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ペンドレッド症候群は、進行する難聴・特徴的な内耳の形（前庭水管拡大）・甲状腺のはれ（甲状腺腫）を三つの柱とする、生まれつきの難聴の中でも頻度の高い病気です。原因はSLC26A4という遺伝子の変化で、日本では難聴の原因遺伝子としてGJB2に次いで2番目に多いことが分かっています。この記事では、症状のあらわれ方から原因のしくみ、診断、日本での医療費助成、そして世界で進む遺伝子治療研究までを、臨床遺伝専門医がやさしく解説します。
Q. ペンドレッド症候群とはどんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. SLC26A4という遺伝子が両方とも変化することで起こる、常染色体潜性（劣性）遺伝の病気です。進行する感音難聴・前庭水管拡大（EVA）という内耳の形の異常・思春期以降の甲状腺腫を特徴とします。難聴は頭部打撲や気圧の変化で急に悪化する「変動性・進行性」が特徴で、補聴器や人工内耳で言葉の発達を支えます。根本治療はまだありませんが、世界では遺伝子治療の研究が進んでいます。
- ➤三つの柱 → 進行する感音難聴・前庭水管拡大（EVA）・甲状腺腫
- ➤原因 → 7番染色体のSLC26A4遺伝子。ペンドリンという輸送タンパク質の働きが失われる
- ➤日本での特徴 → 難聴の原因遺伝子としてGJB2に次ぎ2番目に多く、p.H723Rという変化が突出して多い
- ➤注意点 → 頭をぶつける・気圧変化（飛行機・ダイビング）で難聴が急に悪化することがある
- ➤日本の制度 → 指定難病「若年発症型両側性感音難聴」として医療費助成の対象になり得る
1. ペンドレッド症候群とは：難聴・内耳の形・甲状腺腫の三つの柱
ペンドレッド症候群（Pendred Syndrome）は、重く進行する感音難聴と特徴的な内耳の奇形、そして思春期以降にあらわれる甲状腺腫（甲状腺のはれ）を三つの柱とする、生まれつきの症候群性難聴です。1896年にVaughan Pendredによって最初に報告され、現在でも最も頻度の高い遺伝性の症候群性難聴のひとつとして知られています[1][3]。
この病気は、7番染色体（7q22.3）にあるSLC26A4遺伝子の両方のコピーに病的な変化があることで起こります。近年は、SLC26A4の変化が引き起こす一群の病気を「SLC26A4関連感音難聴」という大きな枠で捉えるようになっています[2]。この枠の中には、甲状腺の異常をともなう典型的な「ペンドレッド症候群」と、甲状腺は正常で難聴と前庭水管拡大だけをしめす「非症候群性の前庭水管拡大症（DFNB4／EVA）」が含まれます。
興味深いことに、同じ遺伝子の変化を共有するきょうだいの間でも、一方はペンドレッド症候群、もう一方はEVAだけ、というように症状の出方が大きく違うことがあります[3]。この多様性の背景には、食事からのヨウ素の摂取量といった環境の要因や、まだ解明されていない修飾遺伝子の影響があると考えられています[4]。
💡 用語解説：感音難聴（かんおんなんちょう）
音を感じ取る内耳（蝸牛）や聴神経の働きが弱まって起こる難聴です。鼓膜や耳小骨など音を伝える部分のトラブルで起こる「伝音難聴」とは区別されます。ペンドレッド症候群の難聴は基本的にこの感音難聴ですが、後で説明する「第三の窓効果」という特殊なしくみのため、低い音では伝音難聴のように見える所見が混じるのが特徴です。
2. 原因遺伝子SLC26A4とペンドリンの働き
🔍 関連記事：SLC26A4遺伝子の詳しい解説／遺伝性難聴とは（全体像）
SLC26A4遺伝子は21個のエクソンからなり、「ペンドリン（Pendrin）」という細胞膜を何度も貫くタンパク質の設計図です[2]。ペンドリンは陰イオン（マイナスの電気を帯びたイオン）を細胞の内と外で交換する「輸送体」で、塩化物イオン・ヨウ化物イオン・重炭酸イオンなどをやりとりします。内耳・甲状腺・腎臓など複数の臓器で働いています[1]。
内耳では、ペンドリンは内リンパ液という大切な液体のイオンの組成や浸透圧のバランスを保っています。この働きが失われると、内リンパ液が過剰にたまり（内リンパ水腫）、胎児期から内耳の形が異常に広がってしまうことが、動物実験で確かめられています[5]。一方、甲状腺ではペンドリンが甲状腺ホルモンの材料であるヨウ素を濾胞の中へ送り出す役割を担っており、これが滞ると甲状腺の異常につながります[1]。
