ミルロイ病（先天性リンパ浮腫I型）とは｜FLT4遺伝子の原因・症状・最新治療を遺伝専門医が解説

ミルロイ病（先天性リンパ浮腫I型）は、生まれつき足の甲やすねがむくむ、まれな遺伝性のリンパ浮腫です。原因の多くはFLT4遺伝子（VEGFR-3）という、リンパ管をつくる「受信アンテナ」の設計図の変化にあります。まれな病気ですが、その仕組みは「リンパ管がどうやってできるのか」という、むくみ全般に共通するテーマを理解する入り口でもあります。この記事では、原因・症状・遺伝のしかた・診断・治療から研究段階の新しい治療まで、遺伝専門医の視点でやさしく解説します。

1. ミルロイ病とは ─ 「原因のはっきりしたむくみ」です

ミルロイ病は、生まれつき足のリンパ管がうまくつくられないために、足の甲やすねにむくみが出る遺伝性の病気です。ただの「原因不明のむくみ」ではなく、リンパ管をつくる遺伝子の変化という、はっきりした背景があります。この点が分かっていることは、ご本人やご家族にとって「なぜむくむのか」「子どもに伝わるのか」といった問いに、根拠をもって答えられることを意味します。

この病気は、1892年に医師ウィリアム・フォーサイス・ミルロイが、ある家系を代々さかのぼって詳しく報告したことにちなんで名づけられました[1]。かつての分類では、リンパ浮腫を発症する年齢で三つに分け、2歳未満で始まるものを「先天性」、思春期から35歳ごろまでに始まるものを「早発性」（メージュ病など）、35歳以降を「遅発性」と呼んでいました。ミルロイ病は、この中でも生まれつき始まる先天性のグループを代表する病気です[1]。

むくみそのものは、リンパ浮腫という状態です。体の中では、血管からしみ出した水分やタンパク質を、リンパ管という細い管が回収して心臓へ戻しています。この回収ラインの入り口（初期リンパ管）がうまくつくられないと、足の組織に水分がたまり続けてむくみになります。ミルロイ病では、まさにこの「入り口づくり」の合図が届かないことが問題の中心です。リンパ管の異常には、リンパ管奇形や乳び胸などさまざまなタイプがありますが、その全体像はリンパ管異常の総論で整理しています。

どのくらいまれな病気なのか

ミルロイ病はまれな病気です。原発性リンパ浮腫全体の頻度は世界でおよそ10万人に1人程度と見積もられており、ミルロイ病はその一部を占めます[2]。一部の報告では出生6,000人あたり1人という数字も挙げられていますが、これはコホート（調査対象集団）によって幅があり、確立した頻度として断定できるものではありません。また、女性のほうが男性より発症しやすい傾向が報告されています[2]。数字にとらわれるよりも、「まれだが確かに存在し、対応の道筋が整っている病気」だと理解しておくことが、ご家族にとっては役に立ちます。

2. 症状と身体的特徴 ─ 足のむくみだけではありません

ミルロイ病の中心は生まれつきの足のむくみですが、それ以外にもいくつかの特徴的なサインを伴うことがあります。これらを知っておくと、「うちの子のこの所見も、実は同じ原因かもしれない」と、点と点がつながって理解しやすくなります。

最も特徴的なのは、出生時または出生直後から見られる足のむくみです[1]。新生児のうちは足の甲を中心にむくみますが、成長にともなってすね全体に及ぶことがあります。ももや膝の上まで広がることは比較的まれです。多くは両足に出ますが、左右で程度が違うことがよくあります。同じ家族の中でも、片方のきょうだいは膝下まで強くむくむのに、もう一方は足の甲だけの軽いむくみにとどまる、ということが珍しくありません[3]。

大切な見分けのポイントは、古典的なミルロイ病では、おなかや胸などの体の内部の重い症状（腸のリンパ管の拡張、乳び腹水、重い心嚢液など）は原則として起こらないということです[1]。むくみが足に限られることは、後で述べる似た病気との区別にも役立ちます。ただし、ごくまれに乳び胸を合併し、胸腔のドレナージや手術的な対応を要した報告もあり、リンパ管の異常の幅の広さを示しています。

おなかの中（出生前）で見つかることもあります

超音波検査の進歩で、生まれる前にミルロイ病を思わせる所見が見つかることが増えています。妊娠中期以降のエコーで、足の甲のむくみ、首の後ろのむくみ（NTの厚み）、一時的な胸水が見られることがあります。重い場合には、全身が強くむくむ胎児水腫という形をとることもあります[1]。こうした所見は不安をかき立てますが、出生後に自然によくなる例もあります。所見が見つかったときには、その意味を落ち着いて整理するために、超音波の詳しい所見やご家族歴をふまえた評価が役立ちます。

