目次
- 1 1. 偽性副甲状腺機能低下症1B型（PHP1B）とは
- 2 2. GNAS遺伝子座とゲノムインプリンティング：なぜ特定の臓器だけ？
- 3 3. 病態のパラドックス：腎臓では効かず、骨では効きすぎる
- 4 4. 家族性（AD-PHP1B）と孤発性（sporPHP1B）
- 5 5. iPPSDという新しい分類：PHP1B＝iPPSD3
- 6 6. ライフステージごとの症状と、診断の落とし穴
- 7 7. 診断：MS-MLPA法とエルスワース・ハワード試験
- 8 8. 治療と長期管理：高カルシウム尿症というジレンマ
- 9 9. よくある誤解
- 10 臨床遺伝専門医からのメッセージ
- 11 よくある質問（FAQ）
- 12 参考文献
- 13 関連記事
偽性副甲状腺機能低下症1B型（PHP1B）は、血液中の副甲状腺ホルモン（PTH）はきちんと分泌されているのに、腎臓がその命令を受け取れなくなる、まれな遺伝性・エピジェネティクス疾患です。原因はGNAS遺伝子そのものの変異ではなく、「A/B DMR」という領域のメチル化（遺伝子のオン・オフを決める目印）が失われることにあります。その結果、低カルシウム血症・高リン血症・二次性副甲状腺機能亢進症を起こし、約6〜7割で甲状腺刺激ホルモン（TSH）への軽い抵抗性も伴います。本記事では、その分子メカニズムから最新分類（iPPSD）、診断、治療までを臨床遺伝専門医がやさしく解説します。
Q. 偽性副甲状腺機能低下症1B型（PHP1B）とは、どんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. PTH（副甲状腺ホルモン）はきちんと分泌されているのに、腎臓がその命令を受け取れない遺伝性・エピジェネティクス疾患です。GNAS遺伝子領域の「A/B DMR」というスイッチのメチル化が外れることで、腎臓の近位尿細管でGsα（シグナルの中継役）が枯渇し、低カルシウム血症・高リン血症を起こします。約6〜7割で甲状腺(TSH)への軽い抵抗性も伴い、診断はMS-MLPA法、治療はカルシウムと活性型ビタミンDの慎重な補充が中心です。
- ➤原因 → GNAS領域A/B DMRのメチル化喪失。すべてのPHP1B患者に共通する必発のエピジェネティクス異常
- ➤症状 → 低カルシウム血症によるテタニー・けいれん、TSH抵抗性、まれに軽い短指症
- ➤2つのタイプ → 家族性（STX16欠失）と孤発性（広範なメチル化異常）に大別
- ➤新しい分類 → PTH/PTHrPシグナル障害（iPPSD）の「iPPSD3」として整理
- ➤治療の鍵 → カルシウム・活性型ビタミンD補充と、高カルシウム尿症（腎石灰化）の回避
1. 偽性副甲状腺機能低下症1B型（PHP1B）とは
偽性副甲状腺機能低下症（Pseudohypoparathyroidism：PHP）は、1942年に内分泌学者フラー・オルブライトらによって初めて報告された、医学史上きわめて重要な疾患です[1]。それまでの内分泌学は「ホルモンが足りないから症状が出る」という考え方が常識でしたが、PHPはホルモンは十分にあるのに、受け取る側（標的臓器）が反応しないという、まったく新しい「ホルモン抵抗性」という概念を医学にもたらしました。
PHPはひとつの病気ではなく、共通のシグナル経路の障害を基盤としながらも原因の異なる複数のサブタイプ（1A型・1B型・1C型・2型・偽性偽性副甲状腺機能低下症など）を含むスペクトラムです。このうち1B型（PHP1B）は、PTHに対する抵抗性が主に腎臓（特に近位尿細管）に限られるのが特徴で、重い低カルシウム血症・高リン血症・二次性副甲状腺機能亢進症を起こします[2]。
💡 用語解説：PTH（副甲状腺ホルモン）とは
のどの近くにある小さな副甲状腺から出るホルモンで、血液中のカルシウム濃度を一定に保つ「司令塔」です。血中カルシウムが下がると分泌が増え、腎臓でリンを尿に捨てさせ、活性型ビタミンDをつくらせ、骨からカルシウムを動員することで濃度を回復させます。PHP1Bでは、このPTHが出ていても腎臓が反応しないため、カルシウムが上がらず、PTHはさらに増えていきます。
