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Houge-Janssens症候群2型（HJS2）は、19番染色体にあるPPP2R1A遺伝子の変異で起こる、とても稀な神経発達症です。ほとんどの患者さんで、変異は親から受け継いだものではなく、その子に初めて生じた新生突然変異（de novo）として現れます。発達の遅れや知的障害、強い筋緊張低下、脳梁の欠損や脳室の拡大などを特徴とし、妊娠中の超音波検査で「脳室拡大」として見つかることもあります。この記事では、原因のしくみから生後・胎児期の症状、診断の進め方、遺伝と再発リスク、ご家族へのサポートまでを、臨床遺伝専門医がわかりやすく解説します。
Q. Houge-Janssens症候群2型とはどんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. PPP2R1A遺伝子の「ミスセンス変異」で起こる、ごく稀な常染色体顕性（優性）の神経発達症です。発達の遅れ・知的障害がほぼ全例にみられ、強い筋緊張低下、てんかん、脳梁の欠損や脳室の拡大などを伴います。ほとんどが新生突然変異（de novo）のため、ご両親に同じ変異がないことが大半です。マイクロアレイ検査では見つからず、確定にはトリオ全エクソーム解析が必要になります。
- ➤原因 → PPP2R1A遺伝子の1か所のアミノ酸が入れ替わるミスセンス変異。報告例はすべて新生突然変異
- ➤しくみ → 酵素PP2Aの「土台」が変形し、正常な酵素のはたらきまで邪魔する優性阻害（ドミナントネガティブ）
- ➤主な症状 → 発達遅滞・知的障害（ほぼ全例）、筋緊張低下、てんかん、脳梁欠損、頭囲の異常
- ➤胎児期 → 脳室拡大・脳梁欠損・心疾患として超音波で見つかることがある
- ➤診断 → マイクロアレイ（CMA）では検出不能。トリオ全エクソーム解析で確定
1. Houge-Janssens症候群2型とは？基本をやさしく整理
Houge-Janssens症候群2型（Houge-Janssens syndrome type 2、略してHJS2、OMIM #616362）は、PPP2R1A遺伝子の変異によって起こる神経発達症です[4]。2015年に初めて学術的に報告された比較的新しい病気で、「PPP2R1A関連神経発達症」という呼び名でも知られています。発達の遅れや知的障害を中心に、全身の筋緊張低下や脳の構造の異常、特徴的な顔つきなどがみられます。
とても稀な病気で、Orphanet（欧州の希少疾患データベース）の推計では有病率は100万人に1人未満とされています[5]。ただし、近年は全エクソーム解析などの網羅的な遺伝子検査が小児医療や出生前の現場に広まったことで、これまで原因不明とされてきたお子さんや胎児の中から、HJS2が少しずつ見つかるようになってきました。
💡 用語解説：常染色体顕性（優性）遺伝
私たちは同じ遺伝子を父由来・母由来で2つずつ持っています。そのうち1つに変化があるだけで症状が出るタイプの遺伝形式を「常染色体顕性（優性）遺伝」といいます（「顕性」は新しい用語、「優性」は従来の用語で、どちらも同じ意味です）。HJS2もこのタイプですが、報告されているケースはほぼすべて、親から受け継いだのではなく、その子で新しく生じた変異（新生突然変異）によるものです。
2. 原因遺伝子PPP2R1Aとは？PP2Aの「土台」のはなし
PPP2R1A遺伝子は、私たちの体の中でとても重要な酵素「PP2A（プロテインホスファターゼ2A）」の一部分（足場サブユニットAα、別名PR65）の設計図です。PP2Aは1つのタンパク質ではなく、「足場（A）」「調節（B）」「触媒（C）」という3つの部品が組み合わさってはたらく複合体です。このうちPPP2R1AがつくるA部品が「土台」となり、BとCを正しい位置に組み立てる役割を担っています[2]。
PP2Aは「土台（A＝PPP2R1A）」の上に「調節（B）」と「触媒（C）」が組み合わさってはたらく酵素。HJS2では土台が変形することで、組み立てとはたらきの両方に影響が及ぶ。