3. FLT4遺伝子の仕組み ─ リンパ管づくりの「受信アンテナ」

ミルロイ病の原因の中心は、FLT4遺伝子がつくる「受信アンテナ」がうまく働かないことです。このアンテナが合図を受け取れないと、リンパ管の入り口がつくられません。ご本人にとっては、これが「なぜ足だけが、生まれたときからむくむのか」という問いへの答えになります。

1998年にミルロイ病の原因の場所が5番染色体の5q35.3にしぼり込まれ、2000年にFLT4遺伝子が原因だと突き止められました[1]。FLT4は、VEGFR-3（血管内皮増殖因子受容体3）というタンパク質の設計図です。VEGFR-3は受容体チロシンキナーゼという種類の受容体（受信アンテナ）で、胎児期にリンパ管を新しくつくる作業（リンパ管新生）や、生まれた後のリンパ管の維持に欠かせません。厳密に典型的なミルロイ病の患者さんのうち、約70〜75％でFLT4の変化が見つかります[4]。

では、アンテナはどう働くのでしょうか。正常なときは、周りの細胞から出た合図の分子（VEGF-CやVEGF-D）がVEGFR-3にくっつくと、アンテナが2つ組みになり、内側のスイッチ部分（チロシンキナーゼ）が互いをオンにし合います。これで「増えなさい・伸びなさい」という合図が細胞の中に流れます[1]。ミルロイ病のFLT4変化の多くは、この内側のスイッチ部分をつくる領域（エクソン17〜26）に集中するミスセンス変異です[4]。

ここでミルロイ病の巧妙で厄介な点があります。変化したアンテナは、合図の分子とくっつく力も、2つ組みになる力も残しています。ところがスイッチを入れる力だけがほとんど失われています。そのため、正常なアンテナと変化したアンテナが2つ組みになると、相方の正常なアンテナまで巻き添えにして働けなくしてしまうのです[4]。これを「ドミナント・ネガティブ効果（優性阻害効果）」と呼びます。正常な設計図が半分残っていても、その働きまで邪魔されるため、リンパ管の入り口づくりが強く妨げられます。1つの変化が症状を出しやすい（＝顕性〔優性〕遺伝になる）背景には、この巻き添えの仕組みがあります。

4. 遺伝のしかた ─ 「受け継いでも出ない人」がいます

ミルロイ病は常染色体顕性（優性）遺伝という形をとります。罹患した方の子どもは、各妊娠で50％の確率で変化を受け継ぎます。ただし、受け継いだからといって全員に症状が出るわけではない、という点がこの病気を理解するうえで最も大切です。ご家族にとっては、「必ず伝わって必ず発症する」という思い込みを、事実に基づいてほどくことができます。

この病気の浸透率は約85〜90％で、完全ではありません[2]。つまり、病的な変化を受け継いだ人の約10〜15％は、一生むくみなどの症状が出ない無症候性のキャリアになります。症状が出ないその人も、子には50％で変化を伝えます。さらに、同じ家族内でも症状の重さに大きな幅があります。これは、まだ分かっていない修飾遺伝子（症状の出方を微調整する別の遺伝子）や環境の要因が関わっている可能性が指摘されています[3]。

新しく生じた変化（新生突然変異）で、家族に誰も患者がいないのに本人だけ発症する例もあります。ご家族歴だけで「遺伝ではない」と判断はできません。発症前の血縁者が自分の状態を知りたい場合や、これから子どもを持つことを考えている場合には、変化の意味・再発の確率・血縁者への影響を整理する遺伝カウンセリングが役立ちます。当院では臨床遺伝専門医がこの整理を担当します。

5. VEGFCという例外 ─ 「アンテナ」でなく「合図」が壊れる場合

ミルロイ病そっくりの症状なのに、FLT4に変化が見つからない人がいます。その一部では、アンテナではなく「合図の分子」であるVEGF-Cの設計図（VEGFC遺伝子）に原因があります。これは、検査でFLT4が陰性だった方にとって、「では原因は何か」という次の問いにつながる知見です。