つまり、一つのタンパク質（ペンドリン）の不調が、内耳・甲状腺という離れた臓器の両方に影響することが、ペンドレッド症候群の症状が複数の場所にまたがる理由です。
3. 進行する難聴と「第三の窓」効果
最も中心となる症状は、両耳の重い感音難聴です。発症のしかたや進み方には個人差が大きく、生まれた直後の新生児聴覚スクリーニングを通過してしまう軽い難聴のこともあれば、3歳までに段階的に重い難聴へ進むこともあります[2]。
この難聴は「変動性」かつ「進行性」で、しばしば階段状に悪化します。とくに注意したいのは、日常的な軽い頭部打撲、かぜなどの上気道感染、飛行機の離着陸やダイビングといった急な気圧の変化がきっかけで、聴力が急に落ちることがある点です[2]。
💡 用語解説：第三の窓（だいさんのまど）効果
正常な内耳には音の出入り口が2つ（卵円窓・正円窓）あります。ところがペンドレッド症候群では、大きく広がった前庭水管が「3つ目の窓」のように働いてしまいます。すると、低い音のエネルギーが本来届くべき場所からそれて逃げる一方、骨を通した音には敏感になり、検査上は低い音で「気骨導差」という伝音難聴に似た所見があらわれます[10]。鼓膜や耳小骨は正常なのにこの所見が出るため、原因不明の伝音難聴と取り違えられ、本来不要な中耳の手術が検討されてしまうことがあり、注意が必要です。
この「第三の窓効果」は、上半規管裂隙症候群という別の内耳の病気でも見られる現象とよく似ています[10]。低音域の気骨導差を正しく評価し、画像検査で前庭水管拡大を確認することが、誤診を避けるうえでとても大切です。
4. めまい（前庭障害）と甲状腺腫
内耳は聞こえだけでなく、体のバランスもつかさどっています。ペンドレッド症候群では、めまいやふらつき（前庭障害）もしばしば合併します[2]。小児期には、歩き始めの遅れ、転びやすさ、不器用さといった運動発達の遅れとしてあらわれることがあります。頭部の打撲や圧の変化をきっかけに、突然の回転性めまいや嘔吐が起こり、聴力の急な低下に前後して現れることもあります[2]。
一方で、人の脳はバランスの弱さを上手に補う力を持っているため、成長とともに日常生活で大きな困りごとを感じなくなる方も多いこともわかっています[2]。
甲状腺腫は、ペンドリンによるヨウ素の輸送が滞り、ヨウ素の有機化（甲状腺ホルモンの材料へ組み込む過程）が部分的に妨げられることで生じます[1]。出生時や乳幼児期には目立たず、思春期（10代）になってから徐々にはれが触れるようになるのが典型的です。報告によって幅がありますが、甲状腺腫の有病率はおおむね50〜75%程度とされています[1]。
💡 用語解説：ヨウ素の有機化障害と甲状腺腫
甲状腺ホルモンは、ヨウ素をタンパク質に結合させて作られます。この「結合（有機化）」がうまくいかないと、体は甲状腺を刺激するホルモン（TSH）を増やして甲状腺をがんばらせようとし、その結果として甲状腺が代償的に大きくなります。これが甲状腺腫です。ペンドリン以外にもヨウ素を運ぶ仕組みがあるため、多くの患者さんは甲状腺ホルモン自体は正常（甲状腺機能正常）に保たれ、はれだけが見られることが一般的です[1]。ヨウ素の摂取が乏しい地域では甲状腺腫が早く目立つ傾向があります。
5. 特徴的な内耳の形（EVAと不完全分割II型）
🔍 関連記事：前庭水管拡大症（EVA／DFNB4）
ペンドレッド症候群の解剖学的な目印は、側頭骨の高分解能CTやMRIで確認される前庭水管拡大（EVA）と、蝸牛の不完全分割II型（IP-II、いわゆるMondini奇形）です。これらは内耳の発生過程での体液調節の破綻が原因と考えられています[2]。
💡 用語解説：前庭水管拡大（EVA）と不完全分割II型（IP-II）
前庭水管拡大（EVA）とは、前庭から頭蓋の内側へ向かう骨のトンネル（前庭水管）が異常に広がった状態です。一般的な基準（Valvassori基準）では、中間部の直径が1.5mmを超える、または開口部が2mmを超える場合をEVAとします。ほぼすべての患者さんに両側で見られる中心的な所見です。
