INSL3遺伝子とは？精巣下降を導くホルモンとLeydig細胞バイオマーカー｜遺伝専門医が解説

男の子の赤ちゃんが生まれる前、おなかの中で精巣（睾丸）がおなかの奥から陰嚢へと降りてくるという、大きな引っ越しが起こります。この引っ越しの号令をかけるホルモンの設計図が、今回のテーマINSL3遺伝子（インスリン様ペプチド3）です。INSL3は精巣のライディッヒ細胞という細胞から分泌され、精巣下降の第一段階を導きます。さらに大人になってからは、このライディッヒ細胞がどれくらい元気かを映し出す「もうひとつのものさし」としても注目されています。この記事では、INSL3とは何か、精巣が降りるしくみ、停留精巣（ていりゅうせいそう）との関係、そして血液検査としての意義までを、臨床遺伝専門医の視点で解説します。

1. INSL3遺伝子とは ─ 精巣下降を導くホルモンの設計図

INSL3は、インスリンやリラキシンと同じ「インスリン・スーパーファミリー」に属する、小さなペプチドホルモンです。「インスリン様（insulin-like）」という名前がついていますが、これは血糖を下げるインスリンと構造がよく似ているという意味であって、血糖や糖の代謝に直接関わるわけではありません。名前の由来はあくまで、分子の形が同じ仲間だということを表しています。

このホルモンをつくる設計図がINSL3遺伝子で、19番染色体の短腕（19p13.11）にあります。設計図から最初に読み取られるのは131個のアミノ酸がつながった前駆体（プレプロホルモン）で、これがシグナルペプチド・B鎖・つなぎの部分・A鎖へと切り分けられ、最終的にA鎖とB鎖が2本一組になった成熟ホルモンになります。この2本鎖がジスルフィド結合という「かすがい」で固定されている点も、インスリンやリラキシンと共通する特徴です。

INSL3が最初に見つかったのは、精巣に特有の遺伝子を探す研究の中でした。当初は「精巣のライディッヒ細胞がつくる、正体のよくわからないインスリンに似たペプチド」という位置づけでしたが、その後の研究で、胎児期の精巣下降という具体的で重要な役割が明らかになっていきます。今では、INSL3は「停留精巣に関わる遺伝子」という狭い枠を超えて、ライディッヒ細胞の状態を反映するホルモンとして、生殖内分泌の分野で広く研究されています。

2. 遺伝子とタンパク質の基礎 ─ どんな設計図なのか

INSL3遺伝子は比較的小さな遺伝子で、現在のNCBI Geneでは3エクソンとして注釈され、RefSeqには複数の転写バリアントが登録されています。構造や生化学、疾患研究の基準になっているのは、131アミノ酸の前駆体からつくられる標準的なホルモンです。

INSL3の立体的な形は、NMR（核磁気共鳴）という手法で実際に解かれています[3]。その研究では、INSL3がインスリン・リラキシンに共通する特徴的な折りたたみ方をとる一方で、両端がゆらゆらと動きやすい「動的な分子」であることも示されました。そして、B鎖にあるいくつかの特定のアミノ酸（アルギニンやバリン、トリプトファンなど）が組み合わさって、受容体をつかむ「接着面」をつくっていることが突き止められました[3]。この発見は、INSL3の働きを人工的に強めたり弱めたりする分子を設計するうえで、重要な出発点になっています。

なお、データベースにはもう一つ、標準型とは異なる長めのアイソフォームも登録されています。ただしこちらは、受容体をつかむのに大切なA鎖の部分が別の配列に置き換わっているため、標準型と同じ成熟ホルモンとして働くとは限りません。実際に体のどこで作られ、どんな働きをするのかは、まだ十分に検証されていない研究上の課題です。論文や検査で「アイソフォーム1」などと番号だけで呼ぶと混乱のもとになるため、どの配列を指しているのかを明記することが望ましい、という点も専門家の間では意識されています。

3. 精巣下降のしくみ ─ INSL3のいちばん確実な役割

INSL3の働きの中で最も確実に証明されているのが、胎児期の精巣下降です。男の子の精巣は、最初はおなかの奥（腎臓の近く）にでき、そこから陰嚢へと2段階で降りてきます。前半の「おなかの中を移動する段階（経腹的下降）」と、後半の「そけい部から陰嚢へ入る段階」です。このうち前半の号令をかけるのがINSL3です。