典型的なミルロイ病の症状を持ちながらFLT4に変化がない人が約30％いることは、原因が一つではないこと（遺伝的異質性）を示しています[5]。2013年、全エクソームシークエンスという網羅的な解析で、VEGFR-3の合図の分子であるVEGFC遺伝子の変化が、ミルロイ病によく似た症状（ミルロイ様リンパ浮腫、ゴードン型）を起こすことが特定されました[5]。報告された家系では、VEGFCのフレームシフト変異（c.571_572insTT）が見つかっています[5]。その後、エクソン2の読み飛ばしを起こすスプライス部位の変化（c.361+5G>A）を持つ別の家系も報告されました[6]。

これらの変化は、機能する合図の分子がつくられる過程を邪魔します。ゼブラフィッシュという小魚を使った実験では、変化したVEGF-Cをたくさんつくらせても、隣の血管からリンパ管が枝分かれして伸びる反応がまったく起きませんでした[5]。つまり「合図が出ない」ことは「アンテナが受け取れない」ことと同じくらい深刻な結果を招く、と生物学的に裏づけられたのです。ご本人にとってこれは、FLT4が陰性でも原因が別の遺伝子にあり得ること、そして原因の解明が今も進んでいることを意味します。VEGF-Cは合図の分子として、後で述べる遺伝子治療の主役にもなります。

6. 診断の進め方 ─ 症状・画像・遺伝子を組み合わせます

ミルロイ病の診断は、症状の観察、リンパの流れを見る画像検査、そしてFLT4の遺伝子検査を組み合わせて進めます。一つの検査だけで決めるのではなく、いくつかの手がかりを重ねることで確からしさを高めます。ご本人にとっては、「なんとなくのむくみ」が「説明のつく診断」に変わる過程です。

診断の枠組みとして国際的に広く使われているのが、ロンドンのセント・ジョージ病院のチームが提唱・更新した「セント・ジョージ分類アルゴリズム」です[7]。2020年に更新されたこの分類は、国際血管異常学会（ISSVA 2018）の分類に沿って、発症年齢・むくむ部位・随伴する症状・体の内部の症状の有無などから、患者さんを系統的に振り分けます[7]。この枠組みに従うと、ミルロイ病は「非症候性・先天性発症・下肢に限る・内部の症状なし」というグループに位置づけられます。

リンパシンチグラフィ ─ リンパの流れを追う

リンパシンチグラフィは、ごく微量の放射性の目印を足の指の間に注射し、それがリンパ管を通ってどう流れるかをカメラで追う検査で、リンパ浮腫診断の基準となる方法です。健康な人では、目印がすみやかに足のリンパ管を通って足のつけ根のリンパ節へ移っていきます。ところがミルロイ病の患者さんでは、注射から2時間たっても主要なリンパ管が写らず、足のつけ根のリンパ節への取り込みがまったく見られないことがあります[1]。この所見は「機能的無形成」と呼ばれ、初期リンパ管の取り込みの力が失われていることを示す、ミルロイ病らしい手がかりです。この検査で「むくみの正体はリンパの流れの問題だ」と客観的に示せることは、ご本人の納得にもつながります。

ICG蛍光リンパ管造影 ─ 放射線を使わない評価

近年は、近赤外線で光る色素（インドシアニングリーン、ICG）を使ったリンパ管造影も広まっています。放射線を使わず、皮膚のすぐ下のリンパ管の動きをその場で鮮明に見られるのが利点です[8]。リンパの流れが悪くなると、光り方が正常の「線状」から、皮膚へリンパ液が逆流する「星屑状」「びまん性」といったパターンへ変わります。ミルロイ病では、シンチグラフィで「無形成」と判定されても、ICGでは細い逆流のパターンが見つかることがあり、わずかに残ったリンパ管が確認できる場合があります[8]。この情報は、後で述べる手術の適応や切開部位を決めるうえで役立ちます。

7. 似た病気との見分け ─ 一つずつ手がかりで区別します

リンパ浮腫を起こす遺伝性の病気はミルロイ病以外にもあり、それぞれ原因の遺伝子と付随する所見が違います。正しく見分けることは、適切な遺伝子検査を選び、将来注意すべき合併症を予測するうえで、ご本人にとって実利のあることです。

このように、複数の遺伝子が関わるため、症状だけでの区別が難しいことがあります。そうした場合には、リンパ浮腫や血管の異常に関わる複数の遺伝子をまとめて調べる方法が役立ちます。当院の血管奇形NGSパネルは、FLT4・FOXC2・CCBE1・FAT4・VEGFCなどを含む44遺伝子を一度に調べる検査で、原因の候補を効率よく絞り込む助けになります。どの検査が適切かは、症状やご家族歴によって変わりますので、臨床遺伝専門医とご相談のうえで検査計画を立てることをおすすめします。