かつてPHP1Bは「身体的特徴を伴わないタイプ」と定義されてきましたが、詳しい研究の積み重ねにより、実際には患者さんの約15〜33%に、第4・第5中手骨や中足骨が少し短い「短指症（BDE）」などの軽いオルブライト遺伝性骨異栄養症（AHO）様所見がみられることがわかっています[2]。さらに、PHP1Bの患者さんの約60〜70%が甲状腺刺激ホルモン（TSH）への軽い抵抗性を合併しており、病気の早期発見の重要な手がかりになっています[2]。
2. GNAS遺伝子座とゲノムインプリンティング：なぜ特定の臓器だけ？
🔍 関連記事：GNAS遺伝子の解説／ゲノムインプリンティングとは／Gタンパク質とは
PHP1Bの一見不思議な病態を理解する鍵は、原因となるGNAS遺伝子座（第20番染色体の20q13.32）のユニークな構造にあります[2]。この領域はただの遺伝子ではなく、複数のプロモーターと第1エキソンを使い分けて、ひとつの領域から複数の転写産物をつくり出す巨大な複合体です。なかでも最も重要な産物が、Gタンパク質の刺激型αサブユニット「Gsα」です。
💡 用語解説：GsαとcAMP（細胞内のシグナル中継役）
Gsαは、細胞の表面にあるさまざまな受容体（PTH受容体・TSH受容体など）が受け取ったホルモンの命令を、細胞の内側へ伝える「中継役」のタンパク質です。命令が届くとGsαはアデニル酸シクラーゼという酵素を働かせ、cAMP（環状AMP）というセカンドメッセンジャーをつくらせます。つまりGsαがいなければ、いくらPTHが受容体に結合しても、細胞の中には何も伝わりません。Gタンパク質の詳しい解説はこちら。
GNAS領域からはGsαのほかに、NESP55・XL・A/Bという代替の第1エキソンが存在します。これらの領域は「鑑別メチル化領域（DMR）」として働き、父親由来のアレルと母親由来のアレルとで、DNAのメチル化の状態が厳密に異なっています[2]。これが「ゲノムインプリンティング」と呼ばれる現象です。
💡 用語解説：ゲノムインプリンティングと鑑別メチル化領域（DMR）
ゲノムインプリンティングとは、同じ遺伝子でも「父親からもらったもの」か「母親からもらったもの」かによって働き方が変わる仕組みです。その目印になるのがメチル化で、その境目となる領域を鑑別メチル化領域（DMR：Differentially Methylated Region）と呼びます。PHP1Bは、このDMRのメチル化異常が原因で起こる代表的な病気です。DMRの詳しい解説はこちら。
最も重要なのは、Gsαの発現が組織によって違うという点です。骨・赤血球・線維芽細胞など体の大多数の組織では、Gsαは父方・母方の両方のアレルから等しくつくられます。ところが腎臓の近位尿細管・甲状腺・下垂体・生殖腺など一部の組織では、父方アレルのGsαがエピジェネティックに抑えられており、母方アレルだけに頼っています（組織特異的インプリンティング）[2]。この「一部の臓器では母方アレルしか動いていない」という脆さこそが、PHP1Bで特定の臓器だけに抵抗性が出る理由です。
3. 病態のパラドックス：腎臓では効かず、骨では効きすぎる
PHP1Bのすべての患者さんに共通する必発の異常は、本来は母方アレルでメチル化されているはずの「A/B DMRのメチル化が失われる（低メチル化）」ことです[2]。母方A/B DMRのメチル化が外れると、本来は抑えられているはずのA/B転写産物が母方アレルからも異常に出はじめ、それがすぐ下流のGsαプロモーターに「転写の干渉」を起こして、母方アレルからのGsαの産生を強く妨げます。
腎臓の近位尿細管では、もともと父方アレルのGsαは抑えられているため、唯一の供給源だった母方アレルが止まると、Gsαが枯渇します。すると、いくらPTHが受容体に結合してもcAMPがつくられず、PTH本来の働きである「尿へのリン排泄」と「活性型ビタミンDの産生」がまったく機能しなくなります。その結果、高リン血症と、腸からのカルシウム吸収低下による低カルシウム血症が生じます[2]。