胎児の精巣のライディッヒ細胞から分泌されたINSL3は、精巣導帯（せいそうどうたい／グベルナクルム）という、精巣を陰嚢へ導くひも状の組織にはたらきかけます。すると導帯が太く発達し、精巣をそけい部の近くに保持して、経腹的下降を成立させます。ヒトでは受胎後7〜8週ごろからINSL3の遺伝子が読み取られはじめ、妊娠中期に発現が高まることが、胎児の精巣を調べた研究で示されています[10]。この時期は、ちょうど導帯が育つべき時間帯とぴったり重なります。

INSL3が精巣下降に使われるようになったのは、進化の中では比較的新しいできごとだと考えられています。哺乳類のような精巣下降を持たない魚類（ゼブラフィッシュなど）でも、INSL3は精子形成の調節に関わることが報告されています。このことは、INSL3が本来は生殖腺で局所的にはたらく古いホルモンであり、そこに「精巣導帯を使って精巣を降ろす」という新しい役割が、有胎盤哺乳類で後から加わった、という進化の道すじを示唆します。名前も働きも一つに見えて、実は長い時間をかけて役割が重ねられてきたホルモンなのです。

この役割を決定的にしたのが、マウスを使った遺伝子研究です。INSL3遺伝子を働かないようにしたマウス（ノックアウトマウス）は、生きて生まれてくるものの、両側の精巣がおなかの中にとどまったまま（両側の腹腔内停留精巣）になりました。その主な原因は、精巣導帯がうまく育たなかったことでした[1]。しかもこのマウスでは、後述する受容体RXFP2を働かなくしたマウスとほぼ同じ症状が出ます。「ホルモンを消しても、それを受け取る受容体を消しても、同じ結果になる」という一致が、INSL3が精巣下降を導く因果的な役割を持つことの、何よりの証拠になりました。

ここで大切なのは、INSL3とテストステロンは役割分担をしているという点です。精巣下降のうち、前半のおなかの中での移動はINSL3が主に担い、後半のそけい部から陰嚢への移動やその準備には男性ホルモン（アンドロゲン）がより大きく関わります。2つのホルモンは同じ働きの予備ではなく、時期と場所を分けて協力しあっているのです。

4. 受け取る側の受容体RXFP2 ─ 信号のしくみ

INSL3が信号を伝えるためには、その信号を受け取る相手が必要です。それがRXFP2という受容体で、歴史的にはLGR8やGREATとも呼ばれてきました。2002年、ある研究チームが、RXFP2（当時のLGR8）を人工的に発現させた細胞にINSL3を加えると、細胞内でcAMPという信号物質が増えることを示し、INSL3とRXFP2が「鍵と鍵穴」の関係にあることを確立しました[2]。RXFP2を働かなくしたマウスがINSL3を消したマウスと同じ停留精巣になることも、この受容体がINSL3の主要な受け取り手であることを裏づけています[2]。

RXFP2は、ふつうの小型の受容体（Gタンパク質共役型受容体）とは少し違い、細胞の外に大きな部品を持っています。そこには、脂質を扱う受容体に由来する小さなモジュールや、ロイシンという成分が豊富に繰り返す部分（ロイシンリッチリピート）が含まれます。INSL3のB鎖がこの繰り返し部分にがっちり結合し、それをきっかけに受容体全体の配置が変わり、A鎖の助けも借りて受容体の本体が動き出す、という二段階のしくみが考えられています[3]。

典型的な実験系では、RXFP2はcAMPを増やす方向に働きます。ただし、細胞の種類によって下流の反応が変わることも知られています。たとえばヒトの骨をつくる細胞（骨芽細胞）ではMAPKという別の信号経路が強く動きます[7]。一方で、げっ歯類の卵巣の研究では、卵子の中でcAMPを下げる方向の働きが提唱されました[4]。同じ受容体でも細胞ごとに応答が異なる可能性があり、これは今も研究が続いているテーマです。

