融合遺伝子（gene fusion）とは｜できる仕組みからがんの標的治療・がん種横断的治療まで

本来は別々に存在するはずの2つの遺伝子が「合体」して1本につながったものを融合遺伝子（gene fusion）といいます。白血病の象徴であるフィラデルフィア染色体から、肺がん・前立腺がん・肉腫まで、融合遺伝子は細胞の増殖スイッチを入れっぱなしにする強力な「がんのアクセル」として働きます。一方で、この融合だけを狙い撃ちする薬が次々と登場し、がんが発生した臓器を問わず効く「がん種横断的治療」という新しい治療の形を生み出しました。この記事では、融合遺伝子のできる仕組みから、検査、最新の標的治療、そして遺伝診療との接点まで、臨床遺伝専門医がやさしく解説します。

1. 融合遺伝子とは何か：2つの遺伝子が「合体」する

私たちの体の中では、ひとつひとつの遺伝子が「設計図のパーツ」として、それぞれ決まった場所で決まった役割を担っています。融合遺伝子とは、この本来別々であるはずの2つの遺伝子が、ゲノムの構造的な事故や、設計図の読み取りミスによって結合し、1つのハイブリッドな遺伝子として機能するようになったものです[1]。たとえるなら、2台の車のエンジンとアクセルが無理やりつなぎ合わされ、ブレーキの効かない暴走車が生まれてしまうようなイメージです。

融合遺伝子の存在は、約25年前から白血病や肉腫といった血液のがん・骨や筋肉のがんで知られてきました。その歴史的な代表例が、慢性骨髄性白血病（CML）でみられる「フィラデルフィア染色体」です。9番染色体と22番染色体が一部を交換し合うこと（相互転座）で、BCR遺伝子とABL遺伝子が結合した「BCR-ABL融合遺伝子」が生まれます[2]。この発見は、のちに「融合を狙い撃つ薬」という治療概念の出発点になりました。

長い間、融合遺伝子は白血病や肉腫といった比較的まれながんに特有の現象だと考えられていました。前立腺がんや肺がんのような「ありふれた上皮性のがん（癌腫）」では、当時の技術の限界もあって、その役割は長く見過ごされてきたのです[3]。しかし次世代シーケンサー（NGS）という解析技術が普及したことで状況は一変しました。いまでは、ヒトのほぼすべての主要ながんに融合遺伝子が広く存在することが明らかになり、診断の決め手・予後の予測・そして治療の標的として、がん医療の中心的なテーマになっています[1]。

2. 融合遺伝子はどうやってできるのか

融合遺伝子は、大きく分けて2つの経路でつくられます。ひとつはDNA（設計図そのもの）の物理的な組み換え、もうひとつはRNA（設計図のコピー）を作るときのつなぎ間違いです。前者では染色体の構造が実際に変化しますが、後者では染色体は正常なまま、コピー段階だけで融合が生まれます。

DNAの組み換え：染色体が物理的に「つなぎ間違う」

DNAレベルの融合は、DNAの二本鎖がポキッと折れる「二本鎖切断（DSB）」と、その不適切な修復から生まれます。細胞は切れたDNAを修復する仕組みを持っていますが、別々の場所で切れた端どうしを誤って貼り合わせてしまうと、染色体の組み換えが起こります。この形は、おおまかに次の4つに分類されます。

• ➤転座（Translocation）：ある染色体の一部が、まったく別の染色体に貼り付く現象。CMLのBCR-ABL（9番と22番の交換）が典型です。
• ➤欠失（Deletion）：間にある領域がごっそり失われ、残った両隣の遺伝子が直接つながる現象。前立腺がんのTMPRSS2-ERGがこれにあたります。
• ➤逆位（Inversion）：同じ染色体内で切れた断片が180度回転して逆向きにつながる現象。肺がんのEML4-ALKが代表例です。
• ➤縦列重複・挿入：領域が複製されて隣に並んだり、別の場所に割り込んだりして、異常なハイブリッドができる現象です。

興味深いことに、前立腺がんで非常に高頻度（約50〜75%）にみられるTMPRSS2-ERGの形成には、男性ホルモン受容体（アンドロゲン受容体）が深く関わっていることが分かっています。ホルモンの作用で2つの遺伝子座が立体的に近づき、そこに遺伝毒性ストレスが重なって局所的なDNA切断が誘発され、特異的な融合が促されるという精巧な仕組みが存在します[4]。これは、融合遺伝子が単なる「偶然の事故」ではなく、細胞の状態に応じて起こりやすさが変わることを示す好例です。