ここからがPHP1Bの最も特徴的なパラドックスです。骨では、Gsαが父方・母方の両方のアレルから正常につくられているため、骨はPTHに対する感受性をしっかり保っています。実際、患者さんの骨から培養した細胞は、試験管内でPTHに対して正常に反応してcAMPをつくることが確かめられています[9]。腎臓の抵抗性で下がったカルシウムを補おうと副甲状腺は過形成を起こし、大量のPTHを出し続けます（二次性副甲状腺機能亢進症）。この高濃度のPTHが、感受性の保たれた骨を間断なく刺激し、強い骨吸収を引き起こして「嚢胞性線維性骨炎（ブラウン腫瘍）」という重い骨合併症へ進行することがあります[9]。
💡 用語解説：二次性副甲状腺機能亢進症と嚢胞性線維性骨炎
二次性副甲状腺機能亢進症とは、低カルシウム血症などをきっかけに副甲状腺が刺激され、PTHが過剰に分泌され続ける状態です。原発（腺腫など）ではなく、別の原因への「反応」として起こります。
嚢胞性線維性骨炎は、過剰なPTHで骨吸収が進み、骨の中に線維組織や多核巨細胞が詰まった腫瘍のような病変（ブラウン腫瘍）が多発する状態です。「ホルモンが効かない病気」なのに「ホルモンが効きすぎた骨ダメージ」を同時に受ける、PHP1Bに特有のジレンマです。
4. 家族性（AD-PHP1B）と孤発性（sporPHP1B）
🔍 関連記事：片親性ダイソミー(UPD)／レトロトランスポゾン(LINE)／遺伝形式の基本
臨床像が似ていても、PHP1Bの分子レベルの欠陥は1つではなく、明らかな家族歴を持つ家族性（AD-PHP1B）と、突然発症する孤発性（sporPHP1B）に大別されます。
家族性（AD-PHP1B）とSTX16遺伝子
PHP1Bの最大20%は、常染色体顕性（優性）遺伝の家族性として発生します[2]。この型では、メチル化異常は「A/B DMRのメチル化喪失」だけに限られるという特徴的なプロファイルを示します。近年、CRISPR/Cas9を用いたヒト胚性幹細胞モデルが、その驚くべきメカニズムを解明しました[6]。多くの家系では、患者さんはGNASそのものではなく、約170〜200kb上流にある別の遺伝子「STX16」内のごく小さな欠失（典型的には約3kb）を持っています。このSTX16内の領域は、初期胚で母方NESP55の転写を強く駆動する「長距離エンハンサー」として働き、その転写プロセス自体が下流のA/B DMRにメチル化を確立するのに不可欠だったのです[6]。
孤発性（sporPHP1B）の広範なメチル化異常
一方、PHP1B患者さんの大多数（約80%以上）は、明らかな家族歴を持たない孤発性です[2]。孤発型では、A/B DMR単独ではなく、AS・XL・A/Bの複数のDMRで広範なメチル化喪失が起こると同時に、本来メチル化されていないNESP DMRでメチル化が不適切に獲得される、という広い変化が特徴です。多くはモザイク状（細胞ごとに不完全）です。徹底的なゲノム解析により、孤発型の約8〜10%では第20番染色体長腕の父片親性ダイソミー（patUPD20q）が見つかっています[11]。さらに最新の研究では、原因不明だった一部の症例でレトロトランスポゾン（動く遺伝子）の挿入が新たな病因として同定されました[7]。
💡 用語解説：片親性ダイソミー（UPD）
通常、染色体は父と母から1本ずつ受け継ぎます。片親性ダイソミー（UPD）とは、ある染色体の2本がどちらも片方の親に由来してしまう状態です。第20番染色体が両方とも父親由来になると（patUPD20q）、母方のGNASアレルが存在しなくなるため、母方アレルが完全に失われたのと同じ状態となり、強いPTH抵抗性が生じます。UPDの詳しい解説はこちら。
5. iPPSDという新しい分類：PHP1B＝iPPSD3
🔍 関連記事：GNAS遺伝子の解説／McCune-Albright症候群
従来のPHP1A・1B・1Cなどの分類は、「身体的特徴の有無」や「外因性PTHに対する尿中cAMP応答の有無」という表現型（見た目）に基づいていました。しかし遺伝子解析が進むと、同じGNAS変異を持つ家族の中でPHP1AとPPHPが混在したり、PHP1Bの遺伝子型なのに短指症が出たりと、従来の枠組みでは説明できない重なり合いが次々と報告され、診断の混乱を招いていました[3]。
