目次
- 1 1. RNAプロセシングとは：未完成のRNAを「働けるmRNA」へ仕上げる
- 2 2. 5’キャップ形成：RNAの「先頭」を守る帽子
- 3 3. ポリアデニル化：RNAの「しっぽ」が寿命と働きを決める
- 4 4. スプライシング：巨大な分子マシン「スプライソソーム」の仕事
- 5 5. 選択的スプライシングとがん：1つの遺伝子から多彩なタンパク質
- 6 6. RNA編集とm6A：DNAを変えずにRNAの意味を書き換える
- 7 7. 非コードRNAの加工と品質管理（NMD）
- 8 8. RNAプロセシング異常と疾患：血液がんと神経変性疾患
- 9 9. RNA医薬と遺伝診療のつながり
- 10 よくある質問（FAQ）
- 11 参考文献
- 12 関連記事
📚 入門シリーズ
この記事は「遺伝病を理解するためのヒトゲノム入門編」の1本です。全記事の一覧と学ぶ順番はヒトゲノム入門編・索引ページからご覧いただけます。
📍 クイックナビゲーション
DNAに書かれた遺伝情報は、そのままではタンパク質になりません。いったん写し取られた未完成のRNA（前駆体mRNA）に、キャップ形成・スプライシング・ポリアデニル化という「仕上げ加工」がほどこされて、はじめて働けるmRNAになります。この一連の加工をRNAプロセシングと呼びます。本記事では、その仕組みを一つずつやさしくたどりながら、加工のエラーがどのようにがんや神経の病気につながるのか、そしてヌシネルセンに代表される「RNAを標的にした新しいお薬」までを、遺伝専門医の視点で解説します。
Q. RNAプロセシングとは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 細胞の核の中で、DNAから写し取られたばかりの「未完成のRNA」を、働ける「成熟したmRNA」へと仕上げる一連の加工のことです。おもな工程は、5’末端に保護キャップを付ける「キャップ形成」、不要な部分を切り取ってつなぐ「スプライシング」、3’末端にしっぽを付ける「ポリアデニル化」の3つです。この加工がうまくいかないと、異常なタンパク質ができて遺伝性疾患・がん・神経変性疾患の原因になります。
- ➤3つの基本加工 → キャップ形成・スプライシング・ポリアデニル化で未完成RNAを成熟させる
- ➤多様性を生む仕組み → 選択的スプライシングやRNA編集で、少ない遺伝子から多彩なタンパク質を作る
- ➤品質管理 → NMDという仕組みが、異常なRNAを見つけて分解する
- ➤疾患との関係 → 血液がんのスプライシング因子変異、ALS/前頭側頭型認知症のTDP-43異常など
- ➤RNA医薬 → スプライシングを書き換えるアンチセンス医薬（ヌシネルセン等）が臨床応用へ
1. RNAプロセシングとは：未完成のRNAを「働けるmRNA」へ仕上げる
🔍 関連記事：セントラルドグマ／転写のしくみ／DNAからタンパク質へ
私たちの体をつくるタンパク質は、DNAという「設計図」をもとに合成されます。ただし設計図の情報は、いったんRNAという写しに転写されてから使われます。この写しは、転写された直後の段階では、まだそのまま翻訳できる形にはなっていません。核の中で写し取られたばかりの未完成の状態を前駆体mRNA（pre-mRNA）と呼びます。このpre-mRNAに、いくつもの化学的・物理的な仕上げ加工がほどこされ、はじめてリボソームで翻訳できる成熟mRNAが完成します。この加工の総体がRNAプロセシングです。
大腸菌などの原核生物では、mRNAは転写とほとんど同時に、加工をほぼ受けずに翻訳されます。ところがヒトを含む真核生物では、核と細胞質が膜で仕切られているため、核の中でpre-mRNAをていねいに仕上げてから細胞質へ送り出す、という高度な工程が発達しました。おもな加工は、5’末端のキャップ形成、不要領域を除くスプライシング、3’末端のポリアデニル化の3つです。これらは別々に進むのではなく、RNAを合成する酵素（RNAポリメラーゼII）による転写と足並みをそろえて進行し、さらにクロマチンの状態やエピジェネティクスとも双方向にやり取りしながら制御されています。
pre-mRNA から成熟mRNAへ：3つの基本加工
① 5’キャップ形成
先頭に保護キャップを付け、分解を防ぎ翻訳開始を助けます
② スプライシング
イントロン（不要部分）を除き、エクソンをつなぎます
③ ポリアデニル化
末尾にポリAの「しっぽ」を付け、安定性を高めます
3つの加工を経て、はじめて細胞質へ運ばれ翻訳できる成熟mRNAになります。
