膝窩翼状片症候群とは？IRF6遺伝子による症状・原因・遺伝のしかたとファン・デル・ウーデ症候群との違い

膝窩翼状片症候群（しっかよくじょうへんしょうこうぐん、popliteal pterygium syndrome：PPS）は、ひざの裏の皮膚のひだ（膝窩翼状片）と、口唇裂・口蓋裂、下くちびるのくぼみを特徴とする、生まれつきの病気です。原因はIRF6遺伝子の変化で、親から子へ妊娠ごとに50%の確率で伝わる常染色体顕性（優性）遺伝です。同じIRF6が原因のファン・デル・ウーデ症候群とは、症状の範囲が違います。このページでは、症状、原因のしくみ、似た病気との違い、遺伝のしかたと遺伝子検査を解説します。

1. 膝窩翼状片症候群（PPS）とは

膝窩翼状片症候群は、顔・皮膚・性器のでき方に影響する、生まれつきの病気です。病名の「膝窩（しっか）」はひざの裏のくぼみ、「翼状片（よくじょうへん）」は関節をまたいで張る皮膚のひだを指します[1]。

ひざの裏の翼状片は、ひざを伸ばしきれない原因になり、手術で取り除かないと動きを制限することがあります[1]。多くの方は、口唇裂、口蓋裂、またはその両方をもって生まれます[1]。

頻度は約30万人に1人とされる、まれな病気です[1][2][4]。原因は、1番染色体にあるIRF6遺伝子の変化です[1][3]。

同じIRF6の変化は、口唇裂・口蓋裂と下くちびるのくぼみを特徴とするファン・デル・ウーデ症候群も起こします[3]。2つの病気は、軽い口唇裂だけの人から膝窩翼状片症候群までつながる「IRF6関連疾患」というひとつのグループとして扱われています[2]。

2. 膝窩翼状片症候群の症状

膝窩翼状片症候群の症状は、顔、手足、皮膚、性器にわたります。同じ家系の中でも、症状の出方や重さは人によって大きく違います[2]。主な症状は次のとおりです。

足の親指のつめにかぶさる三角形（ピラミッド形）の皮膚のひだは、膝窩翼状片症候群にほぼ特有の所見とされています[2]。ほかの症状が軽い場合に、診断の手がかりになります。

成長と知能は、ふつう正常です[2]。ただし、口唇裂・口蓋裂のある子どもでは、言葉の発達がゆっくりになったり、学習面の困難が出たりすることがあります。平均的なIQは、一般の人と大きく変わらないとされています[1]。

例外として、IRF6を含む広い範囲の染色体が欠けている家系では、発達の遅れを伴った例が報告されています[2]。

3. 膝窩翼状片症候群の原因：IRF6遺伝子

膝窩翼状片症候群の原因は、1番染色体（1q32.2）にあるIRF6遺伝子の変化です[2][3]。2002年、ファン・デル・ウーデ症候群と膝窩翼状片症候群の両方の原因として、同じ論文で報告されました[3]。

IRF6がつくるたんぱく質は、インターフェロン調節因子（IRF）というグループの転写因子です[2]。転写因子は、DNAにくっついて、ほかの遺伝子を働かせたり止めたりする「スイッチ役」です。

IRF6は、顔、皮膚、手足、性器ができる過程で働いています[1]。IRF6を働かなくしたマウスでは、皮膚・手足・頭や顔のでき方に異常が出ることがわかっています[2]。

膝窩翼状片症候群とファン・デル・ウーデ症候群では、IRF6の変化の場所に違いがあります。最初の報告では、膝窩翼状片症候群の13家系で変化が見つかり、ミスセンス変化（たんぱく質のアミノ酸が1つ入れ替わる変化）13個のうち11個が、DNAにくっつく部分（DNA結合ドメイン）にありました[3]。

さらに、84番目のアミノ酸（アルギニン、Arg84）の変化が、血縁のない7家系で見つかりました[3]。膝窩翼状片症候群の変化は、DNAに直接触れるアミノ酸に集まっていました[3]。

一方、ファン・デル・ウーデ症候群では、たんぱく質が途中で切れる変化が多くみられました[3]。研究者は、ファン・デル・ウーデ症候群は「IRF6の量が半分に減ること（ハプロ不全）」で起こると考えています[3]。

膝窩翼状片症候群のDNA結合ドメインの変化は、IRF6の働きをより強く乱すため、症状が広い範囲に出ると考えられています。p.Arg84Hisやp.Arg84Cysという変化は、ファン・デル・ウーデ症候群より膝窩翼状片症候群を起こしやすいことが知られています[2]。