なお、ここで扱う「染色体どうしの結合」は、出生前診断や不育症の領域で扱うロバートソン転座のような、生まれつきの（生殖細胞系列の）染色体構造異常とも、根っこの細胞遺伝学は地続きです。ただしがんの融合遺伝子の大半は、生まれた後にがん細胞だけで起こる「体細胞」の変化であり、遺伝するものではありません。この違いは後半で詳しく説明します。

RNAの読み取りミス：染色体は正常でも融合が起こる

近年は、染色体の構造がまったく正常なまま、RNAをつくる段階のミスだけで「キメラRNA（融合した転写産物）」が生まれることも分かってきました。代表的なメカニズムは2つあります。

ひとつは転写リードスルーです。本来は遺伝子の終わりで止まるべき転写（RNAへのコピー）が、停止シグナルを読み飛ばして隣の遺伝子まで走り続けてしまい、ひとつながりの巨大なRNAができてしまう現象です。もうひとつはスプライシングの異常で、別々の遺伝子に由来するパーツ（エクソン）どうしが誤ってつなぎ合わされる「トランススプライシング」です。これらは無傷のゲノムからでも融合タンパク質を生み出す経路として注目されています。

3. 融合タンパク質はなぜがんを引き起こすのか

融合遺伝子から作られるキメラタンパク質は、細胞の増殖・生存・分化をつかさどるシグナルを激しく乱します。これらは単独でも細胞をがん化へ導く力を持つ「ドライバー変異」であり、その作用の仕方は大きく3つに整理できます。

① キナーゼのスイッチが入りっぱなしになる

細胞の増殖シグナルを伝える「キナーゼ（リン酸化酵素）」を巻き込む融合では、本来は外からの命令でだけ働くはずのスイッチが、命令なしで常にオンになりっぱなし（恒常的活性化）になります。鍵を握るのは、合体相手が持ち込む「二量体化モチーフ」です。これは2つのキナーゼ分子を強制的にくっつける性質で、くっついたキナーゼは自己リン酸化を起こして勝手に活性化してしまいます[5]。甲状腺乳頭がんのRET融合（CCDC6-RETなど）や、肺がんのEML4-ALK融合がこの仕組みで増殖シグナル（RAS/MAPK経路やPI3K/AKT経路）を暴走させます。

② プロモーター・スワッピング：発現の「音量」が暴走する

遺伝子には、どのくらいの量を作るかを決める「プロモーター（音量つまみ）」があります。融合によって、強力なプロモーターを持つ遺伝子のつまみが、本来は控えめに発現しているはずの別の遺伝子に付け替わると、その遺伝子が異常な大音量で過剰発現してしまいます。T細胞性の白血病でみられるTAL1の異常発現（STIL-TAL1）が典型例です。

③ キメラ転写因子：遺伝子の制御を丸ごと乗っ取る

肉腫や白血病には、ゲノム全体の遺伝子プログラムを乗っ取る強力な「キメラ転写因子」を生み出す融合があります。ユーイング肉腫のEWSR1-FLI1や、線維形成性小円形細胞腫瘍（DSRCT）のEWSR1-WT1が代表例です[6]。これらは、本来は別々のタンパク質が持っていた「転写を活性化する部分」と「DNAに結合する部分」を組み合わせることで、正常な細胞には存在しない新しい命令を出すようになります。近年では、こうしたキメラ転写因子が細胞内で「液–液相分離」という現象を起こして特殊な集合体を作り、がんの転写プログラムを強力に駆動することも分かってきました。

4. 融合遺伝子をどうやって見つけるのか

融合遺伝子を正確に見つけることは、点突然変異を探すよりも技術的に難しく、検査の選び方が結果を大きく左右します。それぞれの方法には得意・不得意があります。

いま、融合遺伝子診断の主役は次世代シーケンサーを使ったRNAベースのNGS（RNA-Seq）へと移りつつあります。臨床的に重要なキナーゼ遺伝子の中には、イントロン（遺伝子内の非翻訳領域）が数十〜数百キロベースにも及ぶものがあり、DNAを直接読む方法ではカバーしきれません。RNA-Seqは、イントロンが取り除かれた後の「つなぎ目」を直接読むため、複雑な切断点をまるごと迂回して融合を捕まえられるのです。

