AGPS

ADAP-S
ADAS_HUMAN
ADHAPS
alkyl-DHAP synthase
alkyl-dihydroxyacetone phosphate synthase
alkyldihydroxyacetone phosphate synthetase
alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal
alkylglycerone-phosphate synthase

Rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 3　近位肢節型点状軟骨異形成症3型 600121 AR 3AR　3　

AGPS遺伝子は、アルキルグリセロンリン酸合成酵素を作るように指示します。この酵素は、ペルオキシソームという細胞内の特定の構造体に存在しています。ペルオキシソームは、袋状の部分で、多様な物質を分解するための酵素を含んでいます。この部分は、消化や神経系に関連する脂質の生成にも重要な役割を果たします。

ペルオキシソーム内で、この酵素はプラスマローゲンという脂質分子の生成において重要なステップを担当します。プラスマローゲンは体の至る所の細胞膜に存在し、神経細胞を保護するミエリンにも豊富に含まれています。しかし、プラスマローゲンの具体的な機能についてはまだあまりわかっていません。研究者たちは、プラスマローゲンが細胞をフリーラジカルという不安定な分子から守り、酸化ストレスを軽減するのに役立つのではないかと考えています。さらに、プラスマローゲンは脂質とタンパク質の相互作用、細胞内の化学的なシグナルの伝達、細胞膜の結合にも重要な役割を持つ可能性があります。

ペルオキシソームで行われるエーテル脂質の生合成には、重要な2つの初期段階があります。第一段階は、ジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）のアシル化で、次にアシル鎖を長鎖脂肪アルコールに置き換えるアルキル-DHAP合成酵素（EC 2.5.1.26）によるエーテル結合の導入が行われます。哺乳類におけるエーテル脂質合成においてペルオキシソームが重要であることは、ペルオキシソームの生合成が障害された場合、エーテル脂質を欠乏するヒトの遺伝病によって明らかになっています（参照番号：600121）。

このアルキル-DHAP合成酵素の役割を理解するために、de Vetら（1997年）はモルモットのアルキル-DHAP合成酵素のcDNA配列を出発点として、ヒト肝臓cDNAライブラリーから同酵素をコードするcDNAをクローニングしました。このヒトのアルキル-DHAP合成酵素タンパク質は658アミノ酸から成り、モルモットの酵素と92％のアミノ酸同一性があり、両者のN末端前塩基配列中のペルオキシソーム標的シグナル2（PTS2）は完全に同一でした。さらに、ヒトのアルキル-DHAP合成酵素と、S. cerevisiaeのD-乳酸デヒドロゲナーゼ（チトクロームC）前駆体、大腸菌のグリコール酸オキシダーゼサブユニットDとの間に相同性が報告されました。

De Vetら（1998年）は、哺乳類のアルキル-DHAP合成酵素のホモログ（類似の機能を持つタンパク質）をコードする線虫のcDNAも単離しました。この線虫タンパク質は597アミノ酸から構成され、哺乳類酵素の重複領域と52％の同一性がありました。ただし、線虫タンパク質はそのC末端にペルオキシソームターゲティングシグナル-1（PTS1）を持っていました。これらの研究は、ペルオキシソームとエーテル脂質生合成におけるその役割についての理解を深めるのに貢献しました。

Thai et al. (2001) の研究で、AGPS（アルキルグリセロンリン酸シンターゼ）遺伝子についての重要な発見がありました。彼らは、この遺伝子が16のエクソンから成り、全長が約30キロベース (kb) に及ぶことを明らかにしました。エクソンとは、遺伝子の構造の中で、最終的なmRNAにコードされる領域を指します。この発見は、AGPS遺伝子の構造と機能に関する理解を深める上で重要なものです。

AGPS遺伝子は、特に脂質代謝において重要な役割を果たす酵素をコードしています。この酵素は、プラスマローゲンという特定の種類の脂質の生合成に関与しており、これらの脂質は細胞膜の構造や機能にとって重要です。