脳の中でPP2Aは、神経の細胞が増えたり成熟したりする発生のプロセス、神経どうしの情報伝達、記憶の形成など、脳づくりの根本に深く関わっています。だからこそ、その土台に問題が起きると、脳の発達に大きな影響が及ぶのです。
なぜ「足を引っ張る」変異なのか：ドミナントネガティブ
HJS2で見つかる変異の大きな特徴は、PPP2R1Aの単純な「はたらきを失う変異（機能喪失）」ではないという点です。報告されている病的変異は、これまでのところすべて、たった1か所のアミノ酸が別のアミノ酸に置き換わる「ミスセンス変異」です[2]。遺伝子がまるごと欠けたり、途中で途切れたりするタイプの変異が原因と報告された例はありません。
💡 用語解説：ミスセンス変異
DNAの文字（塩基）が1つ変わることで、タンパク質をつくる「アミノ酸の並び」のうち1か所だけが別のアミノ酸に置き換わるタイプの変異です。タンパク質の設計図全体が壊れるわけではないため、部品の形が「少しだけゆがむ」イメージに近く、変わった場所によって影響の大きさが変わります。
💡 用語解説：ドミナントネガティブ（優性阻害）
2つある遺伝子のうち1つに変異があるとき、変異した側の「不良品の部品」が、正常な側の部品の足まで引っ張ってしまう現象です。HJS2では、変形したA足場が酵素の正常な働きを邪魔し、本来は止めるべき細胞内の信号（AKT・mTOR経路など）が過剰に入りやすくなると考えられています。なお、この「土台が足を引っ張る」しくみは、もともとPPP2R1Aの変異が高頻度にみられる子宮内膜がんの研究で詳しく示されたもので[8]、脳の症状をどこまで説明できるかは現在も研究が続いています。
興味深いことに、PPP2R1Aの同じような変異は、生まれた後に体の一部の細胞だけで起こると子宮内膜がんなどの原因になることが知られています。一方で、精子や卵子の段階から全身の細胞にある「生殖細胞系列変異」として存在すると、HJS2という神経発達症を引き起こします。現時点では、HJS2のお子さんが将来がんになりやすいことを示すはっきりした証拠は報告されていません[3]。同じ遺伝子の異常でも、起こる場所と時期で結果が大きく変わる、奥深い例だといえます。
3. 生まれた後にみられる主な症状
HJS2の症状は全身のさまざまな器官に及びますが、中心となるのは脳・神経の症状です。国際的に報告された患者さんをまとめた最新のシステマティックレビュー（16研究・60名）に基づいて、頻度の高い所見を整理します[2]。なお症状の重さには大きな幅があり、すべての方に同じ症状がそろうわけではありません。
HJS2患者60名における主な臨床所見の頻度
出典：システマティックレビュー（2025年・16研究60名）
発達の遅れ・知的障害・ことばの遅れ
ほぼすべての患者さんに発達の遅れと知的障害がみられます。程度は軽度から最重度まで幅広いですが、多くは中等度から重度の範囲です。ことばの発達の遅れも非常に多く、重い場合は生涯にわたって意味のあることばを獲得しにくいこともあります。歩き始めの遅れも目立ち、歩けるようになってからも歩行のふらつき（失調）を伴うことがあります[2]。
筋緊張低下とてんかん
生まれてすぐ、または乳児期早期から続く全身の筋緊張低下（体がやわらかい状態）がよくみられ、成長してもなかなか改善しにくい傾向があります。神経の合併症として最も重要なのがてんかんで、約半数（51%）にみられます[2]。発作のコントロールしやすさは人によって大きく異なり、まれな軽い発作で済む方から、複数の薬を使っても抑えにくい難治性のてんかんに至る方までさまざまです。後で述べるように、小頭症を伴う方や特定の変異を持つ方では、てんかんが起こりやすく難治化しやすい傾向が報告されています。
頭の大きさ・脳の形・顔つき
HJS2の大きな特徴は、身長や体重は正常範囲のことが多い一方で、頭囲が両極端の表現型をとる点です。同じ病気でありながら、大頭症（約26%）になる方と、小頭症（約17%）になる方の両方が存在します[2]。脳のMRIでは、脳梁（左右の脳をつなぐ太い線維束）の欠損や形成不全、脳室の拡大、白質の髄鞘形成の遅れ、小脳や脳幹の低形成などがみられます。顔つきの特徴としては、面長、額の突出、両眼の間が広い、上まぶたが外下方に下がるなどが報告されています[5]。
食べることの困難・行動の特性
