ムコ多糖症（MPS）とは｜11病型の分類・症状・診断から最新治療まで

ムコ多糖症（MPS）は、細胞内の「ゴミ処理工場」であるライソゾームが機能不全を起こし、グリコサミノグリカン（GAG）という糖鎖が全身の細胞に蓄積する進行性の遺伝性疾患群です。乳幼児期から多臓器に障害をきたし、無治療では多くが早期に命を落とす重篤な疾患ですが、酵素補充療法（ERT）の確立、そして2026年3月には血液脳関門を突破する世界初のMPS II型治療薬Avlayahが米国FDAで承認されるなど、治療パラダイムは大きく変化しています。本記事では、11病型の分類・症状から最新の診断アルゴリズム、次世代治療まで臨床遺伝専門医が網羅的に解説します。

1. ムコ多糖症（MPS）とは：ライソゾーム病の中核を担う疾患群

ムコ多糖症（Mucopolysaccharidosis：MPS）は、ライソゾーム病（Lysosomal Storage Diseases：LSD）に分類される、希少かつ進行性の不均一な遺伝性疾患群です。現在11の異なる病型・サブタイプが確立されており、それぞれ欠損する酵素の種類と蓄積するGAGの種類が異なります。

健康な細胞において、ライソゾームは細胞内の不要物や老廃物を段階的に加水分解し、代謝的にリサイクルする必須の細胞内小器官です。MPSの患者においては、グリコサミノグリカン（GAG）の異化経路に関与する特定のライソゾーム加水分解酵素をコードする遺伝子に変異（ナンセンス変異・ミスセンス変異・欠失など）が生じているため、これらの酵素が完全に欠損するか、著しく活性が低下しています。この酵素的ブロックにより、未分解または部分的に分解されたGAGがライソゾーム内に進行性かつ不可逆的に蓄積し、細胞の腫脹・炎症・線維化を経て多臓器に広範な機能障害をもたらします。[1]

疫学：超希少疾患としての位置づけ

個々の病型を見ると、例えばMPS IIIB型（サンフィリポ症候群B型）の発生率は新生児約20万人に1人、MPS VI型（マロトー・ラミー症候群）に至っては世界でわずか約1,100人しか罹患していないと考えられている超希少疾患です。診断の遅れが不可逆的な骨格・脳へのダメージを招くことが多く、早期診断・早期介入が患者の生活の質（QOL）と生命予後を左右する決定的な要因となっています。[2]

遺伝形式の特徴

MPS II型（ハンター症候群）のみが X染色体連鎖劣性遺伝（伴性劣性遺伝）をとるため、男性に圧倒的に多く発症します。それ以外のすべての標準的なMPS病型は常染色体劣性（潜性）遺伝の形式をとります。

2. グリコサミノグリカン（GAG）の生化学と細胞傷害の分子メカニズム

GAGの種類と生理的役割

GAG（グリコサミノグリカン）は、反復する二糖単位（アミノ糖とウロン酸またはガラクトース）から構成される長鎖の直鎖状で負に帯電した多糖類です。生体内には主に5種類の主要なGAGが存在します。[3]

特にヘパラン硫酸（HS）は、その複雑な硫酸化パターンに応じて多数のタンパク質・サイトカイン・成長因子と特異的に相互作用します。HSは中枢神経系の発生・シナプス形成・神経機能の維持に極めて重要な役割を担っており、HSの蓄積はMPSにおいて最も重篤な神経認知障害および神経変性を引き起こす直接的な原因となります。[3]

二次的病態カスケード：蓄積から炎症・細胞死へ

MPSにおける細胞傷害は、単にライソゾーム内に未分解物質が「蓄積」するだけで起きるわけではありません。代謝ブロックが持続することで、病態は複雑な生化学的カスケードを惹起し、進行性かつ不可逆的な破壊的フェーズへと移行します。[3]

• ①ライソゾーム機能全般の低下：GAGの過剰蓄積によりライソゾーム内の酸性pHが変化し、正常な他の加水分解酵素の機能が二次的に阻害されます。またオートファゴソームとライソゾームの融合が阻害され、自食作用（オートファジー）が著しく低下します。
• ②二次・三次蓄積物質の神経毒性：GM2・GM3ガングリオシド、非エステル化コレステロール、スフィンゴ糖脂質などの神経毒性を持つ脂質が細胞内に大量に蓄積し始めます。これらの二次的蓄積物質は現在、疾患の病態形成と進行に決定的な影響を与えることが判明しています。
• ③慢性神経炎症の惹起：蓄積したHSなどのGAGフラグメントは、ミクログリア・アストロサイトの細胞表面に存在するToll様受容体（TLR）の強力なリガンドとして機能します。TLR経路の恒常的な活性化は、インターロイキン-1β（IL-1β）や腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の大量放出を招き、これが進行性の組織ダメージとニューロンの不可逆的な細胞死（アポトーシス）の最終的な引き金となります。

