円頭精子症（グロボゾースペルミア）とは？先体を欠く精子と原因遺伝子DPY19L2、卵子活性化を使った最新の不妊治療を遺伝専門医が解説

不妊治療のなかで「精子の頭が丸い」と説明され、はじめて円頭精子症（グロボゾースペルミア）という名前を知る方は少なくありません。これは、精子の頭部が正常な細長い形にならず球状のまま成熟し、卵子に入り込むために必要な先体（せんたい）という部品を欠いてしまう、まれで重い男性不妊症です。自然妊娠が難しいだけでなく、精子を直接卵子に注入する顕微授精を行っても受精が進みにくいという、もう一段深い壁があります。この記事では、円頭精子症で何が起きているのか、原因となるDPY19L2という遺伝子、そして卵子活性化を組み合わせた最新の治療までを、遺伝専門医の視点でやさしく解説します。

1. 円頭精子症とは ─ 先体を欠く「丸い頭」の精子

円頭精子症は、射出される精子の頭部が正常な細長い楕円形にならず、球状（ラウンドヘッド）のまま成熟してしまう、まれで重い奇形精子症です。頻度は男性不妊患者全体の0.1%未満とされ、一般には約65,000人に1人と推定されています[1]。血縁結婚（近親婚）の多い北アフリカや中東などの地域では頻度が上がり、その地域の男性不妊のおよそ100人に1人を占めるという報告もあります[1]。

この病気で最も特徴的なのが、精子頭部の先端にあるはずの先体（アクロソーム）という部品が、完全に、あるいは部分的に失われていることです。先体は、精子が卵子の外側を包む殻（透明帯）を溶かして中へ進むために欠かせない、酵素の入った帽子のような小さな袋です。この帽子がないため、精子は自力で卵子に入り込むことができません[2]。

円頭精子症は、精子の状態によって大きく2つのタイプに分けられます。射出精子のほぼ100%が先体を欠く完全型（Type I）と、先体を欠く精子が20〜90%と幅を持って混じる部分型（Type II）です[3]。完全型では自力での受精能力が失われるため、原発性（もともとの）不妊となります。部分型は完全型とは別の病態だと考える専門家もいますが、両者に共通する遺伝的・細胞構造的な背景が見つかることも少なくありません。

顕微授精（ICSI）の登場によって、精子を物理的に卵子の中へ直接注入できるようになりました。ところが円頭精子症では、ICSIを行っても受精率が著しく低く、受精がまったく起こらない「受精障害」を繰り返すことが最大の壁になります[2]。この理由は、あとで詳しく述べるように、精子が卵子を「目覚めさせる」ための因子を失っていることにあります。

2. 精子の中で何が起きているのか ─ 形の異常の正体

円頭精子症の異常は、顕微鏡で見える「頭が丸い」という外見だけにとどまりません。電子顕微鏡で細かく観察すると、精子の内部で複数の構造が同時に壊れていることが分かります。正常な精子づくり（精子形成）の後半では、丸かった精子のもとになる細胞が大きく形を変え、ゴルジ体から生まれた小胞が頭部の前方に集まって融合し、帽子状の先体をつくります。それと足並みをそろえて、核も細長い流線型へと引き伸ばされます[4]。

円頭精子症では、この「先体をつくる」工程と「頭部を細長くする」工程という、本来は同時に進むはずの2つのプロセスがそろって破綻します[4]。先体になるはずだった小胞が核の表面にうまく貼りつけず、宙に浮いたまま細胞の外へ捨てられてしまうのです。

上の図は、正常な精子と円頭精子症の精子頭部を模式的に比較したものです。正常な精子では、先体が核の前方を帽子のように覆い、核膜と細胞骨格が協調して核を細長い形に整えています。一方、円頭精子症では先体が形成されない、または核に正しく固定されず脱落するため、核が球状のまま残ります。さらに、核膜と周囲構造の結合や細胞骨格にも異常が生じることがあり、こうした精子形成過程の複合的な破綻が「丸い頭」という特徴的な形態につながります。

その中心にあるのが、細胞の骨組み（細胞骨格）と核をつなぐLINC複合体という橋渡し構造の機能不全です。正常な精子では、この複合体を介して先体を核に固定するプレートと核の内側の裏打ち構造がしっかり結びつきます。ところが円頭精子症では、このつなぎ止めの仕組みが働かず、先体が核に定着できません[4]。核膜そのものの分布も乱れ、精子の頭は「部品はあるのに組み立てに失敗した」状態になります。

