目次
CAPOS症候群は、乳幼児期の発熱を引き金として急激な小脳失調と脳症を反復し、その後に進行性の難聴・視神経萎縮が加わる、極めて稀な常染色体顕性（優性）遺伝の神経疾患です。原因はATP1A3遺伝子のたった1つの極めて特異的なミスセンス変異（p.Glu818Lys）で、聴覚障害に対しては人工内耳で聴力回復が期待できる症例も報告されており、希少疾患でありながら治療の希望が見え始めている領域です。
Q. CAPOS症候群とはどのような病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 乳幼児期の発熱をきっかけに突然の小脳失調・脳症を発症し、その後に難聴・視神経萎縮が進行する希少な常染色体顕性遺伝病です。ATP1A3遺伝子のp.Glu818Lys変異という極めて特異的なミスセンス変異が原因で、発熱・感染症・妊娠などのストレスが急性増悪のトリガーになります。聴覚障害には人工内耳が著効する症例があり、早期診断と適切な管理で生活の質を大きく改善できる可能性があります。
- ➤疾患の定義 → OMIM #601338、世界で報告例わずか数十例の超希少疾患
- ➤分子メカニズム → ATP1A3のp.Glu818Lys変異による「温度感受性プロトンリーク」
- ➤主な症状 → 小脳失調・無反射・凹足・視神経萎縮・感音難聴の5徴
- ➤鑑別診断 → AHC・RDP・RECAなどATP1A3関連疾患、ミトコンドリア病との違い
- ➤治療と管理 → 発熱予防・人工内耳・多職種リハビリの実際
1. CAPOS症候群とは：疾患の定義と歴史的背景
CAPOS症候群（OMIM #601338）は、その名称が5つの主要な臨床的特徴の頭文字から構成されています。Cerebellar ataxia（小脳失調）、Areflexia（無反射）、Pes cavus（凹足／ハイアーチ）、Optic atrophy（視神経萎縮）、Sensorineural hearing loss（感音難聴）——この5症状の頭文字を取ってCAPOSと命名された、常染色体顕性（優性）遺伝形式をとる超希少疾患です。1996年にNicolaidesらによって医学文献に初めて提唱されました。
💡 用語解説：常染色体顕性（優性）遺伝
「常染色体」とは性染色体（X・Y）以外の染色体のことで、人は両親から1本ずつ受け継いだ2本1組（計22対）を持っています。「顕性（優性）」とは、その2本のうちどちらか片方に変異があるだけで症状が現れる遺伝形式のこと。CAPOS症候群では、変異したATP1A3遺伝子を1つ持つだけで発症します。親から子へ遺伝する確率は理論上50%ですが、新生突然変異（de novo変異）で発症するケースも知られており、その場合は両親には変異がありません。
初期の報告では英語文献において世界でわずか33例程度しか確認されていなかったほど希少な疾患であり、現在でも世界的に極めて稀な病態に分類されます。最も際立った臨床的特徴は、乳幼児期において発熱や感染症などを契機として、急激な脳症や小脳失調の急性エピソードを発症する点にあります。
かつてはミトコンドリア病やその他の未分類の代謝性疾患と混同されることが多かったのですが、次世代シーケンサー（NGS）などの遺伝子解析技術の飛躍的な進歩により、2014年以降、CAPOS症候群の唯一の遺伝的原因がATP1A3遺伝子の特異的なヘテロ接合性ミスセンス変異であることが特定されました。これにより、本疾患は単なる症候群の枠組みを超え、明確な分子病態を背景に持つ単一遺伝子疾患として再定義されました。現在では、小児交互性片麻痺（AHC）や急速発症型ジストニア・パーキンソニズム（RDP）などとともに「ATP1A3関連疾患スペクトラム」という、より広範な疾患概念の連続体を構成する重要な一角を占めています。
2. 原因遺伝子ATP1A3と分子病態メカニズム
CAPOS症候群の病態を理解する核心となるのが、染色体19番に位置するATP1A3遺伝子とそのコードするタンパク質の機能です。この遺伝子は、細胞膜を貫通するイオンポンプであるNa⁺/K⁺ ATPase（ナトリウム・カリウムポンプ）の主要な触媒サブユニットであるα3アイソフォームをコードしています。