RNAプロセシングが重要なのは、単なる「仕上げ」にとどまらないからです。次世代シーケンサーの登場で、選択的スプライシングやRNA編集、RNA修飾といった仕組みが、限られた数の遺伝子から膨大な種類のタンパク質を生み出す源泉であることが明らかになりました。そして、こうした加工の破綻は、多くの重いヒト疾患の直接の原因になります[1]。つまりRNAプロセシングは、遺伝子検査で見つかった変異が「どのように病気を起こすのか」を理解するうえでも欠かせない土台なのです。
💡 用語解説：エクソンとイントロン
ヒトの遺伝子は、タンパク質の情報を持つ「エクソン」と、その間にはさまる情報を持たない「イントロン」が、こま切れに並んでできています。転写された直後のpre-mRNAにはイントロンも含まれていますが、そのままでは正しいタンパク質を作れません。そこでスプライシングによってイントロンを取り除き、エクソンだけをつなぎ合わせます。「必要な文章（エクソン）だけを残し、コメント（イントロン）を消して原稿を清書する」作業とイメージすると分かりやすいです。
2. 5’キャップ形成：RNAの「先頭」を守る帽子
RNAプロセシングのなかで最初に起こるのが、5’末端（RNAの先頭側）へのキャップ構造の付加です。転写が始まってごく早い段階で、新しく作られたRNAの先頭に特別なグアノシン（塩基の一種）が逆向きに付けられ、そこにメチル基が加わって「m7Gキャップ」と呼ばれる帽子が完成します。この加工は、3つの酵素反応が連続して進むことで、非常にすばやく行われます。哺乳類ではキャップにさらに追加のメチル化が加わり、自分自身のRNAとウイルス由来のRNAを免疫が区別する目印にもなります[2]。
💡 用語解説：m7Gキャップ（メチル化グアノシン帽子）
RNAの先頭に付けられる「帽子」のような構造で、7-メチルグアノシンという特殊な分子でできています。この帽子には大きく3つの役割があります。①分解酵素からRNAを守る、②核から細胞質へ運ばれる際の目印になる、③リボソームがRNAにとりつき翻訳を始める足がかりになる——という具合です。帽子が正しく付かないと、RNAは不安定になり、タンパク質を効率よく作れなくなります。
キャップ形成の酵素は、転写を進めるRNAポリメラーゼIIの特定部分に直接くっついて働きます。そのため、キャップ付けは転写と時間的・空間的にぴったり連動して進みます。「原稿を書きながら、書き始めた先頭のページから順に製本していく」ようなイメージです。この連動があるおかげで、細胞は膨大な数のRNAを、無駄なく確実に仕上げていくことができます。
3. ポリアデニル化：RNAの「しっぽ」が寿命と働きを決める
成熟mRNAのほとんどは、その3’末端（RNAの末尾側）に、アデニンという塩基が数十から数百個も連なった「ポリAテール（ポリA尾部）」を持っています。このしっぽの付加をポリアデニル化と呼びます。まず「AAUAAA」という決まった目印の配列が認識されてRNAが切断され、そこにアデニンが次々と付け足されます。ポリAテールは、RNAの安定性を高め、核から細胞質への輸送を助け、翻訳の効率を上げる役割を担っています。しっぽが長いmRNAほど長寿命になりやすい、という傾向も知られています。
興味深いのは、哺乳類の遺伝子の実に70%以上が、しっぽを付ける場所（ポリA部位・ポリA配列）を複数持っている点です。どの場所を使うかによって、末尾の非翻訳領域（3’UTR）の長さが変わります[3]。これを選択的ポリアデニル化（APA）と呼びます。3’UTRには、マイクロRNA（miRNA）などの抑制因子がとりつく場所が多数あるため、3’UTRを短くすると、これらの抑制を物理的に逃れられます。がん細胞では近い側のポリA部位が優先的に使われ、短い3’UTRを持つmRNAが増えることで、増殖に関わる遺伝子がmiRNAの抑制を振り切って過剰に働く現象が知られています。
🩸 ポリアデニル化の大切さを示す例が、βサラセミアです。ポリAシグナルに変異が起こると、しっぽが正しく付かず、mRNAの安定性や翻訳が大きく損なわれ、貧血につながることが報告されています。
4. スプライシング：巨大な分子マシン「スプライソソーム」の仕事
イントロンを正確に取り除き、エクソンをつなぐスプライシングは、スプライソソームという巨大なRNA-タンパク質複合体が担います。スプライソソームは、U1・U2・U4・U5・U6と呼ばれる5種類の小さな核内リボ核タンパク質（snRNP）と、数百種類のタンパク質から構成されます。あらかじめ完成した機械がRNAを処理するのではなく、pre-mRNA上で部品が順番に集まり、大がかりな組み替えをしながら段階的に組み立てられていくのが特徴です[4]。真核生物には、大多数のイントロンを処理する主要なスプライソソームのほかに、ごく少数の特殊なイントロンを処理する「マイナースプライソソーム」も存在します[5][6]。
