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発達性てんかん性脳症92型（DEE92）は、GABRB2遺伝子の変異によって乳幼児期から治療の難しいてんかんと発達の遅れが生じる、まれな神経の病気です。近年の研究で、同じ遺伝子の変異でも、受容体の働きを強める「機能獲得型（GOF）」か弱める「機能喪失型（LOF）」かによって、症状の重さ・発症年齢・経過・効きやすい薬が大きく変わることがわかってきました。このページでは、最新の知見をできるだけやさしい言葉で解説します。
Q. 発達性てんかん性脳症92型（DEE92）とはどのような病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. GABRB2遺伝子（5番染色体）の変異によって、乳幼児期から難治性のてんかんと発達の遅れが生じる、まれな神経発達の病気です。多くは両親に変異のない新生突然変異（de novo）で起こります。変異が受容体の働きを「強める型（GOF）」か「弱める型（LOF）」かによって、症状の重さや経過が大きく異なることが、この病気を理解するうえで最も重要なポイントです。
- ➤疾患の定義 → OMIM 617829、原因はGABRB2遺伝子（5q34）、常染色体顕性（優性）遺伝
- ➤原因 → 脳の興奮をしずめるGABA_A受容体のβ2サブユニットの設計図に変化が起こる
- ➤病型 → 機能獲得型（GOF）と機能喪失型（LOF）で症状・予後が劇的に異なる
- ➤主な症状 → 難治性てんかん、発達の遅れ、ジストニアなどの運動障害
- ➤検査・対応 → 出生前（NIPT）・出生後（遺伝子検査）の選択肢と遺伝カウンセリング
1. 発達性てんかん性脳症92型（DEE92）とは
発達性てんかん性脳症92型（Developmental and Epileptic Encephalopathy 92／DEE92）は、国際的な遺伝病データベースOMIMに登録番号617829として記載されている病気です。新生児期から小児期早期に発症する治療の難しいてんかんと、それに伴う発達の遅れ、そしてさまざまな神経学的な合併症を特徴とします。臨床現場では「乳児または小児期早期発症てんかん性脳症2型（IECEE2）」と呼ばれることもあります。
原因は、5番染色体の長腕（5q34）にあるGABRB2遺伝子の変異です。遺伝のしかたは常染色体顕性（優性）遺伝で、2本ある遺伝子のうち片方に変化があるだけで発症しうるタイプです。ただし実際には、多くが両親には見られない新生突然変異（de novo）として起こります。
💡 用語解説：常染色体顕性（優性）遺伝とは
「常染色体」とは、性別を決めるX・Y以外の染色体のことです。「顕性（旧称：優性）」とは、対になった2本の染色体のうちどちらか一方に変異があるだけで症状が現れる性質を指します。理論上、親から子へ伝わる確率は50%です。ただしDEE92の多くは新生突然変異（de novo）で起こるため、実際には親から受け継がれるよりも、お子さんで初めて変異が生じるケースが大半です。遺伝のしかたについては遺伝形式の解説ページもあわせてご覧ください。
💡 用語解説：てんかん性脳症（DEE）とは
てんかん性脳症とは、発作が起こるだけでなく、脳波で見られる異常な電気活動そのものが、脳の発達を妨げてしまう状態を指します。つまり「発作」と「脳波異常」と「発達への悪影響」がセットになって進行する病態です。発作を抑えるだけでなく、脳波の異常を改善することも治療の目標になります。DEE92もこの典型例で、適切な対応がないと重い障害につながることがあります。
DEE92が独立した病気として位置づけられたのは比較的最近のことです。当初はGABRB2変異がもたらす病態は「脳の抑制力が落ちる（機能喪失）」一方向だと考えられていましたが、後述するように、正反対の2つのしくみが存在することが明らかになり、臨床遺伝学に大きな転換をもたらしました。