4. ファン・デル・ウーデ症候群・エスコバル症候群など、似た病気との違い

「翼状片」や「口唇裂」がつく病気はいくつもあり、原因の遺伝子と遺伝のしかたが違います。次のお子さんへの確率の考え方も変わるため、区別することが大切です。

ファン・デル・ウーデ症候群は、遺伝的な変化で起こる口唇裂・口蓋裂の中でもっとも多い病気で、口唇口蓋裂全体の約2%を占めます[2]。頻度は約3万5,000〜10万人に1人です[2]。下くちびるのくぼみは、患者さんの86%にみられます[2]。

同じIRF6の変化をもつ家系の中に、ファン・デル・ウーデ症候群の症状だけの人と、膝窩翼状片症候群の症状をもつ人がいることもあります[2]。病名は違っても、ひとつながりの病気と考えると理解しやすくなります。

バルトソカス・パパス症候群は、膝窩翼状片症候群の常染色体潜性（劣性）遺伝の型で、「致死型膝窩翼状片症候群」とも呼ばれます[7]。2012年に、原因がRIPK4遺伝子の変化だとわかりました[6][7]。

以前は命に関わる病気と考えられていましたが、2歳・8歳・18歳まで育った方の報告もあり、重さには幅があります[7]。ご両親が保因者のときに起こるため、次のお子さんの確率は妊娠ごとに25%で、膝窩翼状片症候群（50%）とは考え方が違います。

エスコバル症候群は、首・ひじ・ひざなど多くの関節に翼状片ができ、全身の関節が固まる病気です。主な原因はCHRNG遺伝子で、おなかの中で赤ちゃんの動きが少なかったことが症状のもとになります。詳しくはエスコバル症候群（多発性翼状片症候群）で解説しています。

5. 膝窩翼状片症候群の遺伝のしかた

膝窩翼状片症候群は、常染色体顕性（優性）遺伝です[1][2]。2本ある1番染色体のうち、1本のIRF6に変化があるだけで病気が起こります。

症状の重さは、同じ家系の中でも大きく違います。変化を受け継いでも、子どもにどんな症状が出るかは予測できないとされています[2]。親は下くちびるのくぼみだけでも、子どもに口唇口蓋裂やひざの裏の翼状片が出ることがあります。

変化をもっていても症状がまったく出ない人もいます（不完全浸透）。ファン・デル・ウーデ症候群では、変化をもつ人が症状を示す割合（浸透率）は約92%と推定されています[2]。

ご両親に症状がなくても、お子さんが膝窩翼状片症候群になることがあります。新しく起こった変化（新生変異）の報告もあり、症状がごく軽くて気づかれていない場合もあります[2][3]。

そのため、お子さんが診断されたときは、ご両親の下くちびるのくぼみなど軽い症状の確認や、IRF6の検査が、次のお子さんの確率を考える手がかりになります。遺伝のしくみは常染色体顕性遺伝とはで詳しく説明しています。

6. 膝窩翼状片症候群の診断

膝窩翼状片症候群は、特徴的な症状の組み合わせと、IRF6の遺伝子検査で診断します。ひざの裏の翼状片、口唇裂・口蓋裂、下くちびるのくぼみ、足の親指のつめの皮膚のひだなどが手がかりです[1][2]。

IRF6の塩基配列を調べる検査（シークエンス解析）で、膝窩翼状片症候群の約74%に変化が見つかると報告されています[2]。IRF6の一部や全体が欠ける変化はまれとされています[2]。

変化が見つからない場合や、関節拘縮が強い場合は、RIPK4などほかの遺伝子による病気も考えます[6][7]。症状が多くの部位にわたるときは、多くの遺伝子をまとめて調べる検査が向いています。

ご家族の誰かでIRF6の変化がわかっている場合は、その変化にしぼった遺伝子検査で、ほかのご家族が同じ変化をもつかを調べられます。

7. 膝窩翼状片症候群の治療

膝窩翼状片症候群そのものを治す治療はなく、症状ごとに治療を組み合わせます。GeneReviewsは、手術、歯科矯正、言語療法、飲み込みと聞こえの評価、理学療法、整形外科のケアを挙げています[2]。

● 口唇裂・口蓋裂：形成外科などでの手術、歯科矯正、言語療法を、成長に合わせて行います[2]

● ひざの裏の翼状片：ひざを伸ばせるように、整形外科で手術を行います。何回かに分けて行うことがあります[5]

● 性器：停留精巣など、症状に応じて泌尿器科などで治療します

● 指：合指症は、必要に応じて手の外科などで手術します

ひざの裏の翼状片の手術では、ひだの中を通る神経に注意が必要です。ひだの中には硬い線維の束があり、坐骨神経（太ももの裏を通る太い神経）が短く、ひだの端に沿って走っていることがあります[5]。

このため、手術は線維の束を取り除き、神経を守りながら、皮膚をジグザグに切って伸ばす方法（Z形成術）などを組み合わせて行われます[5]。成長とともにひざが再び曲がってくることもあり、長い期間の経過観察が必要です[5]。