3. 11病型の分類と臨床スペクトラム

MPSは欠損している特定のライソゾーム酵素の種類と蓄積するGAGの種類に基づいて分類されます。遺伝形式については、MPS II型のみX染色体連鎖劣性遺伝（伴性劣性遺伝）で、それ以外はすべて常染色体劣性（潜性）遺伝です。[1]

臨床症状の発現部位と重症度は、欠損酵素の種類だけでなく、患者個々の残存酵素活性のレベル、および影響を受ける基質の組織分布と代謝回転の速度に大きく依存します。同一の病型でも、致死的な重症型から成人期まで症状が顕在化しない軽症型まで、幅広い臨床スペクトラムが存在します。[4]

MPS I型（ハーラー/ハーラー・シャイエ/シャイエ症候群）

α-L-イデュロニダーゼ（IDUA）をコードする遺伝子の変異により、デルマタン硫酸（DS）およびヘパラン硫酸（HS）が蓄積します。重症度に基づき3つのサブタイプに分類されます。[5]

• ▸ ハーラー症候群（最重症）：乳児期早期から特徴的な粗な顔貌（ガーゴイル様顔貌）・角膜びまん性混濁・著明な肝脾腫・多発性骨形成不全（腰椎の嘴状変形など）を呈します。HSの蓄積による進行性の重度精神遅滞が特徴で、無治療では多くが小児期から青年期に死亡します。
• ▸ ハーラー・シャイエ症候群（中等症）：重症型と軽症型の中間の表現型。
• ▸ シャイエ症候群（最軽症）：知能は正常に保たれることが多く、成人期まで診断されないこともありますが、関節の硬直や弁膜症などの身体症状は進行性に現れます。

MPS II型（ハンター症候群）

唯一のX染色体連鎖劣性遺伝性MPSで、イズロン酸-2-スルファターゼ（IDS）遺伝子の変異によりHSとDSが蓄積します。米国内で約500人、ほぼすべてが男性の罹患者がいると推定される極めて稀な疾患です。[6] MPS I型と臨床的に類似しますが、角膜混濁は通常認められないのが特徴です。中枢神経症状を伴う重症型（ニューロパシック型）と、知能が保たれ身体症状のみが先行する軽症型（非ニューロパシック型）に大別されます。

MPS III型（サンフィリポ症候群）A〜D型

HS分解経路に特化した4つの異なる酵素のいずれかの欠損によって引き起こされます。[4]

内臓腫大や骨格異常は他のMPSと比較して比較的軽度です。しかしHSの蓄積が中枢神経系に集中するため、重篤かつ進行性の神経変性を引き起こすことが最大の特徴です。幼児期の言語獲得遅延から始まり、極度の多動性・攻撃的行動・重度の睡眠障害という行動異常が現れ、最終的には重度の認知症状態と植物状態に至ります。[7]

MPS IV型（モルキオ症候群）A・B型

蓄積するGAGがコンドロイチン-6-硫酸（C6S）およびケラタン硫酸（KS）であるという点で他のMPSとは一線を画します。KSとC6Sは主に軟骨に分布しているため、成長板や骨量に直接ダメージを与えます。中枢神経系の障害（知能低下）を伴わないにもかかわらず、著明な低身長・普遍的扁平椎・胸郭変形、そして他のMPSで見られる関節の硬直とは対照的な「関節の過度な弛緩（ジョイント・ラクシティ）」という特異で極めて重度の骨格系異形成を呈します。

MPS VI型（マロトー・ラミー症候群）

アリルスルファターゼB（ARSB）の欠損によってデルマタン硫酸（DS）のみが蓄積します。世界で約1,100人の患者が存在すると推定され、重篤な骨格変形・低身長・粗な顔貌・関節硬直・角膜混濁・心臓弁膜症を引き起こします。ヘパラン硫酸の蓄積がないため、原発性の中枢神経系障害は認められず、患者の知能は正常に保たれるのが大きな特徴です。[8]