2. 原因遺伝子GABRB2と分子メカニズム
DEE92を理解する鍵は、GABRB2遺伝子がつくるタンパク質の役割と、変異がそこに与える影響にあります。
💡 用語解説：GABA_A受容体とβ2サブユニット
脳の中で「興奮しすぎ」をしずめる代表的な物質がGABA（ギャバ／γ-アミノ酪酸）です。このGABAを受け取る玄関口がGABA_A受容体で、5つの部品（サブユニット）が集まってできています。GABRB2遺伝子は、その部品のひとつであるβ2サブユニットの設計図です。β2は脳のGABA_A受容体のおよそ43%を占める主要部品で、神経のつながりづくりや学習にも関わります。設計図に変化が起こると、玄関口がうまく働かなくなります。
💡 用語解説：イオンチャネルとチャネロパチー
GABA_A受容体は、塩化物イオン（マイナスの電気を帯びた粒子）を細胞の中に通す「ゲート（イオンチャネル）」でもあります。このゲートが開くと神経はしずまります。チャネルの設計図に変異があり、開け閉めの調節がうまくいかなくなって起こる病気を、まとめてチャネロパチーと呼びます。DEE92は、脳の形そのものに異常があるのではなく、この「ゲートの調節異常」によって起こる病気である点が特徴です。
変異はタンパク質の「特定の場所」に集まる
これまでに報告されているGABRB2の病的な変異は、その大半がミスセンス変異で、タンパク質の特定の機能部位に集中して見つかっています。具体的には、GABAを受け取る細胞外の結合部位、細胞膜を貫いてイオンの通り道を制御する膜貫通ドメイン（TM1・TM2）、そしてそれらをつなぐ連結部分（M2–M3カップリングループ）です。どの部位に変異が起こるかが、症状の重さと関係することがわかってきています。
💡 用語解説：ミスセンス変異と新生突然変異（de novo）
ミスセンス変異とは、DNAの1文字が変わることで、タンパク質を構成するアミノ酸が別の種類に置き換わる変異です。タンパク質の形が変わり、はたらきに影響します。くわしくはミスセンス変異の解説もご覧ください。
新生突然変異（de novo）とは、両親の精子・卵子がつくられる過程や受精直後に新しく生じた変異で、両親には同じ変異がありません。DEE92の多くはこのタイプで発症します。
同じ遺伝子でも正反対の2つのしくみ
DEE92研究で最も大きな発見は、GABRB2の変異が機能獲得型（GOF）と機能喪失型（LOF）という、相反する2つのしくみを引き起こし、それぞれが患者さんの症状とはっきり結びつくことが明らかになった点です。電気生理学的な解析では、調べられた26種類の変異のうち25種類が受容体のはたらきに異常をもたらし、そのうち17種類がGOF、8種類がLOFと判定されました。次の章でその違いを見ていきます。
3. 主な症状と幅広いスペクトラム
DEE92の症状は「てんかん」だけにとどまらず、全身の神経系に広く及びます。発熱に伴う軽いけいれんで比較的おだやかに経過する方から、重い発達性てんかん性脳症に至る方まで、その幅は非常に大きいのが特徴です。
てんかん発作とその移り変わり
発作が始まる年齢は新生児期から6歳ごろまでと幅がありますが、多くは生後数か月以内の乳児期早期に始まります。はじめは発熱がきっかけの熱性けいれんとして現れることが多く、時間とともに熱のないときの発作（無熱性発作）へと移り、複数の発作型が混じるようになります。全般性強直間代発作、ミオクロニー発作、非定型欠神発作、焦点性発作、脱力発作などが組み合わさることがあります。重症例では、早期ミオクロニー脳症、点頭てんかん（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、ドラベ様の表現型といった、小児神経学でも最重症クラスのてんかん症候群の形をとることがあります。およそ58%の方では発作が真に難治性（薬が効きにくい）とされています。
