目次
- 1 1. Maroteaux型SEMD・変容性骨異形成症とは？
- 2 2. TRPV4がつくる「連続したスペクトラム」
- 3 3. Maroteaux型SEMD（SEMD-M）の特徴
- 4 4. 変容性骨異形成症 ─ 体型が「変わっていく」病気
- 5 5. なぜ骨がうまく伸びないのか ─ 分子レベルの仕組み
- 6 6. 骨だけではない ─ 神経の病気との重なり
- 7 7. 診断と、似た病気との見分け方
- 8 8. 整形外科的な管理 ─ 今できるケア
- 9 9. 最新の治療研究 ─ TRPV4を抑える薬という発想
- 10 10. 遺伝の伝わり方と、遺伝カウンセリング
- 11 まとめ
- 12 よくある質問（FAQ）
- 13 参考文献
- 14 関連記事
📍 クイックナビゲーション
「背が伸びにくい」「背骨が曲がってきた」「関節が目立って動きにくい」——こうした症状の背景に、TRPV4（ティーアールピーブイフォー）という1つの遺伝子の変化が隠れていることがあります。Maroteaux型脊椎骨端骨幹端異形成症（SEMD-M）と変容性骨異形成症（へんようせいこついけいせいしょう）は、どちらもこのTRPV4遺伝子の変化によって、骨の伸び方がうまくいかなくなる骨系統疾患です。名前は難しいですが、成り立ちや症状の見分け方、そして近年進んできた治療研究まで、この記事では遺伝専門医の視点でできるだけやさしく解説していきます。
1. Maroteaux型SEMD・変容性骨異形成症とは？
まず全体像からお話しします。骨系統疾患（こつけいとうしっかん）とは、骨や軟骨がつくられ、伸び、形を保つ過程に関わる遺伝子や分子のはたらきに異常が起き、骨格の発育に影響が出る病気の総称です。とても数が多く、国際的な分類の2023年改訂版では、771の病気と552の原因遺伝子が整理されています[1]。その中で、Maroteaux型脊椎骨端骨幹端異形成症（英語名 spondyloepimetaphyseal dysplasia, Maroteaux type、略してSEMD-M）と変容性骨異形成症（metatropic dysplasia）は、どちらも第12番染色体にあるTRPV4遺伝子の変化を原因とする病気です[2][3]。
SEMD-Mは、古くは「偽（ぎ）モルキオ症候群2型」と呼ばれていた、まれな病気です。TRPV4が原因であることが明らかになったのは2010年のことでした[3]。一方の変容性骨異形成症は、成長にともなって体型のバランスが劇的に変わっていくという、たいへん特徴的な経過をたどる病気で、こちらもTRPV4の変化が原因です[2]。名前も見た目も別の病気に見えますが、原因の遺伝子が同じであるという点が、この2つを理解するうえでいちばんの鍵になります。
💡 用語解説：脊椎・骨端・骨幹端って何？
「脊椎（せきつい）」は背骨のこと。「骨端（こったん）」は手足の長い骨の端っこ（関節に近い部分）、「骨幹端（こつかんたん）」はその少し内側、骨が伸びる成長帯のあたりを指します。SEMD-Mでは、この背骨・骨端・骨幹端のすべてに変化が出るため、「脊椎骨端骨幹端異形成症」という長い名前がついています。
2. TRPV4がつくる「連続したスペクトラム」
TRPV4遺伝子の変化で起こる骨系統疾患は、症状の軽いものから命に関わるものまで、切れ目のない連続したグラデーションを描いています。これを専門的には「TRPV4関連骨系統疾患のスペクトラム」と呼びます[2]。同じ遺伝子でありながら、変化が起きる場所や性質によって、現れる病気の重さが変わってくるのです。軽いほうから並べると、次のような順番になります。
📊 TRPV4関連骨系統疾患の重症度スペクトラム（軽い順）
| 重症度 | おもな病気 | 特徴 |
|---|---|---|
| 軽症 | 短体幹症（ブラキオルミア） | 軽い低身長、背骨の側弯。骨端・骨幹端の異常は目立たない |
| 中等症 | Kozlowski型脊椎骨幹端異形成症（SMDK） | 短い体幹、扁平な椎体、後側弯。骨幹端の不整が中心 |
| 中等症〜やや重症 | Maroteaux型SEMD（SEMD-M） | 短い体幹・短い指に加え、骨端の発育不全（骨端異形成）を伴う |