MPS VII型（スライ症候群）・IX型

MPS VII型はβ-グルクロニダーゼ（GUSB）の欠損により、DS・HS・CSという複数のGAGが広範に蓄積する極めて稀な超希少疾患です。重症例では胎児期に非免疫性胎児水腫を発症し、死産の原因となることが多いです。生存した患者は重度の認知機能障害・著明な肝脾腫・心臓弁膜症など広範な多臓器症状を呈します。MPS IX型はヒアルロニダーゼ1（HYAL1）の欠損によりヒアルロン酸（HA）が蓄積し、主な症状は結節性の軟部組織腫瘤の形成で、多発性骨形成不全や知能障害は認められません。[1]

4. 新疾患概念：ムコ多糖症プラス症候群（MPSPS）

近年、MPSの複雑な病態生理に新たなパラダイムをもたらす疾患として、「ムコ多糖症プラス症候群（Mucopolysaccharidosis-Plus Syndrome：MPSPS）」（OMIM #617303）が同定されました。[9]

MPSPSは多発性骨形成不全・特徴的な顔貌・精神運動発達遅滞などの従来のMPS症状に加えて、先天性心疾患・ネフローゼ症候群・貧血・血小板減少症・白血球減少症といった標準的なMPSでは見られない「プラス」の症状を併発します。患者の多くは生後10〜20ヶ月の間に死亡する極めて重篤な疾患で、現在特異的な治療法は存在しません。MPSPSの発見は、GAG蓄積メカニズムの多様性を示しており、単純酵素補充では対処できない新たな病態分類の存在を提示しています。[9]

5. 早期発見を可能にする診断アルゴリズム

MPSの早期診断は、不可逆的な骨格変形や中枢神経系の致命的な損傷が進行する前に治療を開始するために極めて重要です。[10] 現代の包括的診断アルゴリズムは以下の3段階の階層的アプローチをとります。

新生児スクリーニング（NBS）の革新的技術

近年、多数の国や地域でMPSを対象とした新生児スクリーニング（NBS）プログラムが急速に導入されています。[11] 最新のNBSラボラトリーでは、フローインジェクションタンデム質量分析（FIA-MS/MS）やLC-MS/MSプラットフォームが採用され、赤ちゃんの踵から採取した少量の血液（乾燥濾紙血＝DBS）から、サンプル注入から測定完了までわずか2.1分という驚異的なハイスループットでスクリーニングすることが可能となっています（例：ニューヨーク州のScreenPlusプログラムにおける18-plexアッセイ）。

NBSにおける最大の課題は「偽陽性」の発生です。現代のスクリーニングプログラムでは「二段構え（Two-tier analysis）」のアプローチが標準化されています。第一段階の酵素活性測定でカットオフ値を下回った場合、直ちに第二段階として同じDBSサンプルを用いて、蓄積したGAG種の直接的な濃度測定や関連遺伝子のシーケンシングを行うことで、極めて高い特異性と陽性予測値をもって真の患者のみを正確に拾い上げることが可能となっています。[11]

6. 確立された疾患修飾療法：HSCT・従来型ERT

造血幹細胞移植（HSCT）

1981年にMPS患者に対して初めて成功裏に実施された造血幹細胞移植（HSCT）は、健常なドナーからの造血幹細胞を患者の体内に移植することで、正常なライソゾーム酵素を持続的に産生する細胞群を体内に定着させる治療法です。HSCTが特に威力を発揮するのは、重症型のMPS I型（ハーラー症候群）です。[12]

理想的には生後2.5年以内に移植が成功した場合、ドナー由来の単球系細胞が血液脳関門（BBB）を通過して脳内に侵入し、ミクログリアとして生着します。これらの細胞が周囲の神経細胞に正常な酵素を供給（クロスコレクション）するため、中枢神経系の不可逆的な認知機能低下を効果的に防ぐことができます。

酵素補充療法（ERT）：5病型で承認

ERTの概念は、MPS I型とMPS II型の患者から採取した線維芽細胞を共培養すると、それぞれが欠損している分子を培地を介して補い合い、病的表現型が修復される「相互表現型修復」現象の発見に端を発します。遺伝子組換え技術で製造されたヒト型酵素を定期的に静脈内投与し、マンノース-6-リン酸（M6P）受容体などを介して細胞外からライソゾーム内へ能動的に酵素を取り込ませます。

