CATSHL症候群
この記事の著者 仲田洋美（総合内科専門医、がん薬物療法専門医、臨床遺伝専門医）
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異によるCATSHL症候群をご説明します。
遺伝子 FGFR3
遺伝子座 4p16.3
表現型 CATSHL症候群
表現型OMIM 610474
遺伝子・遺伝子型OMIM 134934
遺伝形式 常染色体優性、常染色体劣性
# 610474
概要
数字記号(#)は、屈指症(Camptodactyly：指の遠位かつ/または近位指節間関節を能動的または他動的に伸展しても180°まで伸展しない状態）、高身長、および難聴症候群(CATSHLS)が染色体4p16上のFGFR3遺伝子(134934)における突然変異によって引き起こされるという証拠のために、このエントリーで使用される。このような2つの家系が報告されており、1つはヘテロ接合性突然変異であり、もう1つはホモ接合性突然変異である。
臨床的特徴
Toydemirら(2006)は、4世代にわたる27人の罹患家系員(7世代の合計35人の罹患個体由来)が、CATSHL (顕著な「cat-shul」)症候群としても知られる、カンプトダクティリー、高身長、および難聴の常染色体優性症候群を有していた大きなUtahの家系を評価した。罹患した27人のメンバーのうち20人について表現型情報とDNAが利用可能であった。男性5例中5例の成人身長は97パーセンタイル以上で、平均身長は77インチ、女性の成人身長は9例中9例で75パーセンタイル以上、女性9例中8例で97パーセンタイル以上であり、平均身長は70インチであった。20名中18名(90%)に手および/または足のカンプトダクチル症が認められ、20名中17名(85%)に難聴が認められた。20人のうち、12人は発達遅滞および/または精神遅滞を有し、これらのうちのいくつかは小頭症を有していた。脊柱側弯症および/または漏斗胸を有していたものが数例あった。FGFR3の突然変異に起因するLADD症候群(149730)または頭蓋骨癒合症候群の特徴を有する個人はいなかった。マルファン症候群の診断は、罹患者に重度の近視、水晶体脱臼、大動脈起始部異常が認められなかったことから除外した。X線所見は、不規則な境界を有する背の高い椎体と長い管状の軸を有する広い大腿骨骨幹端を含んでいた。耳科学的検査では、各被験者は両側性感音難聴を有し、耳音響放射は認められなかった。報告によると、難聴は乳児期早期に先天性または発症し、幼児期に様々に進行し、軽度から重度まで様々であった。（4）
Makrythanasis et al. (2014)は、血族エジプト人の両親から生まれた兄弟2名を報告しており、身長は高く、脛骨外側の重度の偏位、側弯、聴覚障害、手掌指症、クモ指症が認められた。兄はより重症に罹患し、下腿の骨格変形の重症度のため歩行不能であった。また、軽度の発達遅延と知的障害(IQ70)が認められた。弟は重症度が低く、IQは正常であった。その他の特徴としては、高アーチ口蓋、肘腫脹やその他の異常を伴わない上肢の長さの増加などがあった。いずれの患者も白内障や心臓の異常はなかった。（3）
マッピング
CATSHL症候群を有するユタ大家系における連鎖解析により、Toydemirら(2006)はこの疾患を染色体4pの先端にマップした(maker D4S412を有するlodスコア3.76)。ハプロタイプ分析は、FGFR3遺伝子を含む領域における7Mb臨界間隔を区切った。
分子遺伝学
CATSHL症候群の特徴は、Fgfr3ヌル対立遺伝子についてホモ接合性のマウスの特徴と重複するので(Dengら、1996; Colvinら、1996)、Toydemirら(2006)は、直接DNA配列決定によってFGFR3突然変異について罹患個体をスクリーニングし、チロシンキナーゼドメインにおけるミスセンス突然変異(R621H; 134934.0029)を同定した。これらの知見は、異常なFGFR3シグナル伝達が、軟骨内骨成長を促進するだけでなく阻害することによって、ヒトの異常を引き起こす可能性があることを示した。
Camptodactyly, tall stature, and hearing lossの常染色体劣性遺伝を有する血縁系エジプト親から生まれた兄弟2人において、Makrythanasis et al. (2014)はFGFR3遺伝子(T546K; 134934.0037)にホモ接合性ミスセンス突然変異を同定した。エキソーム配列決定により見出され、Sanger配列決定により確認された突然変異は、家族内の疾患と分離した。変異体の機能研究は行われなかったが、Makrythanasisら(2014)は機能喪失効果を仮定した。罹患していない両親と罹患していない姉妹は変異についてヘテロ接合体であったことから、Toydemirら(2006)が報告したヘテロ接合体変異と比較して、変異の機能的影響が異なることが示唆された。
- Colvin, J. S., Bohne, B. A., Harding, G. W., McEwen, D. G., Ornitz, D. M. Skeletal overgrowth and deafness in mice lacking fibroblast growth factor receptor 3.Nature Genet. 12: 390-397, 1996. [PubMed: 8630492, related citations] [Full Text]
- Deng, C., Wynshaw-Boris, A., Zhou, F., Kuo, A., Leder, P. Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth.Cell 84: 911-921, 1996. [PubMed: 8601314, related citations] [Full Text]
- Makrythanasis, P., Temtamy, S., Aglan, M., Otaify, G. A., Hamamy, H., Antonarakis, S. E. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Mutat. 35: 959-963, 2014. [PubMed: 24864036, related citations] [Full Text]
- Toydemir, R. M., Brassington, A. E., Bayrak-Toydemir, P., Krakowiak, P. A., Jorde, L. B., Whitby, F. G., Longo, N., Viskochil, D. H., Carey, J. C., Bamshad, M. J. A novel mutation in FGFR3 causes camptodactyly, tall stature, and hearing loss (CATSHL) syndrome. J. Hum. Genet. 79: 935-941, 2006. [PubMed: 17033969, images, related citations] [Full Text]
この記事の筆者
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