3. DNAへの影響 ─ 傷つきやすくなる遺伝情報

円頭精子症の影響は、細胞の形や部品の欠損だけにとどまりません。精子の核の中にある遺伝情報（DNA）の「詰め込み方（パッケージング）」にも及びます。正常な精子形成の後半では、DNAに巻きついていたヒストンというタンパク質の大半が、より小さく塩基性の高いプロタミンに置き換わります。これによって精子の核は体細胞よりもはるかにコンパクトに圧縮され、射精後の過酷な環境や酸化ストレスからDNAが物理的に守られます[2]。

円頭精子症では、核の形の異常にともなって、このプロタミンへの置き換えがうまく進みません。その結果、クロマチン（DNAとタンパク質の複合体）が未熟で脆弱なままとなり、精子DNA断片化の割合が高くなることが報告されています[5]。動物モデルを用いた研究では、これらのDNAの傷の大部分が、精子が精巣を出て精巣上体に届いた時点ですでに存在していることが確認されました[5]。つまり、傷は射精後の環境ではなく、精巣内での精子づくりの段階で生じているということです。

この事実には、治療上の大切な意味があります。無精子症などでは、精巣から直接精子を採る手術（TESE）で状態の良い精子を回収できることがあります。しかし少なくともDPY19L2の異常による円頭精子症では、傷が精巣内ですでに生じているため、精巣精子の回収が根本的な解決にはなりにくいと考えられています[5]。関連して、精子が全く出ない状態については非閉塞性無精子症の解説もあわせてご覧ください。

4. 原因遺伝子 ─ 最大の犯人はDPY19L2

かつて円頭精子症は原因不明とされていましたが、遺伝子解析技術の進歩によって、いくつかの遺伝子の変化が原因になることが分かってきました。遺伝の形は多くの場合常染色体潜性（劣性）遺伝で、患者さんは両親からそれぞれ変化を受け継いでいます[6]。

なかでも圧倒的に多い原因が、第12染色体にあるDPY19L2遺伝子の異常です。国際的なコホート研究では、円頭精子症の患者さんのおよそ50〜70%でこの遺伝子の欠失や変異が見つかっています[1][7]。DPY19L2は精子の核の内側の膜（内核膜）にはたらくタンパク質をつくり、先体を核に物理的につなぎ止める役割を担っています[8]。この遺伝子が失われると、先体が固定されず脱落し、頭部も伸びなくなります。

DPY19L2でなぜこれほど欠失が起きやすいのかには、はっきりした理由があります。この遺伝子の両脇には、互いに95%以上もそっくりな約28キロ塩基の配列（低コピーリピート）が並んでいます。細胞が精子をつくる過程（減数分裂）で、この似た配列どうしが取り違えて組み合わさり、間にあるDPY19L2遺伝子を含む約200キロ塩基もの大きな領域が、そっくり抜け落ちてしまうのです[9]。このタイプの欠失は特定の民族に限らず、ヨーロッパ・北アフリカからアジアまで世界各地で見つかっており、この遺伝子座がもともと壊れやすい構造を持っていることの表れだと考えられています[7]。大きな欠失だけでなく、片方の染色体が欠失、もう片方が点変異という組み合わせ（複合ヘテロ接合）も報告されています[10]。

このほか、SPATA16やPICK1などの遺伝子も、頻度は低いものの原因として知られています[6]。なおSUN5は円頭精子症の代表的な原因遺伝子ではなく、頭部と尾部の結合が壊れて頭が脱落する別のタイプの精子異常（断頭精子症）に関わります[4]。どの遺伝子が関わっているかを調べることは、治療の見通しを立てるうえでも役立ちます。

5. 顕微授精でも受精しにくい理由 ─ 卵子を「目覚めさせる」因子

円頭精子症で妊娠が難しいのは、先体がなくて卵子の殻を破れないという物理的な理由だけではありません。精子を人工的に卵子の中へ注入するICSIを行っても、受精のプロセスが先へ進まないことがある。これが最大の壁です。精子側の生化学的な欠陥による卵子活性化障害（OAD）と呼ばれる現象です[4]。

受精のとき、精子が卵子の中に入ると、卵子の内部ではカルシウム濃度がリズミカルに何度も上下するカルシウムオシレーションという現象が起こります。この波こそが、止まっていた卵子の細胞周期を再開させ、余分な精子の侵入を防ぎ、前核をつくり、胚の発生を始動させる「合図（マスターキー）」です。

この波を引き起こす精子側の因子として、現在最も強い証拠に支えられているのがPLCζ（ホスホリパーゼCゼータ）という酵素です。PLCζは精子の頭部の特定の領域にあり、卵子に入るとカルシウムを蔵している場所からカルシウムを放出させ、オシレーションを起こします。この設計図をつくるのがPLCZ1遺伝子です。円頭精子症では、頭部の構造が全体的に壊れているため、このPLCζが失われたり、正しい位置に置けずに分解されたりします[11]。実際に、患者さんの精子ではPLCζが消失、あるいは著しく減っていることが確認されています[12]。目覚まし時計を持たない精子が卵子に届いても、卵子は眠ったまま、というわけです。