従来型ERTの本質的な限界

ERTは内臓肥大の縮小・呼吸機能の改善・歩行能力の維持など全身性の身体的退行を抑制する上で革命的な成果を挙げてきましたが、同時に克服困難な本質的限界があります。

• 第1の壁：血液脳関門（BBB）の非透過性 — 治療用酵素は分子量が非常に大きい高分子タンパク質であるため、BBBを通過して脳実質内に移行することができません。MPS I・II・III・VII型などのニューロパシック型でみられる重篤な中枢神経系障害に対して、静脈内投与のERTは全く効果を示しません。[3]
• 第2の壁：無血管組織への到達不良 — 軟骨・骨の成長板・眼の角膜・心臓弁などの組織は血流が乏しいため、静脈内投与された酵素が深部まで十分に浸透しません。骨格異形成・心臓弁膜症に対するERTの治療効果は極めて限定的です。
• 第3の壁：高い患者負担と免疫原性 — 患者は生涯にわたって週1回または隔週ごとの長時間点滴のため通院を余儀なくされます。さらに中和抗体が産生されて治療効果が減弱するリスクや、生命を脅かす急性アナフィラキシーのリスクが常に伴います。

7. BBBを突破する次世代酵素補充療法：2026年の歴史的転換点

従来型ERTが抱える「中枢神経系に到達できない」という最大のジレンマを解決するため、近年、脳の血管内皮細胞表面に高発現している特定の受容体（トランスフェリン受容体など）を標的とした「分子のトロイの木馬（Molecular Trojan Horses）」と呼ばれるデリバリー技術を応用した次世代ERTが実用化の段階に入りました。

日本発の先駆的治療薬：Pabinafusp alfa（Izcargo®）

この分野における先駆的な成果が、日本のJCRファーマが独自の「J-Brain Cargo®」技術を用いて開発したPabinafusp alfa（製品名：イズカルゴ®）です。これは抗ヒトトランスフェリン受容体抗体とイズロン酸-2-スルファターゼ（IDS）を結合させた融合タンパク質で、2021年に日本において、世界で初めてBBBを通過するMPS II型の治療薬として承認されました。従来型ERTが対象としていた末梢の身体的症状だけでなく、これまで治療不可能であった中枢神経系症状の両方を同時にターゲットにした初のERTです。臨床試験データの蓄積により、脳脊髄液（CSF）中のヘパラン硫酸（HS）濃度を急速かつ持続的に低下させ、多くの患者において神経認知機能の安定化または改善をもたらすことが確立されています。[13]

2026年3月：Avlayah（Tividenofusp alfa-eknm）のFDA承認

米国においても、2026年3月25日にDenali Therapeutics社が開発したTividenofusp alfa-eknm（製品名：Avlayah™）が米国食品医薬品局（FDA）から迅速承認（Accelerated Approval）を取得しました。[6]

8. 基質合成抑制療法（SRT）・免疫療法・遺伝子治療の最前線

基質合成抑制療法（SRT）：低分子化合物でGAG合成を抑える

ERTとは全く逆のアプローチとして、上流でGAGの「合成」そのものを薬理学的に抑制することで細胞内の蓄積バランスを改善しようとする「基質合成抑制療法（Substrate Reduction Therapy：SRT）」の研究が活発化しています。SRTの最大の利点は低分子化合物を使用する点にあり、BBBを容易に通過して脳実質に到達できます。また経口投与が可能で、免疫原性のリスクもなく、理論上はHS蓄積型のMPS複数病型に汎用できる可能性があります。

• ▸ ゲニステイン（Genistein）：大豆などに含まれるイソフラボンの一種で、上皮成長因子（EGF）受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、HSの生合成に関与する酵素の発現を抑制します。さらに転写因子EB（TFEB）の発現と活性を調節してライソゾームの生合成と機能を刺激する作用も持ちます。MPS III型を対象としたパイロット試験では1年間投与により尿中GAG濃度の減少や認知機能改善の兆候が確認されており、大規模な第III相試験が進行中です。
• ▸ ミグルスタット（Miglustat）：ゴーシェ病やニーマン・ピック病C型などで既に承認されているイミノ糖で、MPS III型における神経毒性ガングリオシドの二次蓄積を標的として軽減する目的での無作為化比較試験が実施されています。
• ▸ SRT＋ERT併用療法の相乗効果：前臨床研究において、SRTによってGAGの総合成量を30〜50%減らすことで、外から補充すべき酵素（ERT）の必要投与量が大幅に低下し、GAGターンオーバーを正常化する効率が飛躍的に向上することが証明されています。将来的に高額なERTの投与頻度やコストを劇的に削減できる可能性を示唆しており、新たなコンセンサスを生みつつあります。