5. 成人男性での意味 ─ ライディッヒ細胞の「体力」を映す指標

大人の男性では、INSL3はテストステロンとは少し違う意味を持ちます。テストステロンは、脳から出るLH（黄体形成ホルモン）の刺激に対して比較的すばやく上下し、1日の中でも変動します。これに対してINSL3は、成熟したライディッヒ細胞がどれくらいの数あり、どれくらい分化して機能しているかを、より長い時間スケールで反映すると考えられています。いわば、その日の調子ではなく「精巣の基礎体力」を映すものさしに近い存在です。

この点を大規模に調べたのが、質量分析（LC-MS/MS）という精密な測定法を使った研究です。1,000人を超える男の子・男性の血液を解析したところ、INSL3は小児期には非常に低く、思春期に上昇し、若い成人で高くなったあと、加齢とともにゆるやかに下がっていくという年齢パターンを示しました[8]。同じ研究で、INSL3は1日の中の変動やhCG刺激への反応がテストステロンより小さいことも分かり、ライディッヒ細胞の「持続的な状態」を読む指標として有望であることが示されました[8]。

INSL3が特に役立つと考えられているのが、ライディッヒ細胞がどこまで成熟・分化しているかを問う場面です。2022年に報告された研究では、思春期がなかなか来ない状態のうち、生まれつきホルモンの司令塔がうまく働かないタイプ（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、CHH）と、単なる体質的な思春期の遅れ（体質性思春期遅発）を見分ける手がかりとして、INSL3が検討されました。その結果、成人男性ではINSL3がCHHの識別に優れる一方、思春期が遅れている少年ではインヒビンBという別の指標のほうが有用でした[9]。つまりINSL3の診断的な価値は、年齢や病態によって変わるということです。

6. 女性・卵巣での役割 ─ 種による違いに注意

INSL3は男性だけの遺伝子ではありません。女性でも、卵巣の莢膜（きょうまく）細胞や黄体、さらには胎盤などで発現することが報告されています。発現量は男性より低いものの、卵巣内で局所的に働く可能性が考えられています。

ここで注意が必要なのが、動物の種類による違いです。げっ歯類（マウスやラット）を使った研究では、INSL3とその受容体RXFP2が、卵子が減数分裂を再開する過程や生殖細胞の生存に関わるという有力なデータがあります[4]。この研究は、INSL3を「精巣下降ホルモン」から、より広く生殖腺(せいしょくせん)で働く因子へと位置づけを広げた、重要な節目になりました。

ところが、ヒトに近いアカゲザルの卵巣を詳しく調べた研究では、様子が違っていました。INSL3は莢膜細胞に豊富にある一方で、全長型のRXFP2は顆粒膜(かりゅうまく)細胞ではごく低レベルに検出され、卵子そのものには検出されなかったのです[5]。また卵胞液の中のINSL3濃度は血液より数倍高く、局所で働くホルモンらしい特徴も示されました[5]。このことは、「INSL3が卵子のRXFP2に直接はたらく」というげっ歯類のモデルを、そのままヒトや霊長類に当てはめるのは慎重であるべきだ、ということを教えてくれます。

7. 骨との関わり ─ 有望だが検証途上のテーマ

近年注目されているのが、INSL3と骨との関わりです。この分野には3種類の手がかりがあります。第一に、受容体RXFP2に変化を持つ若い男性で、骨量の低下や骨粗しょう症との関連が報告されました[6]。第二に、RXFP2を働かなくしたマウスで骨の異常が観察されました[6]。第三に、ヒトの骨をつくる細胞（骨芽細胞）をINSL3で刺激すると、骨形成に関わる指標が増え、骨の石灰化(せっかいか)が進むことが示されました[7]。

これらは「精巣と骨をつなぐホルモンの軸」という魅力的な仮説につながります。ただし、いくつかの重要な留保があります。骨の異常が、性腺機能の低下や男性ホルモン不足といった全身の変化から完全に切り離せているかは、まだ十分に確かめられていません。正常な男性の生理的なINSL3の変動が、骨の強さや骨折リスクを単独で予測できるのかも、これからの課題です。したがって現時点では、INSL3を「確立した骨のホルモン」と呼ぶより、精巣と骨を結ぶ内分泌の軸の候補と位置づけるのが、証拠に最も忠実な見方です。