不完全分割II型（IP-II）は、通常2.5回転しているはずの蝸牛（かたつむり形の器官）が、頂上側の仕切りを欠いて約1.5回転になり、先端が袋状に融合した形をいいます。両者がそろう「IP-II＋EVA」の組み合わせが最も多いと報告されています[9]。
図：正常なペンドリンは小胞体→ゴルジ体→細胞膜と運ばれて働く。アジアに多いp.H723R変異では折り畳み不全のため小胞体にとどまり、ERAD（小胞体関連分解）で分解されてしまい、細胞膜に届かない。
蝸牛の中心軸（蝸牛軸）の発育が弱い「蝸牛軸低形成」も高い頻度で合併します。これは後で述べる人工内耳手術での髄液の噴出（ガッシャー）のリスクと関わるため、手術前の画像評価がとても重要です[2]。
6. 遺伝のしくみと分子病態
ペンドレッド症候群は常染色体潜性（劣性）遺伝という形式をとります。両親がそれぞれ無症状の保因者（変化を1つだけ持つ人）の場合、子どもへのリスクは妊娠ごとに、発症が25%・保因者が50%・どちらも受け継がない健常が25%です[2]。
💡 用語解説：常染色体潜性（劣性）遺伝
「潜性（せんせい）」は、以前「劣性（れっせい）」と呼ばれていた遺伝形式の新しい呼び方です（性質の優劣ではないため、誤解を避けて言い換えられました）。遺伝子は父由来・母由来の2つで1組です。潜性遺伝の病気は、2つとも変化して初めて発症します。片方だけ変化した人は「保因者」で、通常は症状が出ません。ご両親に難聴がなくても、お子さんが発症することがあるのはこのためです。
SLC26A4の病的バリアントには地域差（創始者効果）があります。日本や韓国など東アジアでは、p.H723Rというミスセンス変異と、IVS7-2A>Gというスプライシング変異が非常に多く、これにIVS9+3A>Gを加えた変異が主要なものとして知られています[6]。とくに日本人ではp.H723Rが全変異のおよそ半数（約53%）を占めると報告されています。一方、欧米ではp.L236P・p.T416P・IVS8+1G>Aといった変異が代表的です[6]。
アジアに多いp.H723Rのしくみは特徴的です。この変異はイオン交換の能力そのものを壊すのではなく、ペンドリンの折り畳みを乱すことが本質です。折り畳み不全のタンパク質は、細胞の品質管理にひっかかって小胞体にとどまり、小胞体関連分解（ERAD）で分解されてしまいます。つまり病気の本質は「タンパク質が正しい場所に届かないトラフィッキング異常」です[6]（前章の図を参照）。
💡 用語解説：ミスセンス変異・スプライシング変異
ミスセンス変異は、DNAの1文字が変わることで、できるタンパク質のアミノ酸が1つ別のものに置き換わる変化です。p.H723Rは723番目のヒスチジン（H）がアルギニン（R）に変わったことを意味します。
スプライシング変異は、遺伝子の必要な部分をつなぎ合わせる「編集」の合図を壊す変化です。IVS7-2A>Gはこの編集の境界部分が変わったもので、正常なタンパク質が作られなくなります。
なお、興味深いことに、p.H723Rを再現したマウスではこの変異が病気を起こさず、ヒトとマウスで病原性に明確な種差があることが分かっています[8]。これは動物実験の結果をそのままヒトに当てはめる際の注意点を示しています。また、p.H723Rとフレームシフト変異などを片方ずつ持つ複合ヘテロ接合も、確実な難聴の原因として家系で同定されています。
かつては、SLC26A4の片方の変化にFOXI1やKCNJ10という別遺伝子の変化が加わって発症する「二遺伝子（ダイジェニック）遺伝」が提唱されていました。しかし、その後の大規模な解析ではこれらの関与頻度は当初の想定よりずっと低いことが分かり、片方しか変異が見つからない例の多くは、未発見の深部イントロン変異や大きな欠失・重複によると考えられています[9]。
7. 診断の進め方と日本の医療制度
診断は、症状の経過の聞き取り、聴覚・前庭機能の評価、画像検査、そして遺伝子検査を組み合わせて進めます。かつては難聴・内耳奇形・ヨウ素有機化障害の「三徴」をそろえることが基準でしたが、現在は遺伝子解析の普及により、症状がそろう前でも確定診断が可能になっています[2]。
専門機関のガイドラインでは、小児期のルーチンの血中甲状腺ホルモン測定は推奨されていません。大多数の患児は甲状腺ホルモンが正常に保たれており、血液検査では異常を捉えにくいためです。甲状腺の異常は、まず物理的なはれ（甲状腺腫）としてあらわれます[11]。