| 重症 | 変容性骨異形成症（古典型） | 長い骨の著しい短縮（ダンベル状変形）、著明な扁平椎、進行する後側弯 |
| 最重症 | 変容性骨異形成症（致死型） | 新生児期の重い呼吸不全。多くは周産期に命に関わる |
同じTRPV4の病的変異でも、家系内で症状の現れ方や重症度に幅がみられることがあり、遺伝子の情報だけから将来を正確に予測するのは難しいと報告されています[14]。
なぜこれほど幅が出るのでしょうか。カエルの卵などを使った研究では、14種類の変化を比べたところ、チャネルがもともと開いている確率（基礎活性）が高いほど、臨床的な重症度も高くなるという関係が示されています[5]。つまり「どれくらいカルシウムが流れ込みやすい状態になっているか」が、病気の重さを左右する大きな要因だと考えられているのです。この考え方は、後でお話しする治療の発想にもつながっていきます。
3. Maroteaux型SEMD（SEMD-M）の特徴
それでは、この記事の主役の一つであるSEMD-Mから見ていきましょう。SEMD-Mは、乳幼児期からあらわれる軽度〜中等度の低身長、短い体幹（胴が短いこと）、短い首、短指症（指が短いこと）を特徴とします[3]。関節が目立って突き出したり、膝が外側に曲がる膝外反（しつがいはん、いわゆるX脚）が見られたり、生まれつき関節が固い（関節拘縮）といった、筋肉と骨・関節に関わる症状もあらわれ、運動の発達にも影響することがあります[3]。
レントゲン（X線）写真では、背骨と長い骨の両方に特徴が出ます。背骨では、椎体（ついたい、背骨のブロック一つひとつ）が長方形に見えることや、椎体の後ろにある骨の構造（椎弓根）の間隔が広がって「目のように見える」所見が知られています[3]。手足の長い骨では、骨幹端が横に広がる（フレア）とともに、関節に近い骨端の発育不全（骨端異形成）がはっきり見られます。この「骨端の異常も伴う」という点が、骨幹端の異常が中心となるKozlowski型（SMDK）との見分けのポイントになります[2]。
💡 用語解説：機能獲得型変異（きのうかくとくがたへんい）
遺伝子の変化には、はたらきが弱くなるタイプ（機能喪失型）と、逆にはたらきが強くなりすぎる・止まらなくなるタイプ（機能獲得型）があります。TRPV4関連の骨系統疾患は、多くが後者の機能獲得型で、チャネルが開きっぱなしに近い状態になり、カルシウムが流れ込みすぎることが問題の始まりになります[5]。
4. 変容性骨異形成症 ─ 体型が「変わっていく」病気
もう一つの主役、変容性骨異形成症は、SEMD-Mよりも進行性で、症状の重い病気です。英語名の「metatropic（メタトロピック）」は「変わっていく」という意味で、成長とともに体型のバランスが劇的に変わるという独特の経過が、この名前の由来になっています[2]。
生まれたときや乳児期の初めには、胸のかごが狭く、手足が極端に短いために、相対的に胴が長く見えます（長い体幹・短い手足）。ところが幼児期以降になると、背骨に重い後側弯（こうそくわん、後ろと横に曲がる変形）が進み、背骨が急に折れ曲がることで胴の高さが大きく縮みます。その結果、子どもの後半には「短い体幹・相対的に長い手足」という、初めとは逆のバランスへと変わっていきます。この体型の逆転こそが、「変容性」と呼ばれるゆえんです[2]。
レントゲンの所見も、とても特徴的です。幼児期には椎体が紙のように薄くなる扁平椎（へんぺいつい）が見られ、骨盤は先端が外に広がる「鉾（ほこ）」のような形になります。手足の長い骨は極端に短くなり、骨幹端が横に大きく張り出すため、「ダンベル状」と表現される形になります[2]。手首の骨（手根骨）の骨化はとても遅れ、大人になるまで完成しないこともあります。
症状としては、5歳ごろから歩行や階段の上り下りのときに骨の痛みを訴えることが増える傾向があります。そして、変容性骨異形成症の中でもっとも重い致死型では、胸のかごが極端に小さいため、生まれた直後から重い心臓・肺の機能不全をきたし、人工呼吸の管理が必要になることや、命に関わることがあります[4]。この致死型・非致死型のいずれもTRPV4の変化によって起こることが、2010年の研究で示されています[4]。