発達の遅れ・知的障害
発作が始まる前は順調に発達していたお子さんでも、発作の出現や脳波異常が続くにつれて、認知や運動の遅れが現れることがあります。およそ84%に何らかの持続的な発達への影響が見られると報告されています。その程度は、学習支援が必要な軽度のものから、歩行や発語の獲得が難しい重度のものまでさまざまです。重症例では、発語の欠如、自力での起立・歩行が難しい状態、生後の脳の成長不良による二次性の小頭症などが見られることがあります。
運動障害という見逃せない特徴
近年の大規模研究で強く意識されるようになったのが、てんかんとは独立して起こる運動障害です。患者さんの約44〜59%に報告されています。
🤲 ジストニア
筋肉が意図せず持続的に収縮し、異常な姿勢や身体のねじれが生じます。大脳基底核という運動を整える回路で、GABAによる抑制がうまく働かないことが背景と考えられます。
💫 舞踏アテトーゼ・ジスキネジア
手足や顔に、流れるような身もだえ運動や、急で不規則な不随意運動が見られます。運動のなめらかな切り替えがしにくくなった状態です。
🚶 運動失調・歩行障害
小脳の働きが障害され、協調運動の乱れや歩行のふらつき、姿勢の保持が難しくなることがあります。
そのほかの合併症
目や視神経に異常がないのに脳の視覚処理が働かない大脳性視覚障害、斜視・眼振などの眼球運動の異常が見られることがあります。筋緊張の低下や痙縮にともなう摂食・嚥下の困難から、栄養管理のために経管栄養を要する場合もあります。比較的発作が落ち着いている方や軽症の方では、ADHDや自閉スペクトラム様の特性、常同行動などが見られることもあり、GABAのシグナルが注意や社会性の調節にも関わっていることを示しています。
4. 機能獲得型（GOF）と機能喪失型（LOF）の違い
42名・26変異を対象とした国際的なコホート研究によって、GABRB2変異が引き起こす2つのしくみと症状の対応関係が明らかになりました。これはDEE92を理解し、対応を考えるうえで最も重要な視点です。
💡 用語解説：機能獲得型（GOF）と機能喪失型（LOF）
機能喪失型（LOF）は、受容体のはたらきが弱まり、脳の抑制力が落ちるタイプです。くわしくは機能喪失型変異の解説へ。
機能獲得型（GOF）は、受容体がGABAに過敏になりすぎるタイプです。一見「抑制が増える」ように思えますが、後述のしくみで、かえって最重症のてんかん性脳症につながります。くわしくは機能獲得型変異の解説へ。
機能喪失型（LOF）の特徴
LOFは「脳の抑制力が落ちる」古典的なてんかんのしくみに合致します。発熱が引き金の発作が非常に多く（約92%）、発症は乳児期後半（中央値は生後8か月ごろ）に集中します。発達への影響は比較的軽度〜中等度にとどまることが多く、約85%の方が歩行機能を獲得・維持します。ジストニアなどの重い運動障害や小頭症はほとんど報告されていません。
機能獲得型（GOF）の特徴
GOFは受容体がGABAに過敏になりすぎるタイプで、きわめて早期（発症の中央値は生後3か月、早ければ生後1日目）に発症する重篤な早期乳児発達性てんかん性脳症を引き起こします。ほぼ全例が重度の発達遅滞・知的障害を示し、多くは意味のある発語や自立歩行が難しくなります。運動障害が約59%、小頭症が約50%に合併し、早期死亡のリスクが約26%に達するとされ、生命予後に重大な影響を与えます。
なぜ「抑制が強まる」GOFが最重症になるのか
抑制系の受容体の働きが「強まる」のに、なぜ最も重いてんかんになるのか——この一見矛盾した現象には、いくつかのしくみが関わると考えられています。第一に、GOF変異は最初の刺激には過剰に反応する一方で、受容体がすぐに反応しなくなる「脱感作」が強まり、結果として持続的な抑制が破綻します。第二に、胎児期〜新生児期にはGABAが一時的に興奮性として働く時期があり、GOFによってその切り替えのタイミングが乱れ、回路づくりが不可逆的にゆがむ可能性があります。第三に、抑制を担う「介在ニューロン」の活動まで抑え込まれると、ブレーキ役が外れて脳全体が過興奮に陥る「脱抑制」が起こりうる、という考え方です。