遺伝子の長さやエクソンの数が多いということは、その遺伝子が複雑な構造を持ち、多様な調節機構を介してその発現が制御される可能性があることを示唆しています。したがって、AGPS遺伝子のこれらの特徴は、その機能的な重要性を反映している可能性があります。

研究者たちによる遺伝子マッピングの取り組みにおいて、アルキル-DHAP合成酵素遺伝子とAGPS遺伝子の位置が特定されました。

De Vetら（1998年）は蛍光in situハイブリダイゼーションという技術を用いて、ヒトのアルキル-DHAP合成酵素遺伝子を染色体2のq31領域にマッピングしました。

Thaiら（2001年）も同じ蛍光in situハイブリダイゼーション技術を使い、AGPS遺伝子をヒト染色体2のq33領域に位置づけました。

Gross（2014年）はAGPS遺伝子の配列（GenBank BC141820）と人間ゲノムの配列（GRCh37）をアラインメント（整列）することにより、AGPS遺伝子を染色体2q31.2にマッピングしました。

Liegelら（2011年）は、マウスのAgps遺伝子をマウスの第2染色体にマッピングしました。

これらの研究によって、アルキル-DHAP合成酵素遺伝子とAGPS遺伝子の正確な位置がヒトおよびマウスの染色体上で特定され、それぞれの遺伝子の機能や疾患との関連性の理解に役立っています。

Nagan et al. (1997)の研究は、プラスマローゲンの生合成に関する重要な発見をもたらしました。プラスマローゲンは細胞膜の成分であり、多くの生物学的機能を担っています。彼らは、蛍光活性化細胞毒性選択とコロニーオートラジオグラフィースクリーニングという技術を用いて、プラスマローゲン合成が90%低下している独特なチャイニーズハムスター卵巣細胞株の突然変異体を単離しました。

この突然変異体は、プラスマローゲンの生合成経路の一部であるDHAP（ジヒドロキシアセトンリン酸）合成酵素の活性が欠損していることが判明しました。この発見は、プラスマローゲン生合成の分子機構に新たな光を当てました。

興味深いことに、この変異体は、以前に報告されたプラズマローゲン欠損変異体とは異なり、ペルオキシソームを含んでいました。これは免疫蛍光顕微鏡検査とジギトニンによるカタラーゼ放出のテストで確認されました。この事実は、プラスマローゲン合成の欠陥がペルオキシソームの存在そのものには影響を与えないことを示しています。

また、この変異体では、超長鎖脂肪酸の分解、フィタン酸の酸化、DHAPのアシル化など、他のペルオキシソーム機能は正常でした。このことから、プラスマローゲン生合成の障害がペルオキシソームの他の機能に影響を与えないことが示唆されます。

最後に、細胞融合研究により、この変異は劣性遺伝であり、新しい相補群に属することが明らかになりました。この発見は、プラスマローゲン生合成経路に関する遺伝的多様性と複雑さを示しています。

以下の研究は、ペルオキシソーム障害とアルキル-DHAP合成酵素の関連についての重要な知見を提供しています。

De Vetら（1998年）は、ペルオキシソーム障害患者（特にZellweger症候群とrhizomelic chondrodysplasia punctataの患者）の線維芽細胞においてアルキル-DHAP合成酵素のレベルが低下していることを発見しました。しかし、新生児副腎白質ジストロフィー（NALD）の患者とアルキル-DHAP合成酵素活性欠損症の患者では、この酵素のレベルは正常でした。彼らは、アルキル-DHAP合成酵素活性欠損症患者のcDNA配列を解析し、コドン419にミスセンス変異を見つけました。この変異は、アルキル-DHAP合成酵素の不活性の原因であると結論付けられました。

Thaiら（2001年）はADHAPS欠損患者に2つのミスセンス変異を同定し、プラズマローゲン欠損がカベオラ、クラスリンコート孔、小胞体、ゴルジ体の構造変化およびトランスフェリン受容体の循環速度低下につながると報告しました。彼らは、プラズマローゲンが正しい膜機能に必須であるという仮説を立てました。