5. なぜ骨がうまく伸びないのか ─ 分子レベルの仕組み
ここからは少し専門的になりますが、「どうしてTRPV4の変化で背が伸びにくくなるのか」という仕組みを、順を追って見ていきます。骨が長く伸びていくとき、成長帯（成長軟骨板）では軟骨の細胞が規則正しく並んで増え、やがて大きく育ち（肥大化）、そこに石灰がついて骨に置き換わっていきます。この一連の流れを「軟骨内骨化（なんこつないこつか）」といい、骨が伸びるための土台になります。
💡 用語解説：TRPV4チャネルとカルシウム
TRPV4は、細胞の膜にある「門（チャネル）」で、押されたり引っぱられたりする刺激や浸透圧の変化を感じ取り、それに応じてカルシウムを細胞の中に通す役割を持っています。カルシウムは細胞にとって重要な合図の物質で、その量は厳密に調整されています。機能獲得型の変化があると、この門が開きやすくなり、カルシウムが必要以上に流れ込み続けてしまいます[6]。
問題は、この流れ込みすぎたカルシウムがきっかけとなって、フォリスタチンという物質が過剰につくられることです。ブタの軟骨細胞にヒトのTRPV4変異を入れた実験では、骨系統疾患を起こす3種類の変化でフォリスタチンが2〜2.3倍に増え、一方で関節の病気を起こす別の変化では増えませんでした。カルシウムの流入を止める処理をすると、この増加も止まったことから、「カルシウム流入 → フォリスタチン増加」という道すじがはっきり示されています[6]。
フォリスタチンは、骨をつくるのに欠かせないBMP（骨形成タンパク質）という信号物質にくっついて、そのはたらきをブロックしてしまう「スポンジ」のような性質を持っています。BMPは、軟骨細胞が育って骨へ置き換わる過程に不可欠です。そのため、フォリスタチンが増えすぎるとBMPの信号が届かなくなり、軟骨細胞がうまく育たず、骨の長軸方向への伸びが妨げられます[6]。実際、フォリスタチンを含ませたビーズをニワトリの発生中の骨の近くに置くと、骨化が抑えられたことも確かめられています[6]。この経路は、SEMD-Mや変容性骨異形成症で見られる骨の短縮や骨端・骨幹端の異常を説明する、重要な分子機序の一つと考えられています。
興味深い対照として、TRPV4遺伝子を欠くノックアウトマウスでは、浸透圧調節の異常が主要な表現型として報告されています[8]。一方、TRPV4関連骨系統疾患の病的変異では、チャネルの基礎活性亢進と臨床的重症度が相関します[5]。この対比は、少なくともこれらの骨系統疾患では、変異チャネルの過剰な活性が病態の重要な要素であることを支持します。この理解が、次にお話しする治療研究の出発点になりました。
院長コラム：1つの遺伝子が語る「量の問題」
TRPV4の話でいつも印象深いのは、「はたらきが無いこと」よりも「はたらきすぎること」が病気を生む、という点です。TRPV4を欠くモデルと、病的変異によってチャネル活性が高まるモデルとでは現れる表現型が異なります。骨系統疾患では、この「はたらきすぎる方向」の変化が骨格に大きな影響を与えます。遺伝子の変化を読み解くとき、私たちは「その変化が、はたらきを弱めるのか、強めるのか、どの向きに、どれくらい」という「量」と「向き」を丁寧に見ます。同じ遺伝子でも、変化の性質が違えば結果は大きく変わるからです。
6. 骨だけではない ─ 神経の病気との重なり
TRPV4の変化には、もう一つ特筆すべき側面があります。それは、骨系統疾患だけでなく、末梢神経（手足を動かしたり感覚を伝えたりする神経）の病気も引き起こすという点です。TRPV4に関連する神経の病気には、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）の2C型や、先天性遠位型脊髄性筋萎縮症（distal SMA）、肩甲腓骨型脊髄性筋萎縮症などが含まれます[9][10]。これらは、声帯の麻痺、呼吸の障害、手足の先のほうから進む筋力低下などを特徴とします。