💡 用語解説：Na⁺/K⁺ ATPase（ナトリウム・カリウムポンプ）
細胞の膜にはまり込んでいる小さなポンプ装置で、ATP（細胞のエネルギー通貨）を1分子分解するたびに、ナトリウムイオン（Na⁺）を3つ細胞の外へ汲み出し、カリウムイオン（K⁺）を2つ細胞の中へ取り込みます。神経が信号を伝えるたびに細胞内のNa⁺が増えますが、このポンプが働くおかげで元の状態に戻り、次の信号を発射できるようになります。脳が消費するエネルギーの約半分はこのポンプが使っていると推定されるほど、神経活動の根幹を支える装置です。
ATP1A3がコードするα3サブユニットは、中枢神経系および末梢神経系のニューロンに特異的かつ高度に発現しています。小脳皮質のプルキンエ細胞、脊髄の前角細胞、大脳基底核、そして聴神経のらせん神経節ニューロンなどに強く発現しており、これがCAPOS症候群で侵される部位と見事に一致します。α3アイソフォームはナトリウムに対する親和性が低く設定されており、神経細胞が反復的な活動電位を発した後に細胞内ナトリウム濃度が異常に上昇した際に初めてフル稼働する「レスキューポンプ」としての特殊な役割を担っています。
ニューロンの細胞膜に存在するNa⁺/K⁺ ATPase α3サブユニット。神経細胞が連続的に発火して細胞内ナトリウムが急上昇した際に「レスキューポンプ」として作動し、膜電位を正常化する。CAPOS症候群を引き起こすp.Glu818Lys変異は、このポンプの精密な構造を物理的に乱す。
驚くほど均一な遺伝子変異：p.Glu818Lys（E818K）
CAPOS症候群の遺伝学的な最大の特徴は、報告されているすべての典型例で同一のミスセンス変異c.2452G>A（p.Glu818Lys）が確認されていることです。タンパク質レベルでは818番目のアミノ酸であるグルタミン酸がリジンに置換されます。これほど遺伝学的に均一な疾患は他にあまり例がなく、CAPOS症候群は事実上「p.Glu818Lys症候群」と言ってもよいほどです。
💡 用語解説：ミスセンス変異と新生突然変異（de novo変異）
ミスセンス変異とは、DNA塩基が1つ変化することでアミノ酸が別の種類に置き換わるタイプの変異です。タンパク質の形や働きが変化することがあります。
新生突然変異（de novo変異）とは、両親の生殖細胞（精子・卵子）または受精直後に新たに発生した変異で、両親には同じ変異が存在しません。「両親が健康だから遺伝の問題ではない」という思い込みが診断の遅れにつながることがあります。
なぜ発熱で神経が破綻するのか：温度感受性プロトンリーク
グルタミン酸（陰電荷）からリジン（陽電荷）へのアミノ酸置換は、ポンプの細胞質側に存在する短いループ構造に位置するC末端構造の開口を引き起こします。この構造変化により、水分子がポンプ内部のナトリウム特異的結合部位に向かって異常に侵入し、ポンプ全体の触媒活性が低下します。さらに細胞外のカリウムイオンが欠乏した環境下では、変異型ポンプは野生型では決して見られないプロトン（H⁺）の異常な細胞内流入（内向きリーク電流）を起こすことが、電気生理学的研究で証明されています。
そしてCAPOS症候群の臨床的特徴を理解するうえで最も重要なのが、変異型タンパク質が持つ「温度感受性」という性質です。感染症に伴う体温上昇や代謝亢進は、神経細胞における活動電位の頻度を増加させ、細胞内のナトリウム負荷を増大させます。正常であればα3サブユニットが「レスキューポンプ」として働き、この過剰なイオンを迅速に排出するはずです。しかしp.Glu818Lys変異を持つポンプは、高温やストレス環境下でその不安定性がさらに露呈し、代償能力の限界を超えて破綻します。これが発熱を契機とした突然の小脳失調や急性脳症の直接的な原因です。
3. 主な症状と臨床経過：急性期から進行期へ
CAPOS症候群の臨床経過は、幼少期における劇的な急性エピソードの反復と、それに続く感覚器系の慢性・進行性の衰退という、2つの明確なフェーズに大別されます。
初期発症と発熱誘発性の急性エピソード