出生前の検査と出生後の検査は分けて理解する
🤰 出生前の検査
家系で既知のSLC26A4バリアントがある場合に、絨毛検査・羊水検査でその変異を的をしぼって調べます。
SLC26A4は一般的なNIPT（新型出生前診断）の対象には含まれていません。NIPTでペンドレッド症候群を調べることはできません。
日本の医療費助成について：SLC26A4関連の難聴は、40歳未満で発症する両側性の感音難聴を対象とする指定難病「若年発症型両側性感音難聴」の認定基準を満たせば、医療費助成の対象になり得ます。詳しくは主治医や自治体の窓口にご相談ください。
8. 治療と日常生活の管理
現時点で内耳の異常を根本から治す方法は実用化されておらず、管理の中心は耳鼻咽喉科医・聴覚士・内分泌科医・遺伝の専門家による多職種でのチーム医療と対症的なケアです[2]。
言葉の発達を支えるため、早期の聴覚介入がとても重要です。軽度〜高度の段階では補聴器が第一選択となり、補聴器では音の増幅が言葉の理解に十分でなくなった場合には、人工内耳への移行を検討します[1]。手話などのコミュニケーション手段を早くから並行して取り入れておくことも、難聴が進んだときの大きな支えになります。
💡 用語解説：人工内耳手術と「ガッシャー」
人工内耳は、内耳に電極を入れて聴神経を直接刺激する医療機器です。ペンドレッド症候群では蝸牛軸の骨が弱いことが多く、手術中に蝸牛を開けた瞬間に脳脊髄液が外リンパ液とともに勢いよく噴出する「ガッシャー」が起こりやすいことが知られています[2]。執刀医は自家組織でしっかり封をする準備をして臨みます。困難はありますが、適切に植え込まれた患者さんの多くは良好な言葉の聞き取りを獲得できると報告されています。
甲状腺については、内分泌科医が定期的な超音波検査で経過を見ます。明らかな甲状腺機能低下が確認されればホルモン補充を行い、はれが気道や食道を圧迫するなど症状が強い場合には外科的切除が検討されることもあります[2]。
日常生活では、広がった前庭水管のために内耳が外からの圧に弱いことに配慮します。頭部への強い衝撃をともなうコンタクトスポーツや、急な気圧変化をともなう活動は、難聴の急な悪化やめまいの引き金になり得ます[2]。ただし、すべてのスポーツを一律に禁止すべきという強い科学的根拠があるわけではなく、急変のリスクとお子さんの生活の質のバランスを家族と話し合って決めることが大切です[2]。
9. 最新の治療研究：遺伝子治療とシャペロン療法
病気の根本にアプローチする「病態修飾治療」の研究が活発化しています。とくに注目されているのが、局所の遺伝子治療と薬理学的シャペロン療法の2つです。
動物実験では、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを使って正常なSlc26a4遺伝子をペンドリン欠損マウスの胎生期（胎生12.5日）の耳胞へ導入したところ、内リンパ水腫が防がれ、さまざまなタイプの難聴が健常レベルまで回復しました[5]。この有望な前臨床データをもとに、米国のバイオテクノロジー企業がSLC26A4関連難聴を対象とした遺伝子治療プログラム（SKY-PEN）を進めています。ただしSKY-PENは現時点では前臨床（ヒト試験を目指す段階）であり、まだヒトでの臨床試験には入っていません[12]。
もう一つのアプローチは、アジアに多いp.H723Rのような「折り畳み不全」を標的にする方法です。p.H723Rはイオン交換の能力自体を失っているわけではなく、小胞体にとどまっている状態です。研究では、分子シャペロンのDNAJC14を増やすと、折り畳み不全の変異型ペンドリンが別経路で細胞表面へ運ばれ、イオン交換機能が部分的に回復し、内耳の変性がやわらいだことが確認されています[7]。手術や侵襲的な遺伝子改変なしに、内服や局所投与で進行を抑えられる可能性が期待されています。
10. よくある誤解
誤解①「生まれたときに難聴がなければ大丈夫」
新生児聴覚スクリーニングを通過しても、その後に段階的・変動性に進行することがあります。SLC26A4の変化が分かっている場合は、聴力の定期的なフォローが大切です。
誤解②「甲状腺がはれていないからペンドレッドではない」