かつては、骨の異常を起こす変化と神経の病気を起こす変化は、別々のものとして扱われてきました。しかし近年、一部の病的変異では、同じ人の中に骨系統疾患と進行性の神経障害が同時に見られる例が報告され、これらは「TRPV4-pathy（TRPV4パチー）」という一つの大きな病態のスペクトラムの、異なる現れ方として理解されるようになっています[9]。さらに2022年には、TRPV4の新しい変化（Leu619Pro）が、骨格の異常や神経の障害に加えて、あごや頭蓋骨の巨細胞病変を引き起こす新しいタイプのチャネル病として報告され、TRPV4が関わる組織の広さがあらためて注目されています[11]。
⚠️ ここが大切
骨系統疾患だと診断されたあとでも、声のかすれ・飲み込みにくさ・手足の力の入りにくさなどの神経の症状が出てくることがあります。TRPV4という同じ遺伝子が、骨と神経の両方に関わりうるからです。気になる症状があるときは、骨のことだけでなく神経の面も含めて、幅広く相談することが大切です。
7. 診断と、似た病気との見分け方
これらの病気の診断では、まず乳幼児期からの特徴的なレントゲン所見（長方形の椎体、ダンベル状の長い骨など）が手がかりになります。そのうえで、確定診断には遺伝子検査が欠かせません。SEMDというグループには、TRPV4によるMaroteaux型のほかにも、別の遺伝子が原因の似た病気が複数含まれているため、臨床像やレントゲンだけで区別しきれないことが多いからです[1]。次世代シークエンサーを用いた骨系統疾患の遺伝子パネル検査で複数の遺伝子をまとめて調べることが、鑑別の助けになります。
📊 SEMD（脊椎骨端骨幹端異形成症）の主な鑑別
| 病名 | 原因遺伝子 | 見分けのポイント |
|---|---|---|
| Maroteaux型（SEMD-M） | TRPV4 | 短指症、長方形の椎体、骨端の異形成を伴う |
| Kozlowski型（SMDK） | TRPV4 | 同じ遺伝子。骨幹端の不整が中心で、骨端異形成は目立たない |
| Strudwick型 | COL2A1 | II型コラーゲンの病気。口蓋裂や近視・網膜剥離など眼の合併症を伴いやすい |
| 偽性軟骨無形成症（近縁） | COMP | 早発の関節症。骨端と骨幹端の両方に異常 |
同じTRPV4でも、Kozlowski型（SMDK）は骨幹端中心、Maroteaux型（SEMD-M）は骨端の異形成も伴う点で区別されます[2]。COL2A1やCOMPなど別の遺伝子による病気は、合併症のパターンが手がかりになります。
8. 整形外科的な管理 ─ 今できるケア
現時点では、原因そのものを治す内科的な根本治療はまだ確立されていません。そのため、患者さんの生活の質と安全を守るための、集学的な整形外科的ケアが管理の中心になります。ここでは特に重要な2つのポイントをお話しします。
① 首の骨（頸椎）の不安定性への注意
変容性骨異形成症でもっとも注意すべきリスクの一つが、首の骨の不安定性です。首の2番目の骨から突き出す「歯突起（しとっき）」という部分の発育が不十分だと、上位の頸椎がぐらつきやすくなり、脊髄が圧迫される危険があります。実際に、TRPV4変異を再現したマウスでも、歯突起が小さくなることが確認されています[7]。歩きにくさ、手足の力の入りにくさ、反射の亢進などのサインが見られたら、首のMRIで評価を行い、必要に応じて首の骨を固定する手術を検討します。
② 重い背骨の変形と「ハロー重力牽引」
子どもの時期に進む重く硬い後側弯は、胸のかごの変形を通じて呼吸を妨げ、放っておくと命に関わることがあります。そのため背骨を固定する手術が必要になりますが、骨系統疾患では脊柱管がもともと狭いことが多く、一度に大きく矯正すると脊髄に負担がかかり、神経の麻痺を起こすリスクが高くなります。
このリスクを下げる術前の準備として、ハロー重力牽引（HGT）という方法の有効性が報告されています。頭に装着した器具を、体の重みでゆっくり引っぱることで、時間をかけて背骨と周囲の組織を安全に伸ばしていく方法です。骨系統疾患で重い後側弯のある子ども8人を対象とした研究では、平均32日間の術前牽引で、牽引だけでも主カーブの角度（Cobb角）が平均41%改善し、体幹の高さが37%、胸のかごの高さが44%増えたと報告されています。しかも、この期間中も、その後の固定手術の後にも、神経の合併症は1例も起きませんでした[13]。ゆっくり伸ばしてから手術に臨むことで、最終的な固定手術をより安全に行える、という考え方です。
