多発性骨端異形成症3型（EDM3）とは｜COL9A3遺伝子による、膝の関節症状と軽いミオパチーを特徴とする骨系統疾患

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。国際医療誌『Medical Care Review APAC』『Global Woman Leader』の2誌で表紙を飾り、「Top Prenatal Testing Service in APAC 2025」に選出されるなど、世界基準の遺伝医療を提供。

多発性骨端異形成症3型（EDM3）は、COL9A3遺伝子の変化によって関節の軟骨を支える「IX型コラーゲン」がうまく働かなくなることで、おもに膝を中心とした関節の痛みや変形、そして軽い筋力低下（ミオパチー）が現れる、生まれつきの骨の病気です。子どものころに歩き方の違和感や疲れやすさで気づかれることが多い一方、命に関わる病気ではなく、知能の発達にも影響しません。早く正しく診断できれば、関節を長く守るための対策を計画的に始められます。

1. 多発性骨端異形成症3型（EDM3）とは：疾患の定義と位置づけ

多発性骨端異形成症（Multiple Epiphyseal Dysplasia：MED）は、手足の長い骨の「骨端（こったん）」――関節をつくる骨の端の部分――で軟骨と骨の育ち方に異常が起こる、生まれつきの骨の病気のグループです。その中でCOL9A3遺伝子の変化が原因となるタイプが、多発性骨端異形成症3型（Epiphyseal Dysplasia, Multiple, 3：EDM3、OMIM 600969）です。[1]

MED全体の頻度はおよそ1万人に1人と推定され、骨系統疾患の中では比較的多いグループです。ただし初期の症状が軽いため、気づかれずに見過ごされたり、大人になるまで診断がつかないことも少なくありません。[4]

EDM3が他のMEDと違ってユニークなのは、関節の症状に加えて軽いミオパチー（筋肉の病気）を伴うことがある点です。このため正式名称は「ミオパチーを伴う、または伴わない多発性骨端異形成症3型（Epiphyseal dysplasia, multiple, 3, with or without myopathy）」とされ、国際的な疾患分類でも独立した病気として定義されています。膝の関節に症状が強く出る一方で股関節は比較的保たれやすいという特徴があり、運動時の疲れやすさや、左右に揺れるような歩き方（動揺性歩行）が早い段階のサインになります。[3]

この病気が初めて遺伝学的に位置づけられたのは2000年で、ある家系でCOL9A3遺伝子の変化がMEDと軽い筋症状の両方を引き起こすことが報告されました。これによりCOL9A3は、MEDの3番目の原因遺伝子（第3座位）として確立されました。

2. 原因遺伝子COL9A3とIX型コラーゲンの役割

EDM3の原因は、関節の軟骨にとって欠かせないIX型コラーゲンの「α3鎖」という部品の設計図である、COL9A3遺伝子の変化です。COL9A3は第20番染色体の長腕（20q13.33）にあり、32個のエクソン（遺伝子の意味のある部分）から成り立っています。[2]

つまりIX型コラーゲンは、軟骨の網目構造をつなぎとめる「接着剤＋補強テープ」のような存在です。COL9A3の変化でこの部品が正しく働かなくなると、II型コラーゲンを中心とする丈夫な網目全体が連鎖的にゆるみ、軟骨が壊れやすくなってしまいます。

なぜ発症するのか：エクソンスキッピングとドミナントネガティブ効果

EDM3でもっとも多く見つかるのは、遺伝子の読み取りのつなぎ目（スプライス部位）に起こる変化です。この変化により「エクソン3」という部分が読み飛ばされ（エクソンスキッピング）、α3鎖から12個のアミノ酸がきれいに抜け落ちた、短い異常タンパク質ができてしまいます。[3]

常染色体顕性（優性）遺伝のため、患者さんの細胞では正常なα3鎖と異常なα3鎖の両方がつくられます。異常なα3鎖は正常なα1・α2鎖と組み合わさろうとしますが、アミノ酸が抜けているために三つ編み構造がゆがみ、正常な架橋（つなぎ目）をうまく作れません。このように、異常な部品が正常な部品の働きまで邪魔してしまう現象を「ドミナントネガティブ効果」と呼び、EDM3発症の中心的なしくみと考えられています。

もう一つの原因として、コラーゲンの大切な部分のアミノ酸が別のものに置き換わる「ミスセンス変異」も知られています。たとえば韓国の2世代の家系では、COL9A3のミスセンス変異（c.104G>A、p.Gly35Asp）が見つかり、コラーゲンに特有の繰り返し配列の中で重要なグリシンが別のアミノ酸に置き換わっていました。コンピューター解析でこの置換は有害と判定され、立体構造に大きな変化を起こすことが示されています。[6]