Itzkovitzら（2012年）は、RCDP（rhizomelic chondrodysplasia punctata）患者の細胞株においてGNPATタンパク質が検出されなかったが、AGPSの量は正常であったことを発見しました。RCDP3患者の細胞株では、GNPATタンパク質の量はAGPSタンパク質の量と相関していました。これらの結果は、RCDPの表現型の重篤度が残存タンパク質機能と関連している可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、ペルオキシソーム障害と特定の酵素の機能不全がどのように関連しているかを理解する上で重要な役割を果たしています。

盲目言語障害-2（Blind sterile-2；bs2）というマウスの自然突然変異モデルは、白内障と雄性不稔の特徴を持ちます。このマウスでは、白内障は水晶体繊維細胞の深刻な障害によって、不妊症は精細管内の多核細胞の増加と成熟精子の欠如によって引き起こされます。Liegelら（2011）は、この変異をAgps遺伝子のイントロン14の+5位置でのGからAへの転移と同定しました。この変異により、エクソン14を欠いたり、エクソン13と14の両方を欠いたりする、異常にスプライシングされたAgps転写産物が生じました。これらの転写産物はフレームシフト、早期停止を引き起こし、酵素的FADドメインを欠いていました。

また、bs2マウスでは、エーテル-ホスファチジルエタノールアミンとエーテル-ホスファチジルコリンの含量が減少し、ホスファチジルエタノールアミンの含量が増加していましたが、ホスファチジルコリンの増加は観察されませんでした。これらの変化はbs2マウスの生理的な特徴と直接関連している可能性があります。

ALELIC VARIANTS ( 4 つの選択例 )　Clinvarはこちら

.0001 肢根型点状軟骨異形成症3型
AGPS, ARG419HIS
Wandersら(1994)により報告された、穿刺性根粒性軟骨異形成症および孤立性アルキルDHAP合成酵素欠損症(RCDP3; 600121)の患者において、de Vetら(1998)はAGPS遺伝子の1256G-A転移を検出し、arg419-to-his(R419H)置換をもたらした。

.0002 肢根型点状軟骨異形成症3型
AGPS, THR309ILE
根症性穿刺性軟骨異形成症と単離されたアルキルDHAP合成酵素欠損症(RCDP3; 600121)の女児において、Thaiら(2001)は926C-T転移を検出し、thr309からileへの置換をもたらした。もう1つの変異対立遺伝子は1406T-C転移で、leu469-pro置換であった（603051.0003）。この患者は生後11ヵ月で入院したが、その表現型は2歳で死亡した兄と同様であった：近位腕の短さ、両側白内障、発達遅延、発育不全、胃食道逆流、小頭症、上腕骨と大腿骨における骨端のシッポであった。

.0003 肢根型点状軟骨異形成症3型
AGPS、LEU469Pro
Thaiら(2001)によるrhizomelic chondrodysplasia punctata and isolated alkyl-DHAP synthase deficiency (RCDP3; 600121)の女児に複合ヘテロ接合体でみられたAGPS遺伝子の1406T-C転移（leu469からproへの置換）については、603051.0002を参照。

.0004 肢根型点状軟骨異形成症3型
AGPS, THR568MET
Itzkovitzら(2012)は、AGPS遺伝子のエクソン18に1703C-T転移のホモ接合体を同定し、その結果、高度に保存された残基でthr568からmet(T568M)への置換が生じた。この変異はdbSNP（ビルド133）には多型として存在しなかった。患者の細胞株では、GNPATとAGPS蛋白レベルは正常であった。出生時、患者は広い前額部、単純耳、前方鼻、長い口唇、薄い上唇を有していた。両側白内障、軽度の翼状片を伴う四肢拘縮、橈側に偏位した細い指、内反足がみられた。X線検査では、上腕骨と大腿骨が短く、膝、肘、肩甲骨、臀部にシワがあり、椎骨冠状断が認められた。熱性発作を除き、健康状態は良好であった。生後6ヵ月で微笑み、生後27ヵ月で最後の検査を受けたときには、頭を支えることができず、寝返りも、物を持つこともできず、発語もなかった。

www.omim.org/entry/603051