かつては、PAWP（WBP2NL）という別のタンパク質も卵子活性化の主役候補として提案され、活発な議論がありました。しかし、その後の複数の独立した検証で、PAWPを卵子に注入してもカルシウムの放出は起こらないこと、PAWPを働かなくしたマウスでも正常に受精し健康な子が生まれることが示されました[13][14]。ヒトでも、PLCζが働かないだけで受精障害が起こり、PAWPが正常でも救えないことが確認されています[15]。こうした経緯から、現在は卵子活性化の中心的な因子はPLCζであるという見方が広く支持されています。

6. 人工卵子活性化（AOA）という切り札

精子自身が卵子を目覚めさせる力（PLCζ）を欠いているのなら、その役目を外から肩代わりしてあげればよい、という発想が人工卵子活性化（AOA）です。ICSIで精子を注入したうえで、人為的に卵子の中のカルシウム濃度を上げ、受精のスイッチを入れます。AOAの確立によって、かつて受精不能とされた多くのご夫婦が、受精・妊娠・出産へと進めるようになりました[2]。

現場で最も広く使われているのがカルシウムイオノフォアという薬剤です。これは脂に溶けやすい分子で、卵子の膜に入り込んでカルシウムを通しやすくし、人工的なカルシウムの上昇を起こします。よく使われるものにイオノマイシンとカルシマイシン（A23187）の2種類があり、その効き方には違いが報告されています。

受精障害の既往を持つ患者さんを対象とした比較研究では、イオノマイシンで処理した群のほうが、カルシマイシンで処理した群よりも受精率・卵割率がよかったと報告されています[16]。ただし、どちらの薬剤を使うか、どのプロトコルを組むかは、卵子の状態や施設の方針によって個別に判断されるものです。どちらが「絶対的に優れている」と一律に言えるものではなく、担当医と相談しながら選ぶことになります。

7. 精子の選び方と、卵子にやさしい注入法

AOAに加えて、精子をどう注入するかという技術も治療成績に関わる可能性があります。従来のICSIでは、ガラス管（ピペット）で卵子の膜を物理的に刺して精子を入れます。これに対して、細かな超音波振動を利用して膜への機械的負担を抑えながら注入するピエゾICSIという方法があり、一般のICSI症例を対象とした研究では、卵子の生存率や受精率の向上が報告されています[17]。ただし、この研究は円頭精子症そのものを対象にピエゾICSIの優越性を示したものではありません。したがって、円頭精子症やAOAを伴う周期での有用性については、個々の症例と施設の経験を踏まえて判断する必要があります。

また、超高倍率の顕微鏡で精子の形を観察し、少しでも状態の良い精子を選ぶIMSIという方法もあります。ただし完全型の円頭精子症では、そもそも先体を持つ精子がほとんど存在しないため、精子選別だけでは限界があり、やはり卵子活性化との組み合わせが必要になると考えられています[2]。どの技術も万能ではなく、円頭精子症の治療では「精子を注入する」ことと「卵子を目覚めさせる」ことの両輪がそろって、はじめて受精への道が開けます。

8. 生まれてくる子への安全性 ─ 何が分かっていて、何が課題か

治療が現実のものになった一方で、精子側の重い異常と、卵子への人工的な処置が、生まれてくる子にどう影響するかは、慎重に見守るべきテーマです。ここは不安を感じやすいところですが、現時点で分かっていることを落ち着いて整理しておきます。

まず染色体の数の異常（異数性）について。円頭精子症の精子では異数性の割合がやや高いことがありますが、体系的なレビューによれば、これが実際に生まれた子の先天異常の明らかな増加に直結しているという証拠は、現時点では示されていません[2]。重い染色体異常を持つ胚は、初期の段階で自然に発育が止まったり着床しなかったりする、いわば自然のふるい分けが働くためと考えられています。

もう一段深い論点が、AOAによるエピジェネティックな影響です。自然の受精でPLCζが起こすカルシウムの波は、数時間にわたる規則的でおだやかな現象です。一方、イオノフォアによるAOAは、外から強制的に一度だけ強いカルシウムの上昇を起こす、生理的とは異なるプロセスです。この時期の乱れが、遺伝子のメチル化に影響しうると懸念されています。実際、AOA処理を受けた初期分割期の胚を解析した研究では、SNRPNやH19といったインプリンティング遺伝子のメチル化に乱れが見られたと報告されています[18]。