この実用性を一気に高めたのが「アンカーマルチプレックスPCR（AMP）」という技術です。従来は融合する両方の遺伝子を知っていないと検出できませんでしたが、AMPでは片方の遺伝子（ALK・ROS1・RET・NTRKなど）に結合する「アンカー」だけを設計すればよいため、相手がまったく未知でも、つなぎ目を含むキメラ全体を捕まえられます。さらに、こうして得られた膨大なデータから本物の融合だけを見分けるために、STAR-Fusionなどの解析パイプラインや、ChimerDBのような融合データベースが活躍しています[7]。

血液だけで腫瘍の情報を追うリキッドバイオプシー（ctDNA解析）も、融合や耐性変異をリアルタイムで追跡する手段として広がっています。組織を取りにくい場合や、治療効果・再発のモニタリングに有用です。当院でも、化学療法・免疫療法の効果確認や術後の再発監視を目的としたリキッドバイオプシーforモニター検査を提供しています。

5. 融合遺伝子を狙い撃つ「がん種横断的治療」

恒常的に活性化したキナーゼが見つかれば、それを止める「チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）」が強力な武器になります。肺がんのALK融合に対するクリゾチニブやアレクチニブ、ROS1融合に対するエントレクチニブ、RET融合に対するセルペルカチニブなどは、標的を持たない従来の化学療法と比べて、奏効率と生存期間を大きく改善してきました[9]。

この考え方の最も鮮やかな成功例が、NTRK融合を標的とする治療です。NTRK融合は、肺がんなどではごくまれですが、乳児線維肉腫や分泌型乳がん・唾液腺分泌がんなどでは高頻度にみられ、成人から小児まで多種多様ながんに広く分布します。2018年にラロトレクチニブ、2019年にエントレクチニブがアメリカで迅速承認され、これは「遺伝子変異だけを根拠に、臓器を問わず承認された世界初のがん治療薬」となりました[10]。

ラロトレクチニブの臨床試験では、客観的奏効率（ORR）が75%という、これだけ多様ながんを集めたコホートとしては前例のない結果が示されました[10]。しかも、相手の遺伝子が何であっても、つなぎ目の構造がどうであっても、同じように高い効果が得られた点が画期的でした。さらに2024年6月には、ROS1とNTRKの両方を標的とする次世代薬レポトレクチニブが、12歳以上の小児・成人のNTRK融合陽性固形がんに対して、がん種横断的に迅速承認されています[11]。

融合遺伝子以外にも、現在アメリカで承認されている主な「がん種横断的治療薬」には、MSI-H/dMMR固形がんに対するペムブロリズマブやドスタルリマブ、BRAF V600E変異固形がんに対するダブラフェニブ＋トラメチニブ、RET融合固形がんに対するセルペルカチニブ、そしてHER2陽性（IHC 3+）固形がんに対するトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）などがあります[12]。なお、近年はNTRK同様の二重特異性抗体ゼノクツズマブがNRG1融合陽性のがんに承認されるなど、融合を標的とする選択肢は今も広がり続けています。

6. 治療への抵抗性と、それを乗り越える次世代薬

強力な分子標的薬でも、長く使い続けると、がんはやがて薬をかいくぐる「獲得耐性」を身につけてしまいます。耐性は大きく2種類に分かれます。

ひとつは「オンターゲット耐性」で、薬が結合するキナーゼ自体に新しい点突然変異（ミスセンス変異）が生じ、薬がはまらなくなるパターンです。代表例がNTRK1のG595R変異（ソルベントフロント変異）で、第一世代の薬を無効化します。もうひとつは「オフターゲット耐性」で、標的キナーゼは止まったままなのに、KRASなど別の経路が活性化して増殖シグナルを迂回（バイパス）してしまうパターンです。

オンターゲット耐性を乗り越えるために、第一世代を無効化する変異にも効くよう設計されたのが第二世代・次世代薬です。セリトレクチニブ（LOXO-195）はソルベントフロント変異やゲートキーパー変異に対して強い阻害活性を持ち、第一世代に耐性がついた患者さんへの「逐次療法」の希望となっています。レポトレクチニブは「マクロサイクル（大環状）構造」という独特の形によって、変異で生じた立体的な障害を巧みに避けて鍵穴の奥深くに結合できる点が特徴です。一方で、KRAS変異などのオフターゲット耐性が出た場合は、もはやTRKを止めるだけでは不十分で、下流の経路を直接狙う併用療法など、新しい戦略への切り替えが必要になります。