口唇裂のある子どもでは、言葉の発達を支える言語療法も大切です[1][2]。治療は、形成外科・整形外科・歯科・耳鼻科・言語聴覚士などが連携して進めます。

8. 妊娠中にわかること・出生前診断

妊娠中の超音波検査で口唇裂が見つかることはありますが、口蓋裂や下くちびるのくぼみは、超音波では見つけにくいとされています[2]。ひざの裏の翼状片や指の症状も、超音波だけで病名を決めることはできません。

妊娠中の検査には、お母さんの採血で行う東京のNIPT（新型出生前診断）と、赤ちゃんの細胞を直接調べる絨毛検査・羊水検査があります。ご家族でIRF6の変化がわかっていて、赤ちゃんが受け継いだかを確かめるのは、絨毛検査・羊水検査です[2]。

当院では、院内で絨毛検査（妊娠11〜13週）または羊水検査（15週以降）を行い、ご家族でわかっている変化を赤ちゃんが受け継いだかを調べます。家系でわかっている変化を目印にした解析は、3日以内に結果が出る主要な検査項目に入ります。

IRF6の変化を受け継いでいても、症状の重さまでは出生前の検査ではわかりません[2]。結果をどう受け止めるかを、検査の前から臨床遺伝専門医と話し合っておくことが大切です。

9. ミネルバクリニックで受けられる膝窩翼状片症候群の遺伝子検査

当院では、IRF6を対象に含む遺伝子検査で、膝窩翼状片症候群の原因を調べられます。検査の前後に臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行い（30分22,000円・税込）、結果は説明のあとにマイページにアップします。

IRF6は、骨系統疾患の遺伝子検査・性分化疾患の遺伝子検査・クリニカルエクソーム検査の遺伝子一覧に入っています。MCC（母体細胞混入検査）は、赤ちゃんの検体にお母さんの細胞が混ざっていないかを確かめる検査です。

口唇裂・口蓋裂の手術やひざの翼状片の手術、言語療法は、形成外科・整形外科などの専門の医療機関で行われます。当院の役割は、原因の遺伝子を確かめ、ご家族の確率と妊娠中の検査の選び方を一緒に考えることです。

よくある質問（FAQ）

まとめ

膝窩翼状片症候群は、ひざの裏の翼状片、口唇裂・口蓋裂、下くちびるのくぼみ、合指症、性器の形の違いなどを伴う、約30万人に1人のまれな病気です[1][2]。原因はIRF6遺伝子の変化で、同じ遺伝子が原因のファン・デル・ウーデ症候群とひとつながりの病気です[2][3]。

常染色体顕性遺伝で、子どもに伝わる確率は妊娠ごとに50%ですが、症状の重さは人によって大きく違います[2]。ミネルバクリニックは東京・北青山の遺伝医療の専門クリニックで、NIPTのほか、IRF6を含む遺伝子検査や、ご家族で変化がわかっているときの出生前診断を行っています。

参考文献

• [1] Popliteal pterygium syndrome. MedlinePlus Genetics. National Library of Medicine (US). [MedlinePlus Genetics]
• [2] Durda KM, Schutte BC, Murray JC. IRF6関連疾患（IRF6-Related Disorders）. GeneReviews Japan（GeneReviews日本語版）. 原著最終更新 2011年3月1日. [GRJ IRF6関連疾患]
• [3] Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, et al. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes. Nat Genet. 2002;32(2):285-289. doi:10.1038/ng985 [PMC3169431]
• [4] Lees M, Winter R, Malcolm S, Saal H, Chitty L. Popliteal pterygium syndrome: a clinical study of three families and report of linkage to the Van der Woude syndrome locus on 1q32. J Med Genet. 1999;36(12):888-892. [PMC1734268]
• [5] Hasan M, Muhammad H, Cein CR, Ahmad H, Baskara AANN. Orthopedic Surgical Management of Complicated Congenital Popliteal Pterygium Syndrome: A Case Report. Orthop Res Rev. 2023;15:47-57. doi:10.2147/ORR.S392024 [doi:10.2147/ORR.S392024]
• [6] Mitchell K, O’Sullivan J, Missero C, et al. Exome sequence identifies RIPK4 as the Bartsocas-Papas syndrome locus. Am J Hum Genet. 2012;90(1):69-75. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.013 [PubMed 22197488]
• [7] Kalay E, Sezgin O, Chellappa V, et al. Mutations in RIPK4 cause the autosomal-recessive form of popliteal pterygium syndrome. Am J Hum Genet. 2012;90(1):76-85. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.014 [PMC3257895]
• [8] Popliteal pterygium syndrome; PPS (MIM 119500). Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Johns Hopkins University. [OMIM 119500]

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