8. 停留精巣と遺伝 ─ ヒトでの実像

停留精巣（ていりゅうせいそう）は、精巣が陰嚢まで降りきらずに途中でとどまっている状態で、男の子の生まれつきの異常の中でも頻度の高いものです。出生男児のおよそ2%にみられると報告されています[1]。INSL3は精巣下降を導くホルモンですから、その遺伝子や受容体の変化が停留精巣につながるのは、生物学的には自然な発想です。

実際、ヒトの停留精巣でINSL3の遺伝子にいくつかのミスセンス変異が報告されており、公的なデータベースでもINSL3と停留精巣が関連づけられています。さらに2023年には、両アレル性のINSL3機能喪失型バリアントが両側停留精巣と男性不妊の原因となることが示され、2026年には別の2例でもホモ接合性フレームシフトバリアントの機能障害が報告されました[11][12]。一方、別の集団では病的な変異が見つからない研究や、よくあるAla60Thr多型に関連を認めない研究もあり、一般的な停留精巣の高頻度原因ではありません。

この「強い動物実験の結果」と「弱いヒト集団遺伝学」のギャップは、INSL3研究で長く続く未解決の問題です。過去に報告された多くは、片方の遺伝子だけに変化があるケースや、孤発例・小さな家系でしたが、近年は両アレル性機能喪失型バリアントの病的意義が明確になっています[11]。一方、ヒトの一般的な停留精巣では、INSL3だけでなく、受容体RXFP2側の変化、男性ホルモンの経路、胎盤や母体の環境、胎児のライディッヒ細胞の発達具合など、複数の要因が組み合わさっている可能性があります。

したがって、現時点で最も慎重な解釈はこうなります。両アレル性のINSL3機能喪失はヒトでも両側停留精巣の原因となりうるが、一般的な（孤発性の）停留精巣で、INSL3の遺伝子変化が高頻度の原因になっているわけではない——。停留精巣でINSL3を調べることには研究的な意味がありますが、INSL3単独の検査を、停留精巣を高い感度で見つける一般的な診断検査とみなす根拠は乏しい、というのが実像です。より合理的なのは、重症・両側性・家族性の症例などで、RXFP2を含む関連遺伝子とあわせて、変化の頻度・家系での伝わり方・機能への影響を統合して解釈することです。

9. 遺伝診療との接点 ─ INSL3をどう位置づけるか

遺伝診療の視点から見ると、INSL3は「証拠の強さには大きな階層差がある」ことを教えてくれる、よい教材でもあります。INSL3が受容体RXFP2を通じて胎児の精巣下降を導く経路は確立した因果関係であり、血液のINSL3がライディッヒ細胞の機能状態を映すバイオマーカーであるという考えもかなり成熟しています。一方で、卵巣や成人の精子形成、骨代謝、そして個々のヒトのミスセンス変異が本当に病気の原因かどうかは、今なお検証の途上にあります。この階層を意識することが、INSL3に関する情報を正確に読むうえで最も大切なポイントです。

停留精巣という切り口だけで見ると、INSL3は「原因遺伝子の候補の一つ」にすぎません。しかし、性分化や精巣の発生という大きな流れの中に置くと、INSL3はSRY遺伝子のような性決定に関わる遺伝子や、受容体RXFP2、男性ホルモンの経路とともに、男性生殖器の発生を支える一連のしくみの一部として理解できます。重症の停留精巣や、他の精子形成の問題を伴う場合には、INSL3単独ではなく、関連する遺伝子群をまとめて評価する考え方が理にかなっています。

当院では、遺伝子や染色体に関わる検査の前後で、臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行っています。検査で何が分かり何が分からないのか、見つかった変化がご本人やご家族にとってどういう意味を持つのか、そしてどのような選択肢があるのかを、中立の立場で整理します。INSL3のように「マウスでは強い効果があるのに、ヒトでは浸透率が一定しない」遺伝子は、検査結果の意味を丁寧に読み解く必要がある典型例です。正確な情報に基づいて選択できるよう、判断材料を整理します。