これを打開するため、欧州の専門家ネットワーク（EuroPHP）は2018年に国際コンセンサス声明を発表し、「不活性型PTH/PTHrPシグナル伝達障害（iPPSD）」という統一的な命名法を提唱しました[3][4]。見た目ではなく「どの分子・遺伝子に欠陥があるか」という根源的な病因に基づいて番号付けする画期的な分類です。この体系で、従来のPHP1Bは「iPPSD3」（GNAS A/B:TSS-DMRのメチル化異常）として明確に再定義されました[5]。
この分類では、的確にiPPSDを疑うための「大基準」と「小基準」も定められました[5]。大基準は「PTH抵抗性」と「異所性骨化」で、診断には大基準のうち少なくとも1つを満たすことが必須とされています。小基準には、TSH抵抗性・その他のホルモン抵抗性・短指症（AHO様骨格異常）・精神運動や認知発達の遅滞などが含まれます。なお、GNASの機能が「過剰」になる方向の変異では、PTH抵抗性ではなくMcCune-Albright症候群などの別の病気になります（こちらはMcCune-Albright症候群の解説をご覧ください）。
💡 用語解説：ミスセンス変異とは（iPPSD2との違い）
ミスセンス変異は、DNAの1文字が変わることでアミノ酸が別のものに置き換わる変異です。GNASのコード領域にこうした変異が起こるとiPPSD2（従来のPHP1Aなど）になります。一方PHP1B（iPPSD3）は、配列そのものは正常でメチル化という「目印」だけがおかしくなるエピジェネティクス異常です。同じGNASでも、原因の種類がまったく違う点がポイントです。ミスセンス変異の詳しい解説はこちら。
6. ライフステージごとの症状と、診断の落とし穴
PHP1Bは、同じ遺伝的背景を共有する家系の中でさえ発症時期や重症度が大きく異なり、診断をとても難しくしています。生まれてから成人になるまで、ライフステージごとに違う顔を見せます。
👶 新生児・乳児期
- 先行するTSH抵抗性
- 軽度のTSH上昇（多くは50未満）
- 甲状腺腫や抗体は陰性
- 便秘・遷延性黄疸など非特異的症状
⚡ 小児・思春期
- 低カルシウム血症が顕在化
- テタニー（有痛性のけいれん）
- 強直間代けいれん発作
- QT延長・致死的不整脈のリスク
🧠 中枢神経・眼
- 大脳基底核の異所性石灰化
- ファール病様の画像所見
- 錐体外路症状・認知面への影響
- 若年性白内障
🦴 骨格・体格
- 軽い短指症（15〜33%）
- 骨年齢の促進
- 過度な体重増加・大柄な体格
- まれに皮下の異所性骨化
臨床的に重要なのは、PHP1Bは「副甲状腺」の名がつくのに、最初の異常はしばしば甲状腺系に現れるという点です。多くの患者さんで、カルシウム代謝異常が顕在化する数年前に、先行してTSH抵抗性が出ます[2]。新生児マススクリーニングで、遊離T4が正常〜軽度低値なのにTSHが軽度上昇しているプロファイルとして見つかることが多く、原因不明の軽いTSH上昇が続く小児では、将来のPTH抵抗性を念頭にカルシウム・リン・PTHの定期的なモニタリング計画を立てる先見性が求められます。
💡 用語解説：TSH抵抗性とは
TSH（甲状腺刺激ホルモン）は、脳の下垂体から出て甲状腺を働かせる司令ホルモンです。TSH抵抗性とは、甲状腺がTSHの命令に反応しにくくなった状態で、甲状腺ホルモンが正常〜やや低めなのにTSHだけが軽く上がります。下垂体や甲状腺も母方アレルのGsαに依存しているため、PHP1Bで合併しやすいのです。甲状腺腫や自己抗体を伴わない点が、一般的な甲状腺の病気との見分けの手がかりになります。
一方、低カルシウム血症によるけいれんがてんかんと誤認され、抗てんかん薬が長年無効のまま投与され続けるという診断の遅れ（初発から確定診断まで10年以上かかる例も）が世界中で報告されています[2]。また、特発性の低カリウム血症などでギテルマン症候群として長く経過観察されていた成人が、詳しいエピジェネティクス解析の結果、実はPHP1Bだったという事例も報告されており[10]、幅広い鑑別の目が欠かせません。
7. 診断：MS-MLPA法とエルスワース・ハワード試験
🔍 関連記事：臨床遺伝専門医とは／遺伝カウンセリングとは