組み立ては、まずU1 snRNPがイントロンの5’側の境界（5’スプライス部位）を認識するところから始まり、続いてU2 snRNPが分岐部位に安定に結合し、さらにU4/U6・U5の三者複合体が加わります。その後、ヘリカーゼという酵素群がエネルギーを使ってダイナミックに構造を組み替え、触媒活性を持つ中心が完成します。反応そのものは、マグネシウムイオンに依存した2回の連続する化学反応（エステル交換反応）で進み、イントロンが投げ縄状に切り出され、エクソン同士が結合して成熟mRNAが完成します[4]。この一連の流れは、進化の過程で極めて高度に洗練されてきたものです[5]。
ヒトの遺伝子では、イントロンが数千から数万塩基にも及ぶことがあります。これほど長いイントロンをまたいで因子どうしが直接手をつなぐのは物理的に困難です。そこで哺乳類では、まず短いエクソン（平均約120塩基）をまたいで初期の認識複合体を作る「エクソン定義」という仕組みが発達しました。そのうえで、どのエクソンを残しどれをスキップするかを決めながら、離れたイントロンの両端を近づける「イントロン定義」へと切り替わります。この切り替えの段階こそが、次にお話しする選択的スプライシングの決定的な制御点になっています[4]。
💡 用語解説：スプライス部位変異（臨床でとても重要）
イントロンとエクソンの境界（スプライス部位）には、切り貼りの目印となる決まった配列があります。この目印の付近に生じるスプライス部位変異は、本来残すべきエクソンを飛ばしたり、逆に不要な配列を取り込んだりして、タンパク質を壊してしまいます。遺伝子検査では、見つかった変異がこうしたスプライシング異常を起こすかどうかの評価が、病気の原因かどうかを判断する大きな手がかりになります。スプライシングの異常が主因となる病気はスプライソパチーと総称されます。
5. 選択的スプライシングとがん：1つの遺伝子から多彩なタンパク質
同じ遺伝子から、部品の組み合わせを変えて複数の異なるタンパク質を作り分ける仕組みが選択的スプライシングです。ヒトの多くの遺伝子がこの仕組みを受けており、組織ごと・発達段階ごとに異なるタンパク質を生み出す、多様性の大きな源になっています。どのエクソンを残すかは、SRタンパク質やhnRNPといった調節因子と、RNA上の配列との綱引きによって精密に決められます[7]。
💡 用語解説：BCL-Xと「生きるか死ぬか」の切り替え
選択的スプライシングが細胞の運命を左右する代表例がBCL-X遺伝子です。切り分け方の違いで、細胞を生かす向きに働く「Bcl-xL」と、逆に細胞死を促す「Bcl-xS」という正反対の性質のタンパク質が作り分けられます。がん細胞ではBcl-xLが過剰に作られ、これが抗がん剤に対する抵抗性の一因になります[8]。
近年、このBCL-Xの切り替えには、RNAが取りうる特殊な立体構造であるグアニン四重鎖（G4）が関わることが分かってきました。RBM25というタンパク質がこのG4に結合すると、スプライシングが細胞死を促す向き（Bcl-xS側）へシフトします[7]。この性質を利用し、G4構造を安定化する化合物でがん細胞のアポトーシス感受性を回復させる研究が進められています[8]。スプライシングの向きを人為的に変えることが、新しいがん治療の切り口になり得るということです。
6. RNA編集とm6A：DNAを変えずにRNAの意味を書き換える
RNAプロセシングには、DNAの配列を一切変えずに、RNAの塩基そのものを化学的に書き換える仕組みもあります。これをRNA編集と呼びます。最も一般的なのは、ADARという酵素がアデノシン（A）をイノシン（I）に変える「A-to-I編集」です[9]。翻訳のときイノシンはグアノシン（G）として読まれるため、この編集は事実上、遺伝暗号を書き換えることになります。
生理的に重要な例として、脳の神経細胞が持つグルタミン酸受容体のRNAでは、A-to-I編集によってイオンの通り道の性質が変わり、神経細胞が過剰な興奮による毒性から守られています。この編集が失われると、重い神経疾患の原因になります[10]。もう一つの編集として、シトシン（C）をウリジン（U）に変える「C-to-U編集」があり、小腸ではこの編集によってアポリポタンパク質Bが短い型に作り分けられ、脂質代謝が精密に調節されています[10]。
もう一つの大きな制御レイヤーが、RNAへの化学修飾です。なかでもN6-メチルアデノシン（m6A）は、mRNAに最も多く見られる内部修飾で、細胞の分化・発生・がんの進行に深く関わります。この修飾は、付ける酵素（ライター）・外す酵素（イレイサー）・認識するタンパク質（リーダー）という、動的で可逆的なシステムで制御されています[11]。m6AはmRNAの安定性や翻訳効率を変えるだけでなく、選択的スプライシングとも強く連動します。さらに、ヒストン修飾などのエピジェネティクス機構との間に双方向のフィードバックがあることも分かってきました[12]。