5. 診断：脳波・MRI・遺伝子検査
DEE92の診断と病態の把握には、脳波（EEG）と画像検査（MRI）、そして遺伝子検査が重要な情報を提供します。
脳波（EEG）の所見
発症初期（生後数か月の熱性けいれんの段階）には背景脳波が正常範囲のこともありますが、脳症が進むにつれて重い異常波形が現れます。
💡 用語解説：サプレッション・バーストとヒプスアリスミア
サプレッション・バーストは、ほぼ平らな脳波（抑制）と、高い振幅の爆発的な活動（バースト）が交互に現れるパターンで、早期ミオクロニー脳症や大田原症候群で見られ、予後がきびしいサインです。
ヒプスアリスミアは、無秩序で非常に高い振幅の徐波と多焦点性のとがった波が混じる、カオスな波形です。点頭てんかん（ウエスト症候群）で見られ、発達の停滞・退行を決定づける所見とされます。
頭部MRIの所見
発症初期のMRIは正常と判定されることが圧倒的に多いのが特徴です。これはDEE92が脳の形の異常ではなく、機能的なチャネロパチーであることを反映しています。ただし、発作の反復や発達の遅れが年単位で続くなかで、二次的・進行性の変化が現れることがあります。具体的には、大脳皮質のびまん性萎縮、白質の髄鞘化の遅れ、脳梁の菲薄化などです。これらはDEE92に特異的なものではありませんが、抑制系の破綻が脳の成長に二次的な影響を与えていることを裏づけます。
遺伝子検査：出生前と出生後で分けて考える
確定診断には、GABRB2遺伝子の変異を直接調べるシーケンス（塩基配列）解析が必要です。DEE92の原因はミスセンス変異（点の変化）であるため、染色体の大きな過不足を見る検査（Gバンド法や染色体マイクロアレイ）では検出できない点に注意が必要です。検査は時期によって考え方が分かれます。
出生前（妊娠中）の検査
出生前のスクリーニングとしては、単一遺伝子疾患まで広く調べるNIPTがあります。当院のインペリアルプランはGABRB2を含む154遺伝子218疾患を対象としています。
陽性となった場合の確定検査は絨毛検査・羊水検査です。NIPTはあくまでスクリーニングである点にご留意ください。
出生後の検査
生まれたあとの確定診断は、血液や唾液などを用いた遺伝子のシーケンス解析が中心です。GABRB2を含む発達障害・学習障害・知的障害遺伝子パネル（689遺伝子）などで調べられます。
原因がしぼりきれない場合は、ご本人と両親の3名を同時に調べるトリオ解析が、新生突然変異の同定に有効です。
6. 治療と長期管理
現時点でGABRB2を根本から治す治療法はなく、日々の管理は発作のコントロールと、発達・運動の症状に対する支援が中心です。一方で、GOFとLOFという正反対のしくみの違いは、将来の「個別化医療（プレシジョン・メディシン）」につながる可能性を秘めています。
標準的な治療とその限界
広域スペクトラムの抗てんかん薬（バルプロ酸、レベチラセタム、トピラマートなど）が用いられますが、約58%が薬剤抵抗性で、効果は限られることがあります。難治例には、ケトジェニック・ダイエット（食事療法）、ACTH療法（とくに点頭てんかんに移行した場合）、迷走神経刺激療法（VNS）などが試みられます。ジストニアなどに対しては、リハビリテーションに加え、バクロフェンやボツリヌス毒素の局所注射などが組み合わされます。
GOF・LOFの違いを治療に生かす考え方
GABA_A受容体は、ベンゾジアゼピン系などの多くの薬の標的でもあります。そのため、変異がGOFかLOFかを知らずにGABAを強める薬を使うと、かえって発作を悪化させる可能性が指摘されています。