細胞の中で起こること：小胞体（ER）ストレス

異常なIX型コラーゲンは、軟骨の外で網目をゆるめるだけではありません。折りたたみに失敗した異常タンパク質が軟骨細胞の中（小胞体）にたまり、細胞に強いストレスを与えます。実際、患者さんの軟骨細胞を電子顕微鏡で見ると、タンパク質を加工する場所である「粗面小胞体」が大きく膨らみ、内部に異常な物質が層状にたまっている様子が確認されています。

正常なIX型コラーゲン（左）はII型コラーゲンとCOMP・MATN3を橋渡しして網目を保ちます。COL9A3変異で生じた異常コラーゲン（右）はドミナントネガティブ効果で網目を緩めると同時に、軟骨細胞の粗面小胞体内にたまってERストレスを引き起こします。

「1つの変化」か「2つの変化」かで病気が変わる

同じCOL9A3遺伝子でも、変化が片方の遺伝子だけ（ヘテロ接合）か、両方の遺伝子（両アレル性）かで、現れる病気がまったく異なります。これまで述べてきたEDM3は、片方だけの変化による常染色体顕性（優性）疾患です。

一方、両方の遺伝子に変化がある（常染色体潜性／劣性の）場合は、スティックラー症候群6型という別の病気になります。こちらは強い近視・網膜剥離などの眼の症状や、進行する感音難聴を伴うのが特徴です。[8] また近年は、片方だけの変化（ヘテロ接合）でも、骨や筋肉の症状に加えて網膜の周辺部の変性や網膜剥離が起こりうることも報告されています。このためEDM3と診断された方には、定期的な眼科チェックがすすめられます。[7]

3. 主な症状とその現れ方

EDM3の症状は、「関節の症状」と「軽いミオパチー（筋肉の症状）」の2つが軸になります。現れ方には、家系ごと・同じ家系の中でも幅があります。

ここで大切なのは、明らかな筋力低下があっても、採血の筋肉の値（CK／クレアチンキナーゼ）はほぼ正常か、ごく軽い上昇にとどまることが多いという点です。[1] 筋電図でもはっきりした異常が出にくく、この「症状はあるのに検査値が正常」というギャップが、診断を難しくする一因になります。

筋肉を一部とって調べる筋生検でも、筋ジストロフィーに見られるような激しい筋線維の壊死や炎症はありません。代わりに、I型・II型どちらの筋線維にもサイズのばらつきが見られることがあり、これは異常なIX型コラーゲンが筋肉と腱のつなぎ目（筋腱移行部）でも影響を及ぼしている「本物のミオパチー」を示すと考えられています。[3]

🩺 院長コラム【「関節痛＋疲れやすさ」を筋肉だけの問題と決めつけない】

「自転車をこぐとすぐ疲れる」「よく転ぶ」「しゃがんで立てない」――こうした訴えだけを見ると、つい筋ジストロフィーなどの筋肉の病気をまず疑いたくなります。実際、EDM3のお子さんが最初に筋疾患として精査され、すべて正常で診断保留になっていた、という報告もあります。

私が大切にしているのは、「膝を中心とした関節の痛み」と「軽い筋力低下」が同時にあるときに、骨のX線検査と遺伝子検査を一緒に考えることです。筋肉だけ、関節だけ、と切り分けずに全体を見る視点が、正しい診断名にたどり着く近道になります。

4. 鑑別診断：似ている病気との違い

EDM3は症状が他の病気と重なりやすく、特に子どものうちは筋ジストロフィーや若年性特発性関節炎（JIA）と間違われやすいことが知られています。区別の手がかりを整理します。

※表は主な傾向を示すもので、実際には個人差があります。COL9A1はEDM6、COL9A2はEDM2、COL9A3はEDM3に対応します。[5]

5. 診断と遺伝子検査の進め方

EDM3の診断は、「画像（骨のX線）」と「遺伝子検査」を組み合わせて行います。診断のタイミングには、生まれたあとに調べる出生後の検査と、妊娠中に調べる出生前の検査があり、これらは目的も方法もまったく別物です。

出生後の診断：骨のX線検査と遺伝子検査

まず大切なのが全身の骨のX線検査（スケルタルサーベイ）です。EDM3では、膝（大腿骨の下端・脛骨の上端）の骨端が扁平化・断片化・不整を示す一方、股関節（大腿骨頭）は保たれやすいという、特徴的な「膝優位・股関節温存」のパターンが見られます。足首や手首の骨端の変形、脛骨遠位の楔状変形なども手がかりになります。