診断の第一歩は血液検査です。PTHが著しく高いのに、血清カルシウムは低値〜正常下限にとどまり、高リン血症がある場合、PTHへの標的臓器抵抗性が強く疑われます[2]。ただしPTH上昇は腎機能低下やビタミンD欠乏でも起こるため、クレアチニンや25-ヒドロキシビタミンDを測り、これらが正常範囲であることを確認することが鑑別に不可欠です。また、PTHが上がっているのに尿中カルシウム排泄が抑えられない仕組みが破綻し、低カルシウム尿症を呈する点も特徴的な所見です[8]。
かつてPHPの確定のゴールドスタンダードだったエルスワース・ハワード試験は、合成ヒトPTHを投与して尿中cAMPとリンの反応を測る負荷試験です。PHP1Bを含む1型PHPでは、Gsαの機能が欠けているため、PTHを投与してもcAMP上昇もリン排泄増加もほとんど起きません[2]。現在は分子診断が主流ですが、原因が特定できない非典型例では、いまも価値ある検査です。
現在の確定診断と、家族性・孤発性の鑑別の世界標準が、MS-MLPA法（メチル化特異的MLPA）です[2]。1本の反応で、コピー数の異常（微小な欠失・重複）とメチル化状態を同時に高解像度で評価できます。GNAS領域の4つのDMR（A/B・NESP・XL・AS）とSTX16をカバーするプローブで、「STX16欠失＋A/B単独メチル化喪失」なら家族性、「複数DMRの広範な異常」なら孤発性、と病態を可視化できます。
💡 用語解説：MS-MLPA法と「メチル化解析が第一選択」の理由
PHP1Bの本体は、配列の変化ではなくメチル化（目印）の異常です。そのため、通常の塩基配列を調べる検査やGバンド染色体検査、配列を読むだけの遺伝子パネルでは見つけられません。インプリンティング異常が疑われるときの第一選択は必ずメチル化解析であり、CMA（染色体マイクロアレイ）は「メチル化異常が確認された後に、欠失・UPDなどの原因を精査する」ための二次的な検査として位置づけられます。
診断は「出生前」と「出生後」で分けて理解する必要があります。出生後は、上記のとおりメチル化解析（MS-MLPA）が確定診断の中心です。出生前については、原因となる分子的変化（家族性のSTX16欠失など）がすでに家系で判明している場合に限り、羊水検査・絨毛検査で得た検体を用いた標的解析が選択肢になります。なお、メチル化異常は母体血を用いるNIPTでは検出できないため、PHP1Bの診断にNIPTは適しません。検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、遺伝カウンセリングで、中立的に十分な情報を得たうえでご家族が決めることが大切です。
8. 治療と長期管理：高カルシウム尿症というジレンマ
現時点で、PHP1Bの遺伝子・エピジェネティクスレベルの異常を直接治す根本治療はありません[8]。治療の主目的は、生涯にわたり生化学的な値を安全な範囲に保ち、低カルシウム血症の急性発作（テタニーや致死的不整脈）を防ぎつつ、腎石灰化や骨病変といった慢性的なダメージを最小限に抑えることです。乳幼児期から成人期まで、内分泌・腎臓・整形外科などの多職種で長く見守る体制が推奨されています[8]。
治療の基盤は経口カルシウム製剤と活性型ビタミンD（カルシトリオールまたはアルファカルシドール）の補充です[8]。ただし、ここに繊細なさじ加減が必要です。PHP1Bの腎臓はPTHを受け付けないため、本来PTHが行うはずの遠位尿細管でのカルシウム再吸収が働きません。この状態で活性型ビタミンDを多く使い、血清カルシウムを正常高値まで上げてしまうと、大量のカルシウムが再吸収されずに尿へあふれ出す「高カルシウム尿症」を招き、放置すると腎石灰化や尿路結石、最終的に不可逆的な腎機能障害につながります[8]。
💡 用語解説：高カルシウム尿症と治療ターゲット
高カルシウム尿症とは、尿中に出るカルシウムが過剰になった状態です。PHP1Bの治療目標は、血清カルシウムを健常者の中央値まで上げることではなく、テタニーなどの症状が出ない範囲で「正常下限付近」に維持し、高カルシウム尿症と腎石灰化を避けることです。相反する2つの要求のあいだの、狭く繊細なバランスを追い求める治療といえます。