LOFの場合は、受容体の働きを外から補う「ポジティブ・アロステリック・モジュレーター（PAM）」が論理的な選択肢になりえます。クロバザムなどがその例として研究されています。一方GOFの場合は、すでに過敏な受容体をさらに強める薬がむしろ病態を悪化させる懸念があり、逆に働きを抑える「ネガティブ・アロステリック・モジュレーター（NAM）」のアプローチが模索されています。実際、別のGABA_A受容体遺伝子（GABRA1）のGOFモデルや、NMDA受容体のGOFによるてんかん性脳症で、NAM的な薬が発作を大きく減らした報告があり、特異的に過剰な機能を抑える戦略が現実味を帯びています。
これらはまだ研究段階を含む情報であり、実際の治療方針は、遺伝子型・臨床経過・最新のエビデンスをふまえて主治医と相談して決めていくものです。どの薬や方法が適しているかは患者さんごとに異なります。
7. 遺伝カウンセリングと家族計画
DEE92と診断された場合、ご家族への丁寧な遺伝カウンセリングが大切です。主な内容は次のとおりです。
- ➤再発リスクの評価：多くは新生突然変異（de novo）で、両親の検査で変異が見つからなければ、次のお子さんでの再発リスクは一般集団と同程度（ほぼゼロに近い）と考えられます。
- ➤例外への注意：軽症の親から変異が伝わった例や、後述の生殖細胞モザイクの例があり、「両親が健康＝再発リスクゼロ」と言い切ることはできません。
- ➤本人が子をもつ場合：常染色体顕性遺伝のため、お子さんに伝わる確率は理論上50%です。
- ➤出生前診断の選択肢：変異が特定されている場合、羊水検査・絨毛検査や着床前遺伝学的検査（PGT-M）が選択肢になります。遺伝カウンセリングのなかで中立的にご説明します。
💡 用語解説：生殖細胞モザイクとは
両親の血液検査では変異が見つからなくても、精子や卵子をつくる細胞の一部にだけ変異が隠れている状態を生殖細胞モザイクといいます。この場合、両親が健康に見えても次のお子さんに同じ変異が伝わる可能性があります。実際にDEE92では、健康に見える父親から、別々の母親との間に生まれた異母きょうだいが同じ変異で発症した例が報告されており、再発リスクをゼロと断定できない根拠になっています。
DEE92は慢性で進行性の経過をたどることが多く、発作の管理だけでなく、運動障害や栄養・呼吸の問題に対する集学的なケアが欠かせません。小児神経科・リハビリ科・遺伝・福祉などの多職種チームでの支援、特別支援教育や福祉制度の活用、長期的な見通しを含めた家族全体のサポートが大切です。
8. よくある誤解
誤解①「GABAは抑制系だから、強まればてんかんは起きない」
受容体の働きが強まる機能獲得型（GOF）でも、むしろ最重症のてんかん性脳症になります。脱感作や発達期の回路づくりの乱れが関わるためです。
誤解②「MRIが正常だから脳に問題はない」
DEE92は機能的な病気のため、初期のMRIは正常なことが多いです。MRIが正常でも、発作や発達への影響がないわけではありません。
誤解③「両親が健康だから遺伝ではない／再発しない」
多くは新生突然変異ですが、生殖細胞モザイクのため再発リスクをゼロと断定できません。正確な評価には遺伝カウンセリングが役立ちます。
誤解④「GABAを強める薬なら何でも効く」
GOFの場合、GABAを強める薬がかえって発作を悪化させることがあります。変異の型を知ることが、薬選びの手がかりになります。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 てんかん性脳症・遺伝子疾患のご相談
DEE92をはじめとする遺伝性疾患・てんかん性脳症に関するご相談は、
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にどうぞ。
関連記事
参考文献
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