💡 用語解説：エピトランスクリプトミクス
DNAの配列を変えずに、遺伝子の働きを調節する仕組みを「エピジェネティクス」と呼びますが、その考え方をRNAの世界に広げたのがエピトランスクリプトミクスです。m6AのようなRNAへの化学修飾を通じて、同じ設計図から作られるRNAでも、細胞の状況に応じて働き方が細かく調整されます。研究段階の分野ですが、がんをはじめとする多くの病気との関連が注目されています。
7. 非コードRNAの加工と品質管理（NMD）
🔍 関連記事：マイクロRNA（miRNA）／tRNA／NMDとは
RNAプロセシングの対象は、タンパク質をコードするmRNAだけではありません。ノンコーディングRNAも、機能する形になるまで厳密な加工を受けます。約22塩基の小さなmiRNAは、まず核の中でDroshaという酵素にヘアピン状の前駆体へと切り出され、細胞質へ運ばれた後、Dicerという酵素によって成熟型になります[13]。このDicerの働きは、TRBPなどの補助タンパク質によって細かく調節されています[14]。成熟したmiRNAは標的mRNAにとりつき、その翻訳を抑えたり分解を促したりする、強力な調節役として働きます。DroshaやDicerは、miRNA以外のRNAの切断にも関わり、発生や細胞機能の維持に不可欠です[13]。
アミノ酸を運ぶtRNAも、5’側・3’側の切断、CCA配列の付加、一部ではイントロンの除去など、複数の加工を経て成熟します[15]。tRNAの5’側を切るRNase Pは、RNA自身が触媒として働く「リボザイム」の代表例であり、生命の起源を考えるうえでも重要な酵素です[16]。加工に失敗した異常なtRNAは、厳格な品質管理システムによって速やかに分解されます[15]。
加工の過程では、一定の確率で異常なmRNAが生まれます。もしそれが翻訳されると、途中で切れた毒性のあるタンパク質ができ、細胞に害を及ぼします。これを防ぐのが、NMD（ナンセンス変異依存mRNA分解）という品質管理の仕組みです。スプライシングの跡に置かれる目印（エクソン接合部複合体）と、本来より手前に現れた終止の合図（未成熟終止コドン）との位置関係を手がかりに、異常なmRNAを見分けて分解します[17]。NMDは単なるエラー除去にとどまらず、正常な遺伝子発現の量まで日常的に調節する制御ネットワークとしても働いています[18]。
💡 用語解説：未成熟終止コドン（PTC）
mRNAは3つの塩基を1組として読み進められ、最後に「終止の合図（終止コドン）」でタンパク質づくりが終わります。ところがナンセンス変異やフレームシフト変異が起きると、本来より手前で合図が出てしまうことがあります。これが未成熟終止コドン（PTC）で、そのまま翻訳されると途中で切れた異常なタンパク質ができます。NMDは、このPTCを持つmRNAを見つけ出して分解します。
8. RNAプロセシング異常と疾患：血液がんと神経変性疾患
RNAプロセシングの破綻は、多くの重い病気の直接の原因になります。とくに造血器腫瘍では、スプライシング因子の遺伝子に生じた後天的な変異が高頻度で見つかります。骨髄異形成症候群（MDS）では、患者の半数以上でスプライシング因子の変異が報告されています[19]。これらの変異は病気の早い段階で起こり、互いに重ならない形で生じる傾向があります[20]。代表的な因子とその特徴を、次の表にまとめます。
神経の病気でも、RNAプロセシングは中心的な役割を担います。前頭側頭型認知症（FTD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）、さらに一部のアルツハイマー病では、TDP-43というRNA結合タンパク質が本来いるべき核から抜け出し、細胞質で固まってしまう現象が病気の目印になっています[21]。核の中でTDP-43は、ふだん使われるべきでないクリプティックエキソン（隠れたエクソン）がmRNAに取り込まれるのを強く抑えています。TDP-43が抜け落ちるとこの抑えが外れ、STMN2やUNC13Aといった神経の維持に不可欠な遺伝子で異常なスプライシングが起こり、機能するタンパク質が作られなくなります[22]。STMN2のRNA加工はUNC13Aよりもさらに影響を受けやすいことが示されています[23]。
💡 用語解説：クリプティックエキソン（隠れたエクソン）