発症は通常、生後6か月から5歳の間（平均発症年齢は約2.32〜2.5歳）の乳幼児期に起こります。95%以上の症例において、最初のエピソードは上気道炎やありふれたウイルス感染症に伴う発熱を契機として引き起こされます。
🚨 急性期の症状
- 突然の重篤な小脳失調（歩行・座位保持の喪失）
- 全身性の筋緊張低下（フロッピー状態）
- 四肢の弛緩性麻痺と深部腱反射消失
- 傾眠・無気力・錯乱から昏睡まで
- 眼振・斜視などの眼球運動異常
- 構音障害または無発語、嚥下障害
🔄 回復期の特徴
- 解熱とともに数日〜数週間で改善
- 意識障害や嚥下障害は自然軽快
- 運動失調は完全には回復せず
- エピソードごとにベースライン低下
- 生涯で1〜3回のエピソードが典型的
- 急性期管理が長期予後を左右
進行性の感覚器障害：聴覚と視覚
急性期を脱した後、CAPOS症候群は他のATP1A3関連疾患とは一線を画す、進行性の感覚器障害という新たな局面を迎えます。これがCAPOS症候群を独立した症候群として特徴づける重要な所見です。
💡 用語解説：聴覚神経障害スペクトラム（ANSD）
通常の感音難聴は内耳の蝸牛（かぎゅう）にある「外有毛細胞」という音を感じる細胞の故障が原因です。一方、聴覚神経障害（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder：ANSD）は、外有毛細胞は正常に働いているにもかかわらず、聴神経（らせん神経節ニューロン）の電気信号伝達が乱れて脳に音が正しく届かない状態です。CAPOS症候群の難聴は典型的なANSDで、純音聴力以上に「騒音下での会話の聞き取り」が著しく低下する特徴があります。
患者の約95.4%において、平均4.26歳頃から感音難聴が顕在化します。詳細な聴覚学的評価により、内耳の機能を反映する耳音響放射（OAE）は陽性に保たれているにもかかわらず、聴神経の電気活動を反映する聴性脳幹反応（ABR）が著しく異常または消失するという特徴的なパターンが確認されています。これはATP1A3が強く発現する蝸牛のらせん神経節ニューロンにおいて「神経の脱同期」が生じているためです。
視覚障害もまた患者の約81.5%において平均8.15歳頃から発現し、緩徐に進行します。両側性の視神経乳頭の蒼白化を伴う視神経萎縮が特徴で、色彩弁別能力の低下や明るさへの感受性低下が認められます。視力低下は進行性かつ不可逆的で、一部の重症例では法的盲目状態に至ることもあります。
CAPOS症候群における主要症状の発現年齢プロファイル
感覚障害
2.32歳
4.21歳
4.26歳
4.42歳
6.18歳
6.47歳
8.15歳
発熱による急性エピソードを契機として2歳前後で発症し、その後無反射・失調・感音難聴が4歳代で顕在化。視神経萎縮はやや遅れて学童期（8歳以降）に発現する傾向が見られる。
データソース：MDS Abstracts、Tranebjærg L et al. 2018 Hum Genet
凹足は実は約3割にしか見られない
疾患名に「Pes cavus（凹足）」が含まれているにもかかわらず、実際の出現頻度は約32.3%にとどまり、すべての患者にみられるわけではありません。そのため、凹足の有無だけで診断を除外することは臨床的な誤りです。このことから一部の文献では「CAOS症候群」という別名も提唱されています。
成人期の重要なトリガー：妊娠・出産
成人期において新たな急性増悪の強力なトリガーとなるのが「妊娠および出産」です。ある女性患者の報告では、3回の妊娠および出産直後の産褥期ごとに、神経症状の重篤な段階的悪化を経験しています。最初の妊娠で難聴が悪化して補聴器が必要となり、2回目および3回目の妊娠を経て視力と失調が著しく悪化し、最終的に盲目状態に至ったというものでした。妊娠に伴う血行動態の劇的な変化や代謝的・内分泌的ストレスが、変異型ポンプの代償能力を完全に破綻させると考えられており、CAPOS症候群の成人女性患者に対する妊娠・周産期管理には、多職種連携による厳重なモニタリングが不可欠です。
