蓋および前頭隆起が観察された;クローバー葉頭蓋の証拠はなかった。剖検では、側頭葉多発性小脳回を伴う大脳皮質奇形と、長管骨における成長板の重度の崩壊が認められた。遺伝子解析により、同じ対立遺伝子上のFGFR3遺伝子における2つのde novoミスセンス突然変異のヘテロ接合性が同定された(N540KおよびQ485R; 134934.0034)。著者らは、単離されたN540K変異(134934.0010)は、通常、低軟骨形成症(HCH; 146000)のより重篤でない表現型をもたらすことに注目した。

レビュー

Sillenceら(1978)は、致死性異形成を含む新生児小人症のレビューを提供した。

遺伝

Maroteauxら(1967)は、優性突然変異がこの疾患の最も可能性の高い基礎であると結論したが、劣性遺伝は除外できなかった。

PenaとGoodman(1973)は報告例を検討し、多遺伝子遺伝の可能性が最も高いと結論した。同胞における経験的再発リスクは2%であることが示唆された。McKusick (1973)は遺伝的異質性を示唆し、いくつかの劣性および多くの優性新規突然変異例が認められた。

Bouvetら(1974)は、致死性小人症患者において親の年齢の増加は認められず、親の血縁関係の増加も認められなかった。彼らは一致して罹患した双生児を描いた。

Servilleら(1984)は、両者とも罹患した一卵性双生児を報告しており、このような症例数は4例に達している。これは罹患した非双生児同胞の稀少性とは明らかに対照的であり、Bouvetら(1974)およびPartingtonら(1971)のみがこのような症例を記述しており、後者の症例では致死性異形成がクローバー葉頭蓋と関連しており、TD2と一致していた。Corselloら(1992)は、一卵性雄双生児に致死性異形成を観察したが、そのうちクローバー葉頭蓋が認められたのは1例のみであった。

1970～1983年のスコットランド西部における集団研究において、Connorら(1985)は、TDの発生率が出生42,221人に1人であることを明らかにした。このことは、世代あたりの遺伝子あたりの新たな優性突然変異率11.8 +/4.1 x 10(-6)突然変異と一致していた。

スペインでの共同研究では、Martinez-Friasら(1988)は出生517,970例中13例を同定し、発生率は出生100,000例あたり2.7であった。いずれの症例も散発性であり、両親の血縁関係の証拠はなかった。親の年齢は増加し、父親の平均年齢は34.8であったのに対し、同数の散発性軟骨無形成症例では35.3、対照出生10,624例では30.0であった。この所見は常染色体優性遺伝を支持するものと解釈され、全体の突然変異率は配偶子100,000個あたり1.34であり、軟骨無形成症で観察される値に近い値であった。

Youngら(1989)は、一致して罹患した雌の一卵性双生児について述べている。DNAミニサテライトフィンガープリント法により一接合性を確立した。

▼ 診断

出生前診断

子宮内診断はKeatsら(1970)によって実証された。

TDの出生前診断は妊娠中期の超音波検査で達成されていたが(Schildら、1996)、子宮内でTDと他の骨軟骨異形成を区別することは必ずしも不可能であった。

Sawaiら(1999)は、制限酵素分析を用いて、妊娠27週の胎児におけるFGFR3遺伝子の突然変異を同定した。

細胞遺伝学

Hershら(1995)は、この疾患の乳児においてde novo 1;10のバランスの取れた転座が観察されたことから、TDの遺伝子突然変異体が第1染色体または第10染色体上にある可能性を示唆した。FGFR3以外の遺伝子の変異によるTDの1つ以上の形態との遺伝的不均一性の可能性が存在するが、バランスのとれた転座が単に本症例での偶然であった可能性も考えられる。TDはI型に分類され、クローバー葉頭蓋はなかった。