💡 補足：仲田院長の立場について
これらの整形外科手術は、専門の整形外科医が担当します。当院の仲田院長は成人を診療する臨床遺伝専門医であり、ここでの記述は、文献にもとづく専門的な解説として整理したものです。治療方針は、必ず担当の主治医とご相談ください。
9. 最新の治療研究 ─ TRPV4を抑える薬という発想
これまでの治療は、痛みをともなう手術に大きく頼らざるを得ませんでした。その状況を根本から変える可能性を秘めているのが、TRPV4のはたらきを抑える薬（TRPV4阻害薬）を使う分子標的治療です。病気の原因がTRPV4の「はたらきすぎ」であるなら、それを薬で抑えれば、病気の進行を細胞のレベルで食い止められるはずだ、という理にかなった発想です[7]。
2026年に報告された研究では、SMDKの代表的な変化（p.R594H）を軟骨だけに持たせたマウスをつくり、TRPV4を選ぶ阻害薬GSK2798745を投与しました。その結果、レントゲン上の骨格の異常がはっきり改善し、成長帯の乱れが立て直されたことが示されました。この薬は健康成人および軽度〜中等度の心不全患者を対象とした第I相試験で評価され、重大な安全性上の問題は認められなかったもので[12]、それを骨の病気に応用した点でも注目されました[7]。細胞を詳しく調べると、乱れていたTGF-β/BMPの信号や、カルシウムを介した経路の変化が、治療の背景にあることも見えてきました[7]。
⚠️ 期待とともに、慎重にすべき点
TRPV4は、腎臓での水分調整や血管での血圧調整など、全身のさまざまな場所で大切なはたらきをしています。そのため、体全体でTRPV4を無差別に抑えると、思わぬ副作用が出るおそれがあります。実際、上記の薬でも、投与量の一部が効きめの弱い代謝物に変わってしまう課題が指摘されており、より効きめの良い薬の開発が必要とされています[7]。成長期の軟骨にねらいを絞って届ける工夫など、乗り越えるべき課題は残っています。
とはいえ、遺伝子から病態、そして治療へとつながる研究は着実に進んでいます。これらの課題が克服されれば、将来的にはSEMD-Mや変容性骨異形成症の患者さんが、背骨や骨の変形を内科的に予防・治療できる時代が来ることが期待されています。現段階では研究段階の知見であり、実際の治療として使えるようになるには、まだ時間と検証が必要です。
10. 遺伝の伝わり方と、遺伝カウンセリング
SEMD-Mも変容性骨異形成症も、遺伝の伝わり方は常染色体顕性（優性）遺伝です。これは、原因となる変化を1つ持っているだけで症状が出うる伝わり方を指します。ご両親のどちらかが同じ変化を持っている場合もありますが、両親には変化がなく、お子さんで初めて新しく生じるde novo変異（新生突然変異）であることも少なくありません[2]。
ここで知っておきたいのが、同じ病的変異を持っていても、家系の中で症状の現れ方や重症度に幅が出ることがある、という点です。TRPV4関連骨系統疾患では浸透率は高いと考えられる一方、表現型の多様性（variable expressivity）が大きいことが知られており、遺伝子の情報だけから一人ひとりの経過を正確に見通すのは難しいとされています[14][15]。だからこそ、検査結果の数字だけでなく、それがその方やご家族にとってどんな意味を持つのかを、ていねいに話し合うことが大切になります。
当院では、遺伝子や染色体に関わる検査の前後で、臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行っています。話し合うのは、検査で何が分かり何が分からないのか、見つかった変化がご本人やご家族にとってどういう意味を持つのか、どのような選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。
院長コラム：「わかること」と「受け止められること」の間で