🔍 関連記事：同じATP1A3遺伝子変異が原因となる兄弟疾患について → 小児交互性片麻痺（AHC） / ジストニア12型（RDP） / 発達性てんかん性脳症99型
4. 鑑別診断：ATP1A3関連疾患スペクトラムとミトコンドリア病
CAPOS症候群の正確な診断を最も困難にしている要因は、その症状の組み合わせが「ATP1A3関連疾患スペクトラム内の他疾患」や「原発性ミトコンドリア病」と酷似していることです。
💡 用語解説：表現型連続体（Phenotypic Continuum）
同じ遺伝子の異常から生じる症状の出方が、軽症から重症まで滑らかにつながったスペクトラム（虹のような連続体）として観察される現象を指します。ATP1A3遺伝子のわずか1つのアミノ酸の違い（815番目か、818番目か、756番目か）によって、AHC・RDP・CAPOS・RECAという全く異なる臨床像が生まれます。同じ遺伝子の異常でも「どの位置の変異か」が決定的に重要なのです。
ATP1A3関連疾患スペクトラム内での位置づけ
原発性ミトコンドリア病との鑑別
発熱時のエネルギー枯渇による急性脳症、小脳失調、視覚と聴覚の同時障害というCAPOS症候群の臨床像は、古典的なミトコンドリア病の「レッドフラッグ」そのものです。代表的な鑑別疾患を以下に整理します。
CAPOS症候群はこれらのミトコンドリア病と異なり、常染色体顕性遺伝（または新生突然変異）のパターンを示し、ミトコンドリア特有の生化学的異常（著明な乳酸値上昇など）や筋生検異常を示しません。確定診断には遺伝子検査が決定的な役割を果たします。
5. 診断と遺伝子検査の進め方
CAPOS症候群は遺伝学的に極めて均一な疾患であるため、臨床的に強く疑った時点でATP1A3遺伝子のc.2452G>A（p.Glu818Lys）変異を直接確認することが診断のゴールとなります。
臨床的レッドフラッグ：これが揃ったらCAPOSを疑う
💡 CAPOS症候群を疑うべき臨床所見
- ➤乳幼児期（6か月〜5歳）の発熱誘発性の重篤な小脳失調・脳症エピソード
- ➤エピソード回復後に深部腱反射の永続的消失（無反射）
- ➤進行性の感音難聴（特に騒音下の聞き取り低下が顕著）
- ➤学童期以降に出現する両側性視神経萎縮
- ➤家族歴に類似の発熱誘発性神経症状の人がいる（親子発症）
遺伝子検査：ターゲットシーケンスから網羅的NGSまで
💡 用語解説：次世代シーケンサー（NGS）と全エクソーム解析（WES）
次世代シーケンサー（Next-Generation Sequencer：NGS）は、膨大な数のDNA配列を一度に高速・低コストで解読できる装置です。これにより数百〜数千の遺伝子を同時に調べる「遺伝子パネル検査」や、タンパク質を作る領域全体を網羅的に解析する「全エクソーム解析（WES）」が可能になりました。CAPOS症候群のように臨床所見だけでは複数の疾患と鑑別が難しい場合、NGSパネルやWESが診断到達への近道となります。
ミネルバクリニックでは、症状の特徴に応じて以下のような遺伝子パネル検査をご用意しています。
- ➤てんかん遺伝子検査（1057遺伝子）——ATP1A3を含む大規模パネル。原因不明のけいれん性疾患や発熱誘発性発作の精査に
- ➤ジストニア・ジスキネジアNGSパネル（25遺伝子）——ATP1A3を含む、遺伝性運動異常症の鑑別に有用
- ➤パーキンソン病包括的NGSパネル——ATP1A3を含む。若年発症や非典型的な運動異常症の遺伝学的鑑別に
- ➤関連パラログ遺伝子として、片麻痺性片頭痛などの原因となるATP1A2遺伝子の検査も鑑別上重要です
出生前診断の選択肢について
家系内にCAPOS症候群の既知の変異（p.Glu818Lys）が確認されている場合、次子の妊娠時に出生前遺伝学的検査を選択できる場合があります。妊娠11週以降に行う絨毛検査または羊水検査によって胎児DNAを採取し、家系内の既知変異の有無を直接調べる方法が用いられます。
なお、ミネルバクリニックのNIPTインペリアルプランは、ATP1A3を含む154遺伝子・218疾患をスクリーニング対象としています。新生突然変異による発症が想定される神経疾患群を妊娠中に網羅的にスクリーニングする選択肢のひとつです。検査を選ぶかどうかはご家族の価値観によって異なるため、決定前に遺伝カウンセリングで十分にご検討いただくことが大切です。