分子遺伝学

Reardonら(1994)は、軟骨無形成症の変異体である線維芽細胞増殖因子受容体-3(FGFR3; 134934)は、構造的にFGFR2と非常に類似していることを指摘した。FGFR2変異が頭蓋骨癒合症を引き起こすという彼らの観察は、クローバー葉頭蓋骨を伴う致死的な骨格障害TD2(187601)がFGFR3におけるさらなる変異検索の良い候補である可能性を彼らに示唆した。さらに、TDとホモ接合性軟骨無形成症の間の表現型の類似性のため、Arthur Beaudetは独立して、FGFR3がTDの症例で研究されることをWasmuth(1995)に示唆した。実際、Tavorminaら(1995)は、TD1患者39例中23例がFGFR3の細胞外ドメインにアミノ酸置換を有することを見出した。これらのうち、22人の患者が、R248C(134934.0005)についてヘテロ接合性であることが見出された。1人の患者は、S371C置換(134934.0006)を有した。表現型の不均一性はTD1で観察され、クローバーリーフ頭蓋骨を有する11人のTD1患者のうち6人およびクローバーリーフ頭蓋骨を有さない28人の患者のうち16人がR248C突然変異を有した。Tavorminaら(1995)は、TD2を有する16人の患者の全てが、ヘテロ接合性K650E置換(134934.0004)を有することを見出した。TD2の16例は全例、直大腿骨を伴う重度のクローバー葉頭蓋変形を有していた。その後の論文において、Tavorminaら(1995)は、TD1の4症例においてS249C突然変異(134934.0013)を同定した。著者らは、TD1における重篤な致死表現型は、アミノ酸置換の特異的部位よりも新しいシステイン残基の導入により直接的に関係すると提唱した。同博士らは、タンパク質の細胞質領域にある不対システイン残基が、2つのFGFR3単量体間で分子間ジスルフィドハイブリッドの形成をもたらし、構成的に活性な変異型受容体ホモ二量体複合体を生じる可能性があると推測した。

Rousseauら(1996)は、TD1の26例を対象にFGFR3変異解析を行った。3つのミスセンス突然変異(Y373C、134934.0016; R248C、134934.0005; S249C、134934.0013)が症例の73%を占めた。2つの終止コドン突然変異(X807R、134934.0008; X807C、134934.0009)および1つの稀なG370C突然変異も見出された。Rousseauら(1996)は、報告されたミスセンス変異はすべてシステイン残基を生じ、受容体の細胞外ドメインに位置していたことに注目した。この知見は、新たに作製されたシステイン残基が、変異単量体の細胞外ドメイン間にジスルフィド結合を形成させ、したがってホモ二量体受容体複合体の構成的活性化を誘導する可能性があるという仮説を支持するものであった。

Brodieら(1999)は、FGFR3におけるミスセンス突然変異の存在について、22例の致死性異形成変異体を調べた。San Diego変異体(もともとSan Diego型の致死性短肢プラチスポン異形成と呼ばれていた)の17症例はすべて、TD1で見出された同じFGFR3変異に対してヘテロ接合性であり、R248C変異は17症例のうち7症例に存在した。調査対象となったサンディエゴ型14例全例に大型封入体を認めた。同様の封入体は、72例の致死性異形成I型症例のうち2例に存在したが、39例の対照では存在しなかった。粗面小胞体内に保持された物質は、FGFR3蛋白質に対する抗体でのみ染色された。TDのTorrance型およびLuton型(151210)の患者では突然変異は同定されなかった。Brodieら(1999)は、致死性異形成とサンディエゴ変異とのX線像上および細胞上の差異が、おそらく粗面小胞体内の変異型FGFR3分子のプロセシングにおける他の遺伝的因子の結果である可能性を示唆した。Hall (2002)は、Hortonら(1979)が記載したSan Diego型のplatyspondylic lethal skeletal dysplasia (PLSD)は、致死性異形成I型と同じ分類されていたと指摘した。

遺伝子型/表現型相関

Wilcoxら(1998)は、International Skeletal Dysplasia RegistryからのFGFR3突然変異を有する91例を対象に、臨床所見、X線所見、および組織学的所見を検討した。最も一般的な突然変異はR248C(134934.0005)であり、45例(50%)に発生し、2番目に最も一般的な突然変異はY373C(134934.0016)であり、18例(20%)に発生した。これらの患者は全て、弯曲した大腿骨と頻度の低いクローバー葉頭蓋を特徴とするTD1を有していた。K650E突然変異(134934.0004)を有する17人(19%)の全患者がTD2を有し、これは、頭蓋骨癒合症および頻繁なクローバーリーフ頭蓋骨を有する真っ直ぐな大腿骨を特徴とした。Y373C突然変異を有するTD1患者は、R248C突然変異を有するTD1患者よりも重度のX線像上の徴候を有する傾向があったが、それらの間に表現型の重複があった。組織病理学的には、全ての症例が同様の異常を共有していたが、K650E突然変異を有する症例は増殖プレートのより良好な保存を有していた。