遺伝子検査は、原因をはっきりさせ、鑑別を助け、将来の見通しやケアの計画に役立ちます。一方で、結果をどう受け止めるかは、ご家族一人ひとりで違います。私は、医学的に正しいことと、その人にとって受け止められることの両立をいつも考えています。まれな病気であればなおのこと、正確な情報と、心の面での支えの両方が必要です。ひとりで抱え込まず、専門家と一緒に整理していくことをおすすめします。
まとめ
Maroteaux型脊椎骨端骨幹端異形成症（SEMD-M）と変容性骨異形成症は、どちらもTRPV4遺伝子の機能獲得型の変化によって起こり、症状の重さの異なる一続きのスペクトラムを形づくる骨系統疾患です[2]。病態機序の一つとして、カルシウムの流入増加に続いてフォリスタチンが増え、BMPシグナルが抑えられることで軟骨の成熟が妨げられる経路が示されています[6]。さらにTRPV4の変化は、末梢神経の病気（TRPV4-pathy）とも地続きであり、骨だけでなく全身を見わたす視点が求められます[9]。
診断では特徴的なレントゲン所見と遺伝子パネル検査による鑑別が欠かせず、管理では首の骨の不安定性への注意や、ハロー重力牽引を併用した安全な背骨の手術が、生活の質の改善に貢献しています[13]。そして未来へ向けて、TRPV4を抑える薬による治療研究が、動物モデルで骨格の改善を示すところまで進んできました[7]。まだ研究段階ではありますが、遺伝子から治療へとつながる歩みは、これらのまれな病気の患者さんに、新しい光をもたらしつつあります。
よくある質問（FAQ）
Q1. Maroteaux型SEMDと変容性骨異形成症は、別の病気ですか？
見た目や重症度は異なりますが、どちらも同じTRPV4遺伝子の変化が原因で、一続きのスペクトラム（連続体）の中に位置づけられる、いわば「兄弟のような病気」です。Maroteaux型SEMDは中等症〜やや重症、変容性骨異形成症はより重症に位置します。変化が起きる場所や性質によって、現れ方が変わってくると考えられています。
Q2. どうしてTRPV4の変化で背が伸びにくくなるのですか？
TRPV4は細胞にカルシウムを通す「門」です。機能獲得型の変化があると、カルシウムが流れ込みすぎ、フォリスタチンという物質が過剰につくられます。フォリスタチンは骨をつくる信号（BMP）をブロックしてしまうため、骨の成長を担う軟骨の細胞がうまく育たず、骨が長く伸びにくくなります。
Q3. TRPV4の病気は骨だけの問題ですか？
いいえ。TRPV4遺伝子の病的変異は、骨系統疾患だけでなく、末梢神経の病気（シャルコー・マリー・トゥース病2C型、先天性遠位型脊髄性筋萎縮症、肩甲腓骨型脊髄性筋萎縮症など）を起こすこともあります。これらは「TRPV4-pathy」という一つの大きな病態の、別の現れ方として理解されています。声のかすれや手足の力の入りにくさなどが出ることもあるため、骨の面だけでなく神経の面も含めて診ていくことが大切です。
Q4. この病気は遺伝しますか？ 次の子にも伝わりますか？
遺伝の伝わり方は常染色体顕性（優性）です。ご両親のどちらかが同じ変化を持っている場合もありますが、両親には変化がなく、お子さんで初めて生じるde novo変異（新生突然変異）であることも少なくありません。同じ病的変異でも症状の現れ方や重症度に幅が出ることがあり、見通しには個人差があります。再発の可能性やその意味については、遺伝カウンセリングで個別に整理していくことをおすすめします。
Q5. 治る薬はありますか？
現時点で、原因そのものを治す内科的な根本治療は確立されていません。ただし、TRPV4のはたらきを抑える薬が、動物モデルで骨格の異常を改善したという研究が2026年に報告されるなど、治療研究は進んでいます。実際の治療として使えるようになるには、より効きめの良い薬の開発など、まだ乗り越えるべき課題と検証が必要です。現在は、整形外科的なケアと遺伝カウンセリングによる支援が中心となります。
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参考文献
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