約半数の方に哺乳・嚥下の困難や胃食道逆流がみられ、重い場合は経管栄養や胃ろうが必要になることがあります[3]。行動面では、注意の問題や多動、自閉スペクトラム症の傾向、強い不安、反復的な常同運動などを伴うことがあります。一部の方では、難聴や眼瞼下垂、先天性心疾患（動脈管開存症や心室中隔欠損など）、関節の過可動性なども合併します。多職種で支える体制が大切になります。
4. 胎児期の特徴と出生前診断
近年、胎児の遺伝子解析が進んだことで、HJS2が妊娠中（胎児期）に見つかる例も報告されるようになりました。出生前に診断された胎児例をまとめた報告では、脳室拡大が最も多い所見として知られています[1]。次のグラフは、その報告に基づく胎児期の主な所見の頻度です。なお、これは「超音波で異常が見つかったために診断に至った胎児」を集めた少数のデータであり、構造異常が見つかりやすい例に偏っている点に注意が必要です。
胎児期に報告された主な超音波・画像所見の頻度
出典：出生前診断例のシステマティックレビュー（少数例）
脳室拡大は妊娠中期（おおむね20〜23週ごろ）の形態評価の超音波で、両側の側脳室の拡大として見つかることが多い所見です。一部の例では水頭症の様相を示すこともあります。脳梁の欠損は妊娠24〜26週ごろの胎児MRIで確認されることが多く、心疾患を合併する例もあります[1]。さらに最近の報告では、p.Arg182Trp変異に伴って、半球間裂の拡大と中脳水道の狭窄に似たパターンの脳室拡大という、より具体的な画像の特徴も記載されています[7]。妊娠初期（11〜13週ごろ）に首のうしろのむくみ（NT肥厚）がきっかけになった例もあります。
NIPT（出生前のスクリーニング）でどこまで分かる？
ここで大切なのは、一般的なNIPT（21・18・13トリソミーなど染色体の「数」を調べる検査）では、PPP2R1Aのような1か所のミスセンス変異は調べられないという点です。実際、報告された胎児例でも、染色体の数を調べるNIPTは陰性でした[1]。一方で、単一遺伝子を対象にしたNIPTのうち、当院のインペリアルプラン（154遺伝子・218疾患）はPPP2R1Aを検査対象に含んでいます。標準的なNIPTでは扱えない単一遺伝子のひとつとして、出生前のスクリーニングの選択肢になり得ます。
超音波で脳室拡大や脳梁欠損などの構造異常が見つかった場合は、絨毛検査・羊水検査で胎児の細胞を採取し、原因をくわしく調べる流れになります。なお当院では、NIPTを受けるすべての方に互助会（8,000円）にご加入いただいており、NIPTが陽性となった場合の羊水検査費用が全額補助されます。出生前に重い所見が見つかったとき、検査費用の心配を減らして次の確定検査に進めるしくみです。
5. 遺伝子型と表現型の関係：どの変異がどんな症状に？
HJS2の重要な特徴の1つは、アミノ酸が変わる「場所」によって、症状の傾向がある程度予測できることです。変異の多くは、A足場タンパク質の「HEATリピート5〜7」と呼ばれる領域に集まり、特にp.Arg182Trp（最多）やp.Arg183Gln、p.Arg258Hisが繰り返し報告される変異（ホットスポット）として知られています[2]。
このように、大頭症と小頭症という正反対の現象が同じ遺伝子の変異で起こることは、PPP2R1Aが神経細胞を「増やす方向」と「抑える方向」の両方の信号を、結合する相手のB部品の種類に応じて細かく調節していることを示唆しています。ただし、これらのグループ分けは症例数がまだ少なく、重なり合う部分も多いため、個々の予後を変異名だけで断定することはできません[2]。
6. 診断の進め方と鑑別すべき病気
HJS2には、症状だけで確定できる国際的な診断基準はまだありません。しかし、原因不明の強い筋緊張低下・発達/ことばの遅れ・頭囲の異常（大頭または小頭）に、脳梁欠損や脳室拡大が加わる場合は、鑑別の候補に挙げるべき病気です[3]。出生前と出生後では検査の進め方が異なるため、分けて理解しておくことが大切です。
💡 用語解説：マイクロアレイ染色体検査（CMA）と「診断率0%」