病因

Hortonら(1988)は、成長板軟骨が得られた15例のTD胎児および乳児における骨化異常の過程を描出した。

Delezoideら(1997)は、in situハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学により、軟骨切片におけるFGFR3発現について18例の致死性異形成胎児を研究した。特異抗体では、TD胎児の軟骨に多量のFGFR3が認められたが、対応するmRNAレベルの上昇は認められなかった。特異的シグナルは主に増殖性および肥大性軟骨細胞の核で検出された。この観察と肥大性致死性異形成軟骨細胞におけるコラーゲンX型(120110)の異常発現に基づき、Delezoideら(1997)は、安定な二量体の形成を介した受容体の恒常的な活性化がその安定性を高め、核内への移行を促進し、そこで終末軟骨細胞の分化を妨げる可能性があることを示唆した。

集団遺伝学

CameraとMastroiacovo (1982)は、イタリアの出生217,061例中13例の致死性異形成を同定した。いずれも散発性であった。同シリーズでは軟骨無形成症8例(100800)、カンプトメリック異形成症(114290)、Ellis-van Creveld症候群(225500)、Larsen症候群(150250)、Langer mesomelic dysplasia (249700)各1例であった。骨格形成異常の頻度が最も高かったのは、骨格形成異常であった。

Connorら(1985)は、1970～1983年の間にスコットランド西部で43例の致死的新生児短肢軟骨異形成症を同定し、8,900例中1例の最小発症率を示した。TDは出生42,221例中1例の発生率であった。鑑別診断には、窒息性胸部異形成および短肋骨多指症(208500参照)、軟骨形成不全症II型(200700)、変容性骨異形成症(156530)、先天性骨形成不全(166210)、屈曲肢異形成症(114290)、根性点状軟骨異形成症(215100)、低ホスファターゼ症(241500)、先天性脊椎骨端骨異形成症(183900)、ワルファリン胚症の1例、常染色体劣性遺伝と推定される1つの明らかに「新しい」状態が含まれていた(273680参照)。

Orioliら(1986)は、TDの頻度を出生20,000人に約1人と推定し、最も一般的な新生児致死性骨格異形成とした。スペインでの共同研究では、Martinez-Friasら(1988)は出生517,970例中13例を同定し、発生率は出生100,000例あたり2.7であった。

デンマークでは1970～1983年の間に、Andersen (1989)は死産を含む77,977人の出生の中で2例の致死性異形成を発見した。また、クローバー葉頭蓋を伴う致死性異形成の症例が1例あった。

米国の7つの集団ベースの先天異常モニタリングプログラムのデータを用いて、Wallerら(2008)は軟骨無形成症および致死性異形成の有病率を推定し、高齢の父親の年齢とこれらの病態との関連に関するデータを提示した。致死性異形成の有病率は10,000出生当たり0.21～0.30(1/33,330～1/47,620出生)であった。軟骨無形成症の有病率は10,000出生当たり0.36～0.60(1/27,780～1/16,670出生)であった。これらのデータは、致死性異形成は軟骨無形成症の1/3から1/2の頻度であることを示唆している。これらの条件の有病率に関するモニタリングプログラム間の差は、ランダムな変動と一致していた。テキサス州では、25～29歳、30～34歳、35～39歳、40歳以上の父親でみてみると、若い父親と比較して高齢父親の子供の間で新生突然変異による軟骨無形成症および致死性異形成の割合が有意に増加していた。

疾患概念の歴史

Sabry (1974)は、親がいとこだった3兄弟の罹患例を報告した。しかし、X線像を見直すにあたり、Rimoin (1975)は、これらの兄弟はParenti-Fraccaro型の軟骨無形成(200600)であると結論した。HarrisとPatton (1971)によって報告された正常な両親の罹患した同胞は、その後、軟骨無形成症であると結論された(Harrisら、1972)。Chemkeら(1971)およびGraffら(1972)は、いとこモロッコ系ユダヤ人両親の2人の男児における致死性小人症について報告している。2番目に生まれた罹患同胞では、X線により出生前に診断が下された。しかし、1人のX線写真を見直した後、Rimoin (1975)はこれは致死性小人症ではないと結論した。(Knowles et al. (1986)およびBorochowitz et al. (1986)は、Chemke et al. (1971)およびGraff et al. (1972)によって報告された障害は、Schneckenbecken dysplasiaの名称で記載されている「新しい」常染色体劣性異形成と同じであることを示唆している;269250参照)。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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