同じ研究では、初期分割期でみられたメチル化の差が、胚盤胞の段階では明らかでなくなる傾向が報告されています[18]。この研究では、AOA後には胚盤胞移植を検討することが提案されています。ただし、小規模な研究に基づく知見であり、AOA後に胚盤胞まで培養して移植することが長期的な安全性を高めると確立しているわけではありません。AOAの安全性については今後も長期的な検討が必要です。あわせて、父親の加齢自体が精子のエピジェネティックな状態に影響しうることも分かってきており、父親の加齢と精子エピゲノムの視点も含めて、年齢や生活背景も踏まえた総合的な相談が大切になります。

9. 検査と遺伝カウンセリング ─ 原因を知ることの意味

円頭精子症では、原因遺伝子を調べることが、治療の見通しを立てるうえで役立ちます。たとえばDPY19L2の欠失が分かれば、精巣精子の回収が有効になりにくいことや、DNAの傷が起こりやすいことを、あらかじめ理解したうえで治療計画を組めます[5]。当院では、男性不妊症の遺伝子検査（NGSパネル）で、DPY19L2やPLCZ1を含む男性不妊に関わる複数の遺伝子を調べることができます。核型を確認する染色体検査（Gバンド法）を組み合わせることもあります。

円頭精子症は常染色体潜性（劣性）遺伝の形をとるため、原因が単一遺伝子で特定できれば、ご夫婦の状況によっては、次世代への伝わり方や着床前遺伝学的検査（PGT-M）といった選択肢についても、情報を整理して考えることができます。結婚前・妊活前の段階で保因の状況を知りたい方には、保因者検査（ブライダルチェック）もあります。

こうした検査の前後では、臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。話し合う内容は、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にとってどのような意味を持つのか、そしてどのような選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人・ご夫婦です。私たちは中立の立場で、判断の材料を整理する役割を担います。男性不妊は泌尿器科的な評価も欠かせないため、必要に応じて専門の医療機関と連携しながら進めます。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Globozoospermia. MedlinePlus Genetics (NIH). [MedlinePlus]
• [2] Globozoospermia: A Case Report and Systematic Review of Literature. World J Mens Health. 2023. [PMC9826911]
• [3] A Homozygous Deletion of the DPY19L2 Gene is a Cause of Globozoospermia in Men From the Republic of Macedonia. Balkan J Med Genet. 2013. [PubMed 24265589]
• [4] An Overview of The Globozoospermia as A Multigenic Identified Syndrome. Cell J. 2018. [PMC6186287]
• [5] Dpy19l2-deficient globozoospermic sperm display altered genome packaging and DNA damage that compromises the initiation of embryo development. Mol Hum Reprod. 2015. [PMC4311149]
• [6] Assessment of DPY19L2 Deletion in Familial and Non-Familial Individuals with Globozoospermia and DPY19L2 Genotyping. Int J Fertil Steril. 2016. [PMC4948072]
• [7] Globozoospermia is mainly due to DPY19L2 deletion via non-allelic homologous recombination involving two recombination hotspots. Hum Mol Genet. 2012. [Hum Mol Genet]
• [8] Absence of Dpy19l2, a new inner nuclear membrane protein, causes globozoospermia in mice by preventing the anchoring of the acrosome to the nucleus. Development. 2012. [PubMed 22764053]
• [9] A recurrent deletion of DPY19L2 causes infertility in man by blocking sperm head elongation and acrosome formation. Am J Hum Genet. 2011. [PubMed 21397064]
• [10] MLPA and sequence analysis of DPY19L2 reveals point mutations causing globozoospermia. Hum Reprod. 2012. [PubMed 22627659]
• [11] Subcellular localization of phospholipase Cζ in human sperm and its absence in DPY19L2-deficient sperm are consistent with its role in oocyte activation. Mol Hum Reprod. 2015. [PMC4311148]
• [12] Evaluation of PLCζ and PAWP Expression in Globozoospermic Individuals. Cell J. 2016. [PMC5011332]
• [13] Sperm-specific post-acrosomal WW-domain binding protein (PAWP) does not cause Ca2+ release in mouse oocytes. Mol Hum Reprod. 2014. [PMC4172172]
• [14] Sperm Postacrosomal WW Domain-Binding Protein Is Not Required for Mouse Egg Activation. Biol Reprod. 2015. [PubMed 26377222]
• [15] Homozygous mutation of PLCZ1 leads to defective human oocyte activation and infertility that is not rescued by the WW-binding protein PAWP. Hum Mol Genet. 2016. [PMC4754041]
• [16] Significant differences in efficiency between two commonly used ionophore solutions for assisted oocyte activation (AOA): a prospective comparison of ionomycin and A23187. J Assist Reprod Genet. 2023. [PMC10352473]
• [17] Evaluation of the effect of piezo-intracytoplasmic sperm injection on the laboratory, clinical, and neonatal outcomes. Ann Transl Med. 2020. [PubMed 32273827]
• [18] Is there any effect on imprinted genes H19, PEG3, and SNRPN during AOA? Zygote. 2022. [PMC8760930]

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