6. 治療と長期管理：人工内耳という光明
現在、CAPOS症候群の根本的な原因であるNa⁺/K⁺ ATPaseの機能不全そのものを修復する治療法は確立されていません。臨床管理の中心は、急性増悪の予防と対症療法、そして進行する感覚器障害に対するリハビリテーションとデバイス介入です。
急性エピソードの管理と予防
CAPOS症候群における急性脳症や失調の引き金はほぼ例外なく発熱です。最も基本的かつ重要な管理は、感染症の早期発見と積極的な解熱剤（アセトアミノフェンやイブプロフェンなど）の投与による厳格な体温管理です。発熱性疾患を完全に予防することは難しくても、解熱介入のタイミングを早めることで急性増悪の重症度を抑えられる可能性があります。
薬物療法としては、炭酸脱水酵素阻害薬であるアセタゾラミドの予防的内服が試みられることがあります。アセタゾラミドは細胞膜を介した異常なイオンリークを物理化学的に軽減し、過度に興奮した神経細胞の活動を正常化するメカニズムを持つと考えられています。一部の臨床報告では急性発作の頻度や重症度をある程度軽減できたとする報告もありますが、すでにベースラインに定着した小脳失調や進行性難聴を改善する効果は乏しいとされています。
多職種リハビリテーションと長期フォロー
🧑⚕️ 運動機能の維持
残存する筋力と運動協調性を引き出し、歩行能力を維持するための理学療法（PT）と作業療法（OT）の継続が推奨されます。不随意運動が顕著な場合は対症的に筋弛緩薬等の併用も検討されます。
👁️ 視覚障害への対応
視神経萎縮に対する根本的な治療は現時点で存在しません。視覚補助具（拡大読書器、点字、音声読み上げ機器）の早期導入と、定期的な眼科フォローによる残存視機能の最大活用が中心となります。
🗣️ 言語・コミュニケーション
構音障害や言語発達への影響に対しては、言語聴覚士（ST）による継続的な訓練が重要です。重度の聴覚・視覚障害に至った症例では、AAC（拡大代替コミュニケーション）の活用も検討されます。
👨👩👧 家族支援と心理ケア
本疾患は常染色体顕性遺伝のため、50%の確率で次世代へ変異が受け継がれます。遺伝カウンセリングの提供は必須であり、ご家族の心理的支援と意思決定の伴走が長期的な医療の柱となります。
人工内耳の有効性：理論を覆した臨床的事実
💡 用語解説：人工内耳（Cochlear Implant：CI）
機能不全に陥った蝸牛（かぎゅう）の有毛細胞をバイパスし、聴神経に直接電気刺激を与えるデバイスです。手術によって電極を内耳に埋め込み、体外のサウンドプロセッサが拾った音を電気信号に変換して聴神経に伝えます。高度〜重度の感音難聴で補聴器の効果が乏しい場合の標準的な治療選択肢として確立されています。
CAPOS症候群の臨床管理において、近年もっとも注目を集めQOLに劇的な改善をもたらしているのが「人工内耳の有効性」に関する知見です。
CAPOS症候群の難聴は、らせん神経節ニューロン自体の機能不全による「シナプス後性聴覚神経障害」に分類されます。この病態学的位置づけから、これまでの医学的常識では「人工内耳からの電気信号も聴神経で正しく処理できないため治療効果は乏しい」と予測されていました。また従来の補聴器による音の増幅も、神経の脱同期の問題を解決できないため効果は限定的です。
ところが、近年の複数の臨床研究や系統的レビューにより、この理論的予測に反してCAPOS症候群を含む一部のシナプス後ANSD患者に対して人工内耳が非常に良好な結果をもたらすことが実証されています。聴力閾値の大幅な改善と語音明瞭度の向上が認められ、コミュニケーション能力が劇的に改善し、家庭や学校環境での機能的適応が飛躍的に向上したケースが報告されています。