10. よくある誤解

まとめ ─ INSL3という「もうひとつのライディッヒ細胞ホルモン」

INSL3遺伝子は、精巣（と卵巣）でつくられる小さなペプチドホルモンの設計図です。そのいちばん確実な役割は、胎児期に受容体RXFP2を通じて精巣導帯を育て、精巣下降の第一段階を導くことです[1][2]。この経路は、ホルモンと受容体それぞれのノックアウトマウスが同じ症状を示すことから、確立した因果関係として教科書に載る内容になりました。

大人になってからは、INSL3はライディッヒ細胞の機能状態を映すバイオマーカーとして研究が進み[8]、思春期の遅れの原因を見分ける場面などでの応用が検討されています[9]。一方で、女性の卵巣での働き、骨代謝との関わり、そして個々のヒトの遺伝子変化が病気を起こすかどうかは、種による違いや浸透率の問題を含め、今なお検証の途上です[5][6]。INSL3を「停留精巣の遺伝子」という狭い枠だけで見るのではなく、ライディッヒ細胞の状態を伝えるホルモンとして、証拠の強さの違いを意識しながら理解することが、この遺伝子を正確に読むための鍵になります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Nef S, Parada LF. Cryptorchidism in mice mutant for Insl3. Nat Genet. 1999;22(3):295-299. doi:10.1038/10364. [PubMed 10391220]
• [2] Kumagai J, Hsu SY, Matsumi H, et al. INSL3/Leydig insulin-like peptide activates the LGR8 receptor important in testis descent. J Biol Chem. 2002;277(35):31283-31286. doi:10.1074/jbc.C200398200. [PubMed 12114498]
• [3] Rosengren KJ, Zhang S, Lin F, et al. Solution structure and characterization of the LGR8 receptor binding surface of insulin-like peptide 3. J Biol Chem. 2006;281(38):28287-28295. doi:10.1074/jbc.M603829200. [PubMed 16867980]
• [4] Kawamura K, Kumagai J, Sudo S, et al. Paracrine regulation of mammalian oocyte maturation and male germ cell survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(19):7323-7328. doi:10.1073/pnas.0307061101. [PubMed 15123806]
• [5] Hanna CB, Yao S, Patta MC, Jensen JT, Wu X. Expression of insulin-like 3 (INSL3) and differential splicing of its receptor in the ovary of rhesus macaques. Reprod Biol Endocrinol. 2010;8:150. doi:10.1186/1477-7827-8-150. [PubMed 21138583]
• [6] Ferlin A, Pepe A, Gianesello L, et al. Mutations in the insulin-like factor 3 receptor are associated with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2008;23(5):683-693. doi:10.1359/jbmr.080204. [PubMed 18433302]
• [7] Ferlin A, Perilli L, Gianesello L, Taglialavoro G, Foresta C. Profiling insulin like factor 3 (INSL3) signaling in human osteoblasts. PLoS One. 2011;6(12):e29733. doi:10.1371/journal.pone.0029733. [PubMed 22216350]
• [8] Albrethsen J, Johannsen TH, Jørgensen N, et al. Evaluation of Serum Insulin-like Factor 3 Quantification by LC-MS/MS as a Biomarker of Leydig Cell Function. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):dgaa145. doi:10.1210/clinem/dgaa145. [PubMed 32211773]
• [9] Abbara A, Koysombat K, Phylactou M, et al. Insulin-like peptide 3 (INSL3) in congenital hypogonadotrophic hypogonadism (CHH) in boys with delayed puberty and adult men. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1076984. doi:10.3389/fendo.2022.1076984. [PubMed 36523592]
• [10] Ivell R, Mamsen LS, Andersen CY, Anand-Ivell R. Expression and Role of INSL3 in the Fetal Testis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:868313. doi:10.3389/fendo.2022.868313. [PubMed 35464060]
• [11] Dicke AK, Albrethsen J, Hoare BL, et al. Bi-allelic variants in INSL3 and RXFP2 cause bilateral cryptorchidism and male infertility. Hum Reprod. 2023;38(7):1412-1423. doi:10.1093/humrep/dead105. [PubMed 37208861]
• [12] Wei C, Lu W, Li Y, et al. Novel INSL3 variants cause male infertility with cryptorchidism. J Assist Reprod Genet. 2026;43(2):469-477. doi:10.1007/s10815-025-03747-4. [PubMed 41369823]

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