7. 進化における融合遺伝子：「新しい遺伝子」の源

融合遺伝子は、がんの文脈では「悪役」として語られます。しかし進化生物学の視点から見ると、融合は単なるエラーではなく、まったく新しい遺伝子を生み出す「進化の原動力」でもあります。既存のタンパク質のパーツを新しく組み合わせることで、これまでになかった機能（新機能化）が生まれることがあるのです。

イネ属（Oryza）のゲノムを網羅的に調べた研究では、合計310個もの機能的な融合遺伝子が見つかりました[13]。新たな融合遺伝子の発生率は昆虫よりはるかに高く、見つかった融合の44%以上が実際にRNAとして発現し、90%以上が「重要な配列を守ろうとする選択（純化選択）」のシグナルを示していました。さらにCRISPRでこれらの融合遺伝子を壊すと、発芽率の低下や根・芽の異常など、生存に直結する形質に影響が出たのです。融合遺伝子は、病気の原因であると同時に、生命が新しい機能を獲得していく普遍的な仕組みでもある——この二面性こそが、分子生物学の奥深さを物語っています。

8. 遺伝診療とのつながり：体細胞と生殖細胞系列

融合遺伝子の話で、患者さんが最も不安に感じるのは「これは家族に遺伝するのか」という点です。ここはとても大切なので、はっきりお伝えします。がんでみられる融合遺伝子の大半は「体細胞変異」、つまり生まれた後にがん細胞だけで起こった変化であり、生殖細胞（精子・卵子）には存在しないため、子どもに遺伝することは基本的にありません。

ただし、同じ遺伝子でも「顔」がまったく異なることがあります。たとえばNTRK1遺伝子は、生まれつき両方のコピーが働かなくなると先天性無痛無汗症（HSAN4型）という遺伝する病気を引き起こしますが、後天的に別の遺伝子と融合すると、逆にスイッチが入りっぱなしになってがんを動かすのです。同じ遺伝子が「働きを失う」のか「合体して暴走する」のかで、まったく別の病態になる——ここを正しく見分けることが、検査結果を読み解くうえで欠かせません。

そして、融合遺伝子を検出するNGSやリキッドバイオプシーといった技術は、当院が出生前診断（NIPT）や保因者検査で日々用いている次世代シーケンス技術と同じ土台の上にあります。検査結果をどう受け止め、次にどう動くかを一緒に考える遺伝カウンセリングは、出生前でもがんゲノムでも変わらない、臨床遺伝専門医の中心的な役割です。

9. よくある誤解

10. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Fusion gene. Wikipedia. [Wikipedia]
• [2] Gene fusion: mechanisms, detection, and applications. Abcam Knowledge Center. [Abcam]
• [3] Fusion genes and chromosome translocations in the common epithelial cancers. PubMed. [PubMed 19921709]
• [4] Recurrent Rearrangements in Prostate Cancer: Causes and Therapeutic Potential. PMC. [PMC3733264]
• [5] RET Gene Alterations in Clinical Practice: A Comprehensive Review and Database Update. Genes (MDPI). [MDPI Genes]
• [6] Functional Classification of Fusion Proteins in Sarcoma. Cancers (MDPI). [MDPI Cancers]
• [7] Discovering and understanding oncogenic gene fusions through data intensive computational approaches. PMC. [PMC4889949]
• [8] Diagnosis of fusion genes using targeted RNA sequencing. PMC. [PMC6437215]
• [9] Larotrectinib and Entrectinib: TRK Inhibitors for the Treatment of Pediatric and Adult Patients With NTRK Gene Fusion. PMC. [PMC7863124]
• [10] Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. PMC. [PMC5857389]
• [11] FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors. U.S. FDA. [FDA]
• [12] Tumor-Agnostic Approvals of T-DXd and Repotrectinib Carry the Field Forward. OncLive. [OncLive]
• [13] Gene fusion as an important mechanism to generate new genes in the genus Oryza. PMC. [PMC9199173]

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