CMAは、染色体の細かい「欠けすぎ・増えすぎ（コピー数の変化）」を高精度で見つける検査で、原因不明の発達遅滞では最初に行われることの多い検査です。ただしHJS2の原因はすべて1文字レベルのミスセンス変異のため、コピー数の変化を見るCMAでは原理的に検出できません（診断率0%）[3]。「CMAが正常だったから問題なし」と判断してしまうと、HJS2を見逃す可能性があります。
確定の決め手はトリオ全エクソーム解析
実際の出生前の報告例でも、染色体の数を調べるNIPTやCMAでは原因が分からず、最終的にご両親と胎児を同時に解析するトリオ全エクソーム解析（Trio-WES）で初めてPPP2R1Aの新生突然変異が見つかり、確定診断に至っています[1][6]。出生後も、知的障害に関わる多数の遺伝子を一度に調べる知的障害遺伝子パネル検査（500以上の遺伝子を解析）や、全エクソーム解析が診断に用いられます。
💡 用語解説：トリオ全エクソーム解析（Trio-WES）
遺伝子の「タンパク質をつくる部分（エクソン）」をまとめて読み取る全エクソーム解析を、ご本人（または胎児）と父・母の3人セット（トリオ）で同時に行う方法です。3人を比べることで、その子に初めて生じた新生突然変異（de novo）かどうかを見分けやすくなり、HJS2のように「親にはない変異」を探すのにとても有効です。
鑑別すべき主な病気（PP2A関連の仲間たち）
PP2Aは複数の部品からできているため、別の部品の遺伝子変異で起こる「Houge-Janssens症候群の仲間（PP2A関連神経発達症）」との見分けが特に重要です。発達遅滞・筋緊張低下・大頭症などが重なるため、症状だけでは区別が難しいことがあります[9]。
7. 遺伝のしくみ・再発リスク・家族計画
🔍 関連記事：性腺モザイクとは／遺伝カウンセリングとは／臨床遺伝専門医とは
HJS2は常染色体顕性（優性）の形式をとる病気ですが、これまで世界中で報告されたケースはすべて、罹患した親からの遺伝ではなく、その子で新しく生じた新生突然変異（de novo）による孤発例です[3]。この事実は、お子さんや胎児に診断がついたご家族の遺伝カウンセリングにおいて、とても重要な土台になります。
次のお子さんへの再発リスクは？
お子さん（または胎児）でPPP2R1Aの変異が見つかった場合、ご両親の血液で同じ変異を調べることが勧められます。ご両親の血液から変異が見つからなければ、次のお子さんで同じ病気が再発するリスクは約1%と、とても低いと推定されます[3]。この「1%」という数字は、血液検査では分からなくても、ご両親のどちらかの卵巣や精巣の一部にだけ変異細胞が存在する「性腺モザイク」の理論的な可能性を反映したものです。
💡 用語解説：性腺モザイク
ご両親の血液には変異がないのに、卵子や精子のもとになる「性腺（卵巣・精巣）の一部の細胞」にだけ変異が混じっている状態です。この場合、血液検査では「変異なし」と出ても、ごく低い確率で次のお子さんに同じ変異が伝わることがあります。再発リスクが完全にゼロとは言い切れない理由が、ここにあります。
家族計画と出生前の選択肢
ご家族の中で原因となるPPP2R1Aの変異がはっきり分かっている場合、次の妊娠に向けて、いくつかの選択肢を整理することができます。
- ➤着床前遺伝学的検査（PGT-M）：体外受精で得た受精卵の段階で、その変異の有無を調べる方法です。重い遺伝性疾患を対象に、学会の審査などの所定の手続きのもとで実施されます。
- ➤妊娠後の確定検査：絨毛検査（妊娠10〜13週ごろ）や羊水検査（15週以降）で胎児の細胞を採取し、特定の変異を直接調べることができます。
- ➤本人の次世代への遺伝：理論上は50%ですが、HJS2のご本人が実際に子どもをもうけた例の報告はなく、長期的な予後は分かっていません。
HJS2は症状の幅が広く、出生前に見つかることが常に利益になるとは限りません。だからこそ、特定の検査を一方的に勧めたり、安心を保証したり、不安をあおったりするのではなく、医師は中立・非指示的な情報提供者として、決定はご家族に委ねる姿勢が何より大切です。気持ちの整理を含めた継続的なサポートが欠かせません[1]。
8. よくある誤解
誤解①「親が原因に違いない」
HJS2の報告例はほぼすべてが新生突然変異で、ご両親には同じ変異がありません。誰かが何かをしたから起こる病気ではなく、たまたまその子で新しく生じた変化です。
誤解②「NIPTで全部分かる」