そのため、定期的な血液検査に加えて尿中カルシウム・クレアチニン比のこまめなモニタリングが欠かせません。食事やビタミンD減量でも高カルシウム尿症の管理が難しいときは、尿細管でのカルシウム再吸収を促すサイアザイド系利尿薬の併用が、腎保護の観点から推奨されます[8]。合併するTSH抵抗性に対しては、TSHを年齢相応の正常範囲に保つことを目標に、レボチロキシン（LT-4）を補充します[8]。嚢胞性線維性骨炎が重症化し、内科治療に抵抗する場合や、副甲状腺が自律的に増殖する第三次副甲状腺機能亢進症に進んだ場合は、副甲状腺の亜全摘出術などの外科的介入が最終的な選択肢になります[8]。
さらに近年は、従来治療がつねに抱える「高カルシウム尿症と腎石灰化」という限界を超える可能性として、遺伝子組換えヒトPTH製剤（rhPTH）の持続注入療法が研究されています[12]。PHP1Bの抵抗性は主に近位尿細管のcAMP経路に限られ、カルシウム再吸収を担う遠位尿細管などには部分的な反応性が残っている可能性が示唆されてきました。インスリンポンプのような装置で生理的なリズムに近づけてrhPTHを持続皮下注入する方法は、尿中カルシウム排泄を減らしながら安定したカルシウム値を保つうえで有望な結果が報告されており、次世代の治療選択肢として注目されています[12]。現時点では研究段階の知見であり、標準治療として確立されたものではありません。
9. よくある誤解
誤解①「副甲状腺の病気だから甲状腺は関係ない」
実際にはPHP1Bの約6〜7割でTSH抵抗性を合併します。下垂体や甲状腺も母方アレルのGsαに依存しているためで、しばしばカルシウム異常より先に甲状腺の数値の異常として見つかります。
誤解②「ホルモンが足りない病気」
PHP1BはPTHがむしろ高いのが特徴です。足りないのではなく「効かない（抵抗性）」病気で、効かないからこそPTHはどんどん増えていきます。
誤解③「カルシウムを正常値まで上げれば安心」
上げすぎは禁物です。高カルシウム尿症から腎石灰化・腎障害を招くため、症状が出ない範囲で「正常下限付近」に保つのが治療の鉄則です。
誤解④「家族にいないから遺伝じゃない」
PHP1Bは孤発性が大多数です。家族歴がなくても発症しますし、家族性でも「母から受け継いだときだけ発症する」親起源効果のため、家系では飛び飛びに見えることがあります。
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参考文献
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- [2] Disorders of GNAS Inactivation. GeneReviews®, NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK459117]
- [3] From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the EuroPHP network. European Journal of Endocrinology. 2016. [EJE]
- [4] Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement. PMC, NIH. [PMC6541219]
- [5] Current Nomenclature of Pseudohypoparathyroidism: Inactivating PTH/PTHrP Signaling Disorder. PMC, NIH. [PMC5790322]
- [6] The long-range interaction between two GNAS imprinting control regions. Journal of Clinical Investigation (JCI). [JCI 167953]
- [7] Bidirectional disruption of GNAS transcripts causes broad methylation defects in pseudohypoparathyroidism type 1B. PNAS. [PNAS]
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