免疫調節・抗炎症療法：炎症カスケードへの直接介入

MPSにおける進行性の細胞死や臓器不全の多くが、蓄積したGAGや二次代謝産物が引き金となって暴走する「過剰な自然免疫と炎症反応」によって引き起こされていることが確実視されています。最も注目されている標的はIL-1経路です。FDA承認済みのIL-1受容体拮抗薬である「アナキンラ（Anakinra）」を転用してMPS III型の神経炎症を抑える第II/III相試験（NCT04018755）や、強力な抗炎症作用を持つペントサンポリ硫酸（PPS）をERTに併用する試みも進んでいます。

遺伝子治療：究極の「一回投与型」根治療法を目指して

欠損している酵素遺伝子そのものを細胞に導入し、患者自身の体内で永続的に酵素を産生させることを目指す「遺伝子治療（Gene Therapy）」は、MPSに対する究極の「単回投与型（One-time permanent）」の根治療法として集中的に研究されています。アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたインビボ（In vivo）アプローチと、患者自身の造血幹細胞を体外で遺伝子改変して戻すエクスビボ（Ex vivo）アプローチの2つが主流です。[14]

一方、エクスビボ遺伝子治療は患者自身の造血幹細胞を使用するため、同種HSCTで問題となる移植片対宿主病（GVHD）のリスクを完全に排除できるという絶大なメリットがあります。MPS IIIA型向けの「EGT-101」試験では、SGSH遺伝子を組み込んだ自己造血幹細胞を患者に移植し、これらの遺伝子改変細胞が脳のミクログリアとして生着し、局所的に恒久的な酵素を分泌することで神経病変を治療することを目指す第I/II相試験がすでに登録完了しています。

9. 遺伝カウンセリング・保因者検査・出生前診断

MPS I型・III型・IV型・VI型・VII型・IX型は常染色体劣性（潜性）遺伝のため、両親ともに保因者であっても外見からはまったくわからず、ご本人たちも気づいていないことがほとんどです。保因者カップルから生まれる子どもは25%の確率で発症します。

妊娠前・妊娠中の選択肢

MPSに関する診断や治療に際しては、遺伝カウンセリングを受けることが強く推奨されます。臨床遺伝専門医が在籍するクリニックで、遺伝形式の説明・再発リスクの算定・利用可能な検査の選択肢について中立・非指示的な立場で情報提供を受けることが重要です。特定の選択を勧める・恐怖を煽る・安心を保証するような医療は本来の遺伝カウンセリングではありません。決定はご家族自身が行うものです。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Samsung Medical Center. Mucopolysaccharidosis Symptoms & Causes. [Samsung Medical Center]
• [2] Giugliani R, et al. Diagnosis of Mucopolysaccharidoses. Diagnostics. 2020;10(3):172. [MDPI Diagnostics]
• [3] Tomatsu S, et al. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1113. [MDPI IJMS]
• [4] Neonatal cellular and gene therapies for mucopolysaccharidoses: the earlier the better? PMC. [PMC4754332]
• [5] Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. PMC. [PMC3036139]
• [6] Denali Therapeutics. FDA Approval of AVLAYAH™ (tividenofusp alfa-eknm) for Treatment of Hunter Syndrome (MPS II). March 25, 2026. [Denali Therapeutics]
• [7] Novel therapies for mucopolysaccharidosis type III. PMC. [PMC8436764]
• [8] About MPS VI | Naglazyme. [Naglazyme]
• [9] Mucopolysaccharidosis-Plus Syndrome. PMC. [PMC7013929]
• [10] Newborn screening and diagnosis of mucopolysaccharidoses. PMC. [PMC4047214]
• [11] Diagnosis of Mucopolysaccharidoses. PMC. [PMC7151013]
• [12] New treatments for the mucopolysaccharidoses: from pathophysiology to therapy. PMC. [PMC6238257]
• [13] A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. PMC. [PMC7854283]
• [14] Gene therapy for mucopolysaccharidoses: in vivo and ex vivo approaches. PMC. [PMC6238250]

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