染色体の数を調べる一般的なNIPTでは、PPP2R1Aの1か所のミスセンス変異は調べられません。単一遺伝子を対象にした専用のプランでなければ検出対象になりません。
誤解③「マイクロアレイが正常なら否定できる」
CMAはコピー数の変化を見る検査のため、HJS2の診断率は0%です。CMAが正常でも否定はできず、確定にはトリオ全エクソーム解析が必要です。
誤解④「変異名で予後が決まる」
変異の場所で傾向はある程度予測できますが、症例数が少なく重なりも多いため、同じ変異でも経過には幅があります。一律に決めつけることはできません。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 HJS2・遺伝子診断のご相談
脳室拡大・脳梁欠損・発達の遅れなど
PPP2R1A関連神経発達症に関する出生前診断・遺伝子検査・遺伝カウンセリングは
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにご相談ください。
参考文献
- [1] Prenatal Characterization of Houge–Janssens Syndrome Type 2: A Case Report and Systematic Review of Fetal Phenotypes Associated With PPP2R1A Mutations. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2025. [PMC12334843] / [PubMed 40781915]
- [2] Lee J, et al. Clinical and Molecular Spectrum of PPP2R1A-Related Neurodevelopmental Disorders: A Systematic Review. Genes (Basel). 2025. [MDPI Genes] / [PMC12733044]
- [3] PPP2R1A-Related Neurodevelopmental Disorder. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [NBK580243]
- [4] #616362 Houge-Janssens Syndrome 2. OMIM. Johns Hopkins University. [OMIM 616362]
- [5] Houge-Janssens syndrome type 2. Orphanet. [Orphanet 457284]
- [6] Lei et al. Prenatal Diagnosis of PPP2R1A-Related Neurodevelopmental Disorders Using Whole Exome Sequencing. Genes (Basel). 2023. [MDPI Genes] / [PMC9859089]
- [7] Hamill, et al. The Prenatal Neuro-Radiological Phenotype Associated With a Recurrent Pathogenic Variant in PPP2R1A. Prenatal Diagnosis. 2025. [PMC12322239]
- [8] Recurrent PPP2R1A Mutations in Uterine Cancer Act through a Dominant-Negative Mechanism to Promote Malignant Cell Growth. Cancer Research. 2016. [PubMed 27485451]
- [9] Pathogenic de novo variants in PPP2R5C cause a neurodevelopmental disorder within the Houge-Janssens syndrome spectrum. American Journal of Human Genetics. 2025. [PMC11947181]