このパラドックスの正確な分子メカニズムは完全には解明されていませんが、人工内耳が提供する強力で高度に同期された電気刺激パターンが、機能不全に陥っているNa⁺/K⁺ ATPaseポンプのイオン輸送の乱れを凌駕し、聴覚伝導路における神経発火の同期性を強制的に再構築している可能性が推測されています。視神経萎縮に対する有効な治療法が現時点で存在しないことを考慮すると、聴覚コミュニケーション能力の回復は、視覚と聴覚の二重感覚障害の進行を防ぐ決定的な防波堤となります。シナプス後病変であるという理由だけで人工内耳の適応を諦めるべきではなく、積極的な治療選択肢として早期から検討されるべきだと考えられるようになっています。
🔍 関連記事：CAPOS症候群の原因となるNa⁺/K⁺ポンプの分子メカニズムを深く知るには → ATP1A3遺伝子の詳細解説ページ
7. 遺伝カウンセリングの意義
CAPOS症候群の確定診断後、患者ご本人およびご家族に対する丁寧な遺伝カウンセリングが必要です。遺伝カウンセリングで扱われる主な内容は以下のとおりです。
- ➤遺伝形式と再発リスクの説明：常染色体顕性遺伝のため、罹患者の子どもへの遺伝確率は理論上50%です。p.Glu818Lys変異はほぼ完全浸透と考えられており、変異を受け継いだ場合は発症リスクが非常に高くなります。
- ➤新生突然変異の可能性：家族歴がない孤発例の場合、両親の遺伝子検査によって新生突然変異であるかどうかを確認することが重要です。新生突然変異であれば次子への遺伝リスクは原則として一般人口と同じ水準まで下がりますが、生殖細胞モザイクの可能性は除外できないため一定の慎重さが必要です。
- ➤妊娠・周産期管理の特別な配慮：女性患者にとって妊娠と出産は神経症状の重篤な悪化トリガーとなり得ます。妊娠を計画する場合は、神経内科・産婦人科・耳鼻咽喉科・眼科による多職種連携の周産期管理計画を事前に整えておくことが推奨されます。
- ➤出生前診断の選択肢：家系内に既知の変異がある場合、絨毛検査・羊水検査による出生前遺伝子診断が可能です。検査を受けるかどうかはご家族の価値観に委ねられるべき問題であり、決定的な情報提供は中立的に行われます。
- ➤長期的な情報提供の継続：本疾患は希少であるためご家族が感じる孤独感や不安は大きく、最新の研究動向（人工内耳の有効性、新たな治療開発など）を継続的に共有しながら意思決定に伴走することが遺伝カウンセラーの大切な役割となります。
8. よくある誤解
誤解①「ミトコンドリア病だと思います」
発熱誘発性の脳症・小脳失調・進行性の視覚と聴覚障害——これらは古典的なミトコンドリア病の所見と酷似します。しかしCAPOS症候群は常染色体顕性遺伝の核遺伝子疾患であり、乳酸値の著明な上昇や筋生検異常は通常認められません。遺伝子検査による確定診断が必須です。
誤解②「凹足がないからCAPOSではない」
疾患名にPes cavus（凹足）が含まれているにもかかわらず、実際には約32%の患者にしか凹足は認められません。凹足の有無だけで診断を除外することは臨床的な誤りであり、5つの主症状すべてを満たさなくても遺伝子検査の検討が必要です。
誤解③「難聴には補聴器をつければ十分」
CAPOS症候群の難聴は聴神経の同期性が失われる「聴覚神経障害」であり、音を単に増幅するだけの一般的な補聴器では十分な効果が得られません。シナプス後病変であっても近年は人工内耳が著効する症例があり、専門医による評価が重要です。
誤解④「成人になれば落ち着く」
急性エピソードは思春期以降減少することが多いものの、妊娠・出産という新たな強力なトリガーが成人期に登場します。さらに視神経萎縮は学童期以降も緩徐に進行することがあり、成人期の継続的な医療フォローが極めて重要です。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 希少神経遺伝疾患の診断・遺伝カウンセリング
CAPOS症候群をはじめとするATP1A3関連疾患・希少神経遺伝疾患のご相談は、
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にお問い合わせください。
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参考文献
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