確定診断には遺伝子検査が役立ちます。COL9A3はミネルバクリニックの遺伝子パネルにも含まれており、生まれたあとは採血や口腔粘膜（ほおの内側）から調べられます。骨格症状を広くカバーする低身長遺伝子パネル検査にはCOL9A3が含まれています。また、両アレル性変化によるスティックラー症候群を念頭に置く場合はスティックラー症候群NGSパネル検査も選択肢になります。

出生前の診断：選択肢と中立的な考え方

ご家族の中にCOL9A3の変化が分かっている場合、次のお子さんについて出生前に調べる選択肢があります。出生前の検査としては、単一遺伝子を対象に含むNIPT（インペリアルプラン）や、確定診断としての羊水検査・絨毛検査があります。

私たちは情報を提供する立場であり、特定の検査をおすすめしたり、結果について安心を保証したり、不安をあおったりすることはありません。判断の材料として、遺伝の見通しや検査の正確さ・限界をていねいにお伝えし、決定はご家族に委ねます。

6. 治療と長期管理

現在、原因を根本から治す治療はまだ確立されていません。治療の中心は、症状をやわらげ、関節をできるだけ長く守ること。整形外科・小児科・臨床遺伝科などが連携した長期的な管理が基本になります。

長期的には、年1回程度の診察と、数年ごとの関節X線でのチェックがすすめられます。ミオパチーの症状や、前述の網膜剥離リスクに対する眼科チェックも忘れずに行います。日本ではMED単独の指定難病番号はありませんが、障害の程度に応じて小児慢性特定疾病や福祉サービスなどの支援につながることもあります。医療ソーシャルワーカーを含めたチームで、生活面の負担をやわらげる工夫を一緒に考えていきます。

7. 遺伝カウンセリングの意義

EDM3は常染色体顕性（優性）遺伝のため、患者さんが子どもをもつ場合、変化が受け継がれる確率は1回の妊娠につき理論上50%です。一方で、ご両親自身がとても軽症で気づいていないだけ、というケースもあるため、ご家族全体での評価が役立ちます。

• ➤遺伝形式と再発の見通し：50%という数字の意味、症状の幅が広いこと、軽症の家族が隠れている可能性などをていねいに整理します。
• ➤前向きな予後情報：知能の発達に影響せず、寿命にも影響しないという事実は、将来設計を考えるうえで大きな安心材料になります。
• ➤出生前の選択肢：次のお子さんを望む場合、羊水検査・絨毛検査などの選択肢を、中立的にご説明します。
• ➤心理社会的サポート：慢性的な痛みや身体的な制限、低身長への気持ちの負担に寄り添い、生活を支える視点で伴走します。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

🩺 院長コラム【正しい診断名が、長期の関節ケアの出発点になる】

EDM3は、命や知能に影響しない病気です。だからこそ「診断は遅れても大きな問題ではない」と思われがちですが、私はそうは考えていません。若いうちから関節を守る対策を始められるかどうかで、その後の歩きやすさや痛みの少なさが大きく変わるからです。

膝の痛みと軽い筋力低下を「気のせい」「成長痛」で終わらせず、骨のX線と遺伝子検査で正しい診断名にたどり着く。そして網膜のチェックも忘れずに行う。希少な病気だからこそ、一つひとつの正確な診断が、その方の人生に与える影響は大きいと感じています。気になる症状があれば、どうぞ気軽にご相談ください。

よくある質問（FAQ）

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参考文献

• [1] OMIM. #600969 Epiphyseal Dysplasia, Multiple, 3; EDM3. Johns Hopkins University. [OMIM]
• [2] OMIM. *120270 Collagen, Type IX, Alpha-3; COL9A3. [OMIM]
• [3] Bonnemann CG, et al. A mutation in the alpha 3 chain of type IX collagen causes autosomal dominant multiple epiphyseal dysplasia with mild myopathy. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(3):1212-1217. [PNAS]
• [4] MedlinePlus Genetics. Multiple epiphyseal dysplasia. NIH/NLM. [MedlinePlus]
• [5] Briggs MD, et al. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Autosomal Dominant. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [GeneReviews]
• [6] Jung GY, et al. Novel COL9A3 mutation in a family diagnosed with multiple epiphyseal dysplasia: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2014. [PMC4236474]
• [7] Hanson-Kahn A, et al. Heterozygous COL9A3 variants cause severe peripheral vitreoretinal degeneration and retinal detachment. Eur J Hum Genet. 2021. [PMC8110976]
• [8] Kahrizi K, et al. Identification of three novel homozygous variants in COL9A3 causing autosomal recessive Stickler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2022. [PMC8892745]
• [9] Robin NH, et al. Stickler Syndrome. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [GeneReviews]
• [10] Jackson GC, et al. Type IX collagen gene mutations can result in multiple epiphyseal dysplasia associated with osteochondritis dissecans and mild myopathy. Am J Med Genet A. [PMC3557369]