ふだんはエクソンとして使われるべきではない、イントロンの中に潜む配列のことです。健康な神経細胞では、TDP-43がこれらの取り込みをしっかり抑えています。ところがTDP-43が働けなくなると、この隠れた配列がmRNAに紛れ込み、フレームシフトやPTCを生じて正常なタンパク質を失わせます。この異常なスプライシングを元に戻す治療の開発が、いま強く求められています。関連してクリプティックスプライス部位もあわせてご覧ください。
このほか、CTGリピートの異常な伸長がRNAの代謝を乱す筋強直性ジストロフィーのように、動的突然変異によってRNAプロセシングが妨げられる病気も知られています。RNAレベルの異常が、DNAの変異と同じように病気を引き起こすという視点は、遺伝子検査の結果を正しく読み解くうえで欠かせません。
9. RNA医薬と遺伝診療のつながり
🔍 関連記事：アンチセンスオリゴヌクレオチド／核酸医薬の総論／エクソンスキッピング
RNAプロセシングの仕組みが詳しく分かってきたことで、異常なRNA加工を直接書き換えるRNA標的治療という新しい医療が現実になりました。その中心が、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）という短い合成核酸です。ASOは標的RNAにぴたりと結合し、異常なmRNAを分解へ導いたり、スプライシングのパターンを人為的に変えたりします[24]。
💡 用語解説：ヌシネルセンとエクソンスキッピング
脊髄性筋萎縮症（SMA）に用いられるヌシネルセンは、SMN1の代わりに存在するSMN2遺伝子のスプライシングを書き換え、本来スキップされるエクソン7を残させて、機能する完全長のタンパク質を回復させます[24]。一方デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、あえて特定のエクソンを飛ばす「エクソンスキッピング」で読み枠のずれを補正し、短いながらも働くタンパク質を作らせます[25]。同じASOでも、狙いによって「残させる」「飛ばす」を使い分けるのが特徴です。
このほか、遺伝性ALSの一部に対して毒性タンパク質のmRNAを分解するASO、遺伝性トランスサイレチン型アミロイドーシスに対するASOなどが臨床で使われています[25]。脊髄小脳失調症2型の原因遺伝子ATXN2を標的とする開発も進んでいます。中枢神経へお薬を届ける難しさや、長期の安全性など未解決の課題は残りますが、RNAプロセシングの理解が新しい治療のパラダイムを生み出したことは間違いありません。当院ではこうしたリピート伸長や神経筋疾患に関わる遺伝子検査もご案内しています。
RNAプロセシングの知識は、こうした治療の前提となる分子診断にも直結します。スプライス部位変異やクリプティックエキソンの評価は、遺伝子検査で見つかった変異が病気の原因かどうかを判断する重要な手がかりです。SMAやサラセミアのように、保因者かどうかや出生前の見通しを考えるうえでも欠かせません。当院では、こうした変異の意味を臨床遺伝専門医がていねいに読み解き、遺伝カウンセリングを通じてご家族と一緒に情報を整理します。既知の変異が分かっている場合は、羊水検査・絨毛検査による出生前診断も選択肢になります。判断はご家族で話し合ってお決めいただくものであり、私たちは中立的に情報を提供します。
よくある質問（FAQ）
🏥 遺伝子・遺伝性疾患のご相談
遺伝子検査の結果の読み解きや、
遺伝性疾患・出生前診断に関するご相談は
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックへお気軽にどうぞ。
参考文献
- [1] Defective Ribonucleoproteins, Mistakes in RNA Processing, and Diseases. Biochemistry. [ACS Biochemistry]
- [2] RNMT-dependent RNA cap methylation in health and disease. Biochemical Journal. [Portland Press]
- [3] Alternative mRNA polyadenylation in eukaryotes: an effective regulator of gene expression. PMC. [PMC3029013]
- [4] Spliceosome Structure and Function. PMC. [PMC3119917]
- [5] Evolution of the Early Spliceosomal Complex—From Constitutive to Regulated Splicing. Int. J. Mol. Sci. [MDPI IJMS]