8. 治療とケア ─ 圧迫ケアが基本、手術は状況に応じて

現時点で、ミルロイ病の遺伝子の変化そのものを治す根本治療はありません。それでも、むくみの進行を抑え、機能を保ち、生活の質を上げるための方法は確立しています。ご本人・ご家族にとっては、「治せないから何もできない」のではなく、「毎日のケアで将来の状態を大きく変えられる」というのが到達点です。

複合的理学療法（CDT）が第一の柱

リンパ浮腫治療では、圧迫療法を中心とした保存的治療が基本であり、その中心的な方法の一つが「複合的理学療法（CDT）」です[8]。CDTは、たまった水分の排出を促し、皮膚が硬くなるのを抑えることを目的とし、大きく二つの時期に分けて行います。前半の集中期には、専門のセラピストによる用手リンパドレナージ（手でリンパの流れを促すマッサージ）と、多層の包帯による圧迫を組み合わせ、運動も加えてむくみを最大限に減らします。後半の維持期には、平編みの弾性ストッキングなどを着用し、スキンケアと体重管理を続けながら、減らした状態を保ちます。

手術という選択肢 ─ 進行例・難治例に

保存的なケアを続けても進行するむくみや、蜂窩織炎（後述）を繰り返して生活の質が大きく損なわれる場合には、手術が検討されます。リンパ浮腫の外科治療は、リンパの流れを作り直す「生理的再建手術」と、硬くなった脂肪・線維組織を取り除く「減量手術」に大きく分かれ、近年は両者を組み合わせる考え方が主流です[9]。

生理的再建手術の代表が、細いリンパ管と静脈を顕微鏡下でつなぐリンパ管静脈吻合術（LVA）と、健康な部位からリンパ節を血流ごと移植する血管柄付きリンパ節移植術（VLNT）です。かつてミルロイ病のような原発性リンパ浮腫では、リンパ管そのものが乏しいためLVAは向かないと考えられてきましたが、近年は、残存リンパ管の状態などを評価して適切に症例を選択することで、LVAによる症状や生活の質の改善が報告されています[10]。ただし、原発性リンパ浮腫に対する外科治療の報告は症例集積研究などが中心で、エビデンスには限界があります。硬いむくみに進んだ段階では、脂肪吸引で過剰な組織を取り除くアプローチが選ばれることもあります。これらを論理的に組み合わせる包括的なアルゴリズム（P-LYMAなど）も提唱されており、難治例でも生活の質の改善が報告されています[9]。

9. 合併症と長期の見通し ─ 感染の予防がカギです

ミルロイ病の経過で最も注意したいのが、むくんだ足に起こる感染（蜂窩織炎）の繰り返しです。感染を予防できるかどうかが、長期の状態を大きく左右します。ここを意識してケアすることは、ご本人が将来の見通しを持つうえで実際的な助けになります。

蜂窩織炎と「線維化-感染の悪循環」

むくんだ組織では、本来リンパ系が担う免疫の見張り機能が働きにくくなります。そのため、小さな皮膚の亀裂や水虫、ちょっとしたけがから細菌が入り込み、蜂窩織炎という皮膚・皮下組織の感染を起こしやすくなります。ミルロイ病の患者さんの一部がこの感染を経験すると報告されています[1]。やっかいなのは、感染が起こるたびに残ったわずかなリンパ管がさらに傷み、むくみが悪化して、また感染しやすくなる、という悪循環に陥ることです。これを断ち切るために、低刺激の保湿剤を使ったスキンケアやけがの予防が欠かせず、繰り返す場合には予防的な抗菌薬の内服が国際的に推奨されています[8]。日々のスキンケアが、実は最も効果的な「治療」の一つなのです。

心と生活への影響

足の左右差や皮膚の変化といった見た目の問題、慢性的な重だるさや動きにくさは、自尊心や日常の活動に影響することがあります。とくに思春期の負担は小さくありません。近年は、むくみの太さだけでなく、患者さん自身が感じる生活の質を数値でとらえる国際的な尺度（LYMQoL）が使われるようになり、治療の効果を、機能面だけでなく心理面も含めて評価する流れが広がっています[9]。むくみの数字だけでは測れない「暮らしやすさ」に目を向けることも、大切なケアの一部です。