甲状腺腫は思春期以降にあらわれることが多く、小児期にはないのが普通です。甲状腺がはれていなくても否定はできず、内耳の形と遺伝子で判断します。
誤解③「伝音難聴の所見があるから中耳の手術が必要」
低い音の気骨導差は「第三の窓効果」による見かけ上のもののことがあります。鼓膜・耳小骨が正常なら、不要な中耳手術は避けるべきで、まず画像検査が重要です。
誤解④「NIPTでペンドレッド症候群が分かる」
SLC26A4は一般的なNIPTの対象遺伝子には含まれていません。NIPTでこの病気を調べることはできません。出生前に調べるなら、家系の既知バリアントを羊水・絨毛検査で確認します。
11. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 難聴の遺伝・遺伝子検査のご相談
ペンドレッド症候群・前庭水管拡大症など
遺伝性難聴に関する遺伝子検査・遺伝カウンセリングは
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にご相談ください。
参考文献
- [1] Pendred Syndrome. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH). [NCBI NBK549839]
- [2] SLC26A4-Related Sensorineural Hearing Loss. GeneReviews®, NCBI Bookshelf (NIH). [NCBI NBK1467]
- [3] Pendred syndrome. Orphanet. [Orphanet 705]
- [4] Pendred syndrome. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
- [5] Gene therapy for hereditary hearing loss by SLC26A4 mutations in mice reveals distinct functional roles of pendrin in normal hearing. Theranostics / PMC. [PMC6831294]
- [6] Diagnostic Value of SLC26A4 Mutation Status in Hereditary Hearing Loss With EVA. PMC. [PMC5058913]
- [7] DNAJC14 Ameliorates Inner Ear Degeneration in the DFNB4 Mouse Model. PMC (NIH). [PMC6940655]
- [8] Differences in the Pathogenicity of the p.H723R Mutation of the Common Deafness-Associated SLC26A4 Gene in Humans and Mice. PMC. [PMC3670936]
- [9] Analysis of SLC26A4, FOXI1, and KCNJ10 Gene Variants in Patients with Incomplete Partition of the Cochlea and EVA Anomalies. International Journal of Molecular Sciences (MDPI). [MDPI IJMS]
- [10] The Third Mobile Window Effects in Otology/Neurotology. PMC (NIH). [PMC9450091]
- [11] Pendred Syndrome. NIDCD (National Institute on Deafness and Other Communication Disorders). [NIDCD]
- [12] Skylark Bio to Present New Preclinical Data for its Pendrin Gene Therapy Program for Hearing Loss at ASGCT 2026. FirstWord Pharma. [FirstWord Pharma]