- [6] At the Intersection of Major and Minor Spliceosomes: Crosstalk Mechanisms and Their Impact on Gene Expression. Frontiers in Genetics. [Frontiers]
- [7] Alternative splicing of BCL-x is controlled by RBM25 binding to a G-quadruplex in BCL-x pre-mRNA. Nucleic Acids Research. [NAR]
- [8] Alternative splicing of BCL-X and implications for treating hematological malignancies. PMC. [PMC8323006]
- [9] Two codes of RNA editing by deamination in human diseases. PMC. [PMC12993061]
- [10] RNA Editing—Systemic Relevance and Clue to Disease Mechanisms? Frontiers in Molecular Neuroscience. [Frontiers]
- [11] Crosstalk between m6A modification and alternative splicing during cancer progression. PMC. [PMC10583157]
- [12] Crosstalk Between Histone and m6A Modifications and Emerging Roles of m6A RNA Methylation. Frontiers in Genetics. [Frontiers]
- [13] Re-evaluation of the roles of DROSHA, Exportin 5, and DICER in microRNA biogenesis. PNAS. [PNAS]
- [14] Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. PubMed. [PubMed 30228348]
- [15] 3′ processing of eukaryotic precursor tRNAs. PMC. [PMC3092161]
- [16] The Making and Breaking of tRNAs by Ribonucleases. PMC. [PMC11152995]
- [17] The nonsense-mediated decay RNA surveillance pathway. PubMed. [PubMed 17352659]
- [18] Mechanisms and Regulation of Nonsense-Mediated mRNA Decay and Nonsense-Associated Altered Splicing in Lymphocytes. PMC. [PMC7072976]
- [19] Splicing factor gene mutations in hematologic malignancies. Blood. [Blood]
- [20] Splicing factor mutations in hematologic malignancies. PMC. [PMC8394908]
- [21] RNA dysregulation in neurodegenerative diseases. PMC. [PMC11790913]
- [22] Cryptic splicing of stathmin-2 and UNC13A mRNAs is a pathological hallmark of TDP-43-associated Alzheimer’s disease. PubMed. [PubMed 38175301]
- [23] Cryptic splicing of stathmin-2 and UNC13A mRNAs (full report). PMC. [PMC10766724]
- [24] Oligonucleotide therapeutics in neurodegenerative diseases. PMC. [PMC6152438]
- [25] RNA Therapeutics: Focus on Antisense Oligonucleotides in the Nervous System. PMC. [PMC12215037]