まれな長期リスク ─ 皮膚の変化に注意

頻度は非常にまれですが、長く続く慢性のリンパ浮腫は、局所に悪性の血管の腫瘍（スチュワート・トレベス症候群）が生じるリスク因子になり得ることが知られています[11]。潜伏期間が数十年に及ぶこともあります。過度に心配する必要はありませんが、むくんだ皮膚に急速に広がるあざのような変化、青紫色のしこり、治りにくい潰瘍などが現れたときは、早めに皮膚科・専門医に相談することが大切です。「知っておく」ことが、いざというときの早い対応につながります。

10. 研究段階の新しい治療 ─ 「作り直す」という発想

今の治療は症状を抑えるものが中心ですが、原因の理解が進んだことで、リンパ管そのものを作り直す治療の研究が進んでいます。まだ研究段階であり、すぐに使える治療ではありませんが、方向性を知っておくことは、将来への見通しを持つ助けになります。

最も注目されている研究の一つが、合図の分子であるVEGF-Cを使ってリンパ管を新しくつくらせる遺伝子治療です。「Lymfactin（リムファクチン）」は、無害化したウイルスを運び手として、ヒトのVEGF-Cを一時的にたくさんつくらせる、臨床段階に進んだリンパ浮腫向けの遺伝子治療です[12]。ただし、これはミルロイ病を対象に有効性が示された治療ではありません。乳がん手術後の二次性上肢リンパ浮腫の患者さんを対象に、リンパ節移植と組み合わせる第II相試験が行われたもので、ここでは「リンパ管を再生させる」という治療概念の研究例として紹介します[12]。12か月時点の主要な評価項目（むくみの量など）では、投与群とプラセボ群の間に統計的な差は確認されませんでしたが、皮膚の水分量を示す指標では投与群で有意な改善が認められました（P=0.020）[12]。研究者らは、対象の多くがすでに線維化の進んだむくみだったことが、効果を測りにくくした可能性を指摘しています。

ミルロイ病そのものへの応用には、理論上の難しさもあります。原因が「受信アンテナ（VEGFR-3）」の巻き添え型の変化である以上、合図の分子（VEGF-C）を足すだけでは、伝達を完全に回復させることは簡単ではありません[4]。それでも、高濃度のVEGF-Cで残った正常なアンテナの働きを最大化したり、別の受容体を介した合図を刺激したりすることで、代わりのリンパ網の構築を促せる可能性が議論されています。遺伝子治療と並行して、患者さん自身の脂肪由来幹細胞や足場材料を使った再生医療も動物実験で有望な結果を示しており、将来リンパ管を「再生・再構築」する次世代の治療につながる可能性があります。今は研究段階の知見ですが、原因が分かっているからこそ、的を絞った開発が進められています。

よくあるご質問（FAQ）

参考文献

• [1] Milroy Disease. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle. [NCBI Bookshelf NBK1239]
• [2] Milroy disease. MedlinePlus Genetics. National Library of Medicine. [MedlinePlus]
• [3] A family with Milroy disease caused by the FLT4/VEGFR3 gene variant c.2774 T > A. BMC Med Genomics. 2021. [PMC8186030]
• [4] FLT4/VEGFR3 and Milroy disease: novel mutations, a review of published variants and database update. Hum Mutat. 2013. [PubMed 23410910]
• [5] Mutation in vascular endothelial growth factor-C, a ligand for vascular endothelial growth factor receptor-3, is associated with autosomal dominant Milroy-like primary lymphedema. Circ Res. 2013. [Circ Res 112(6):956-960]
• [6] A Novel Splice-Site Mutation in VEGFC Is Associated with Congenital Primary Lymphoedema of Gordon. Hum Genet. 2018. [PubMed 30071673]
• [7] Update and audit of the St George’s classification algorithm of primary lymphatic anomalies: a clinical and molecular approach to diagnosis. J Med Genet. 2020. [PMC7525776]
• [8] Surgical Treatment for Primary Lymphedema: A Systematic Review of the Literature. Plast Reconstr Surg Glob Open. [PMC11001464]
• [9] Primary LYmphedema Multidisciplinary Approach in Patients Affected by Primary Lower Extremity Lymphedema. J Clin Med. 2024. [J Clin Med 13(17):5161]
• [10] Current Concepts in the Management of Primary Lymphedema. Medicina (Kaunas). 2023. [Medicina 59(5):894]
• [11] Stewart-Treves Syndrome. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. [NCBI Bookshelf NBK507833]
• [12] Phase II Study Shows the Effect of Adenoviral Vascular Endothelial Growth Factor C and Lymph Node Transfer in Lymphedema. Plast Reconstr Surg. 2025. [Plast Reconstr Surg 155(2):256e-267e]

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