ARSA

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(更新日：2024/02/28)

承認済シンボル：ARSA
遺伝子名：arylsulfatase A
参照：
HGNC: 713
AllianceGenome　: HGNC : 713
NCBI：410
遺伝子OMIM番号607574
Ensembl :ENSG00000100299
UCSC : uc021wse.2

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Sulfatases
遺伝子座: 22q13.33

遺伝子の別名

SA_HUMAN
cerebroside 3-sulfatase
Cerebroside-3-sulfate 3-sulfohydrolase
Cerebroside-Sulfatase
MLD
sulfatidase

概要

ARSA遺伝子は、アリルスルファターゼAというを作るための指示を出す役割を持っています。この酵素は、細胞内のリサイクルセンターであるに存在し、リソソーム内でと呼ばれる物質の処理を助けます。

スルファチドはスフィンゴ脂質のサブグループで、細胞膜の重要な構成成分である一種の脂肪です。特に、スルファチドは神経系の白質に多く存在し、これはミエリンに覆われた神経線維で構成されています。ミエリンは何層もの膜でできており、神経を絶縁して保護する役割を果たしています。

アリルスルファターゼAの主な機能は、スルファチドの分解を促進することです。これにより、スルファチドの過剰な蓄積を防ぎ、神経系の健康を維持するのに役立ちます。ARSA遺伝子に異常があると、アリルスルファターゼAの機能が低下または喪失し、スルファチドがリソソーム内に蓄積することになります。これは異染性白質ジストロフィーという病気を引き起こす可能性があり、神経系の機能障害につながります。

遺伝子と関係のある疾患

　異染性白質ジストロフィー　250100 AR　3　

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遺伝子の発現とクローニング

Steinら（1989年）は、ヒトのスルファターゼAの完全なcをし、そのを決定しました。この予測される配列は、18からなる推定シグナルを含む合計507残基で構成されていました。また、この配列には3つのN-グリコシル化部位が含まれていることが判明しました。このcDNAは、ヒト線維芽細胞およびヒト肝臓の内で2.0kbおよび3.9kbの2種類のに（な鎖との結合）しました。

Kreysingら（1990年）は、この遺伝子から転写される3種類の異なるmRNA（2.1kb、3.7kb、4.8kb）が存在することを発見しました。これらはおそらく異なるポリアデニル化シグナルの使用によって生じると考えられています。ポリアデニル化シグナルはmRNAの3′末端の処理に関与し、これによってmRNAの種類や安定性が変化する可能性があります。

遺伝子の構造

Kreysingらの1990年の研究で、ARSA（アリルスルファターゼA）遺伝子には8つのが存在することが明らかにされました。この発見は、ARSA遺伝子の構造と機能に関する理解を深める上で重要です。

生化学的特徴

Lukatelaら（1998年）による研究では、ARSA（アリルスルファターゼA）酵素の結晶構造が2.1オングストロームの分解能で詳細に決定されました。この酵素のコアは、2枚のβ-プリーツシートから構成されており、これらは複数のと1つのによって連結されています。この中央の大きなβ-プリーツシートは、両側にいくつかの（らせん）を持ち、細菌のアルカリホスファターゼに似た構造をしています。

ARSAの四次構造はpH依存性が高いという特徴を持っています。これは、pHの値に応じて酵素の形状が変化することを意味します。具体的には、中性pHではARSAは主に二量体（2つの単位が結合した形状）として存在しますが、リソソームのような酸性の環境では主にホモ8量体（8つの単位がリング状に配列した形状）となります。この二量体と八量体の間の平衡は、glu424（グルタミン酸残基の一つ）の脱プロトン化とプロトン化によって制御されています。

この研究は、ARSA酵素の構造と機能の理解において重要な一歩であり、リソソーム病の一種であるメトクロマティック白質ジストロフィー（MLD）などの病態の解明や治療法の開発に貢献する可能性があります。ARSAの構造的特徴と機能的特性の理解は、疾患のメカニズムを解明し、新しい治療戦略を導き出すための基盤を提供します。

マッピング

に関して、以下の発見がなされました：

DeLucaら（1979年）は、体細胞ハイブリダイゼーション法を使用して、アリールスルファターゼAとB（611542）をそれぞれ22番染色体と5番染色体に位置づけました。

Hors-Caylaら（1979年）は体細胞ハイブリッドを使用して、ヒトのARSA遺伝子が22番染色体に位置することを確認しました。

Geurts van Kesselら（1980年）は、ヒトとネズミのハイブリッドクローンの研究を通じて、アリールスルファターゼAが22q13の遠位に位置すると結論付けました。

Naraharaら（1992年）は、22q13.31-qterの欠失を持つ乳児において、ARSAの部分欠損を観察し、ARSA遺伝子座がこの欠失領域に存在することを示しました。

これらの研究により、アリールスルファターゼAの正確な染色体上の位置が明らかになり、遺伝学的研究や疾患の診断に重要な情報を提供しました。

遺伝子の機能

ARSA（アリルスルファターゼA）は、重要なリソソーム酵素で、リソソーム内で硫酸エステルの加水分解を触媒する機能を持っています。具体的には、ARSAは硫酸化された脂質である硫酸化グリコサミノグリカン（GAG）の分解を助ける役割を果たします。これらのGAGは、細胞の成長、分化、修復、およびシグナル伝達などの生物学的プロセスにおいて重要な役割を担っています。

ARSAの機能は以下の通りです。

カルシウムイオン結合活性と硫酸エステルヒドロラーゼ活性:
タンパク質はカルシウムイオンに結合する能力を持ち、硫酸エステルヒドロラーゼとしての活性を有しています。これにより、特定の化学物質を分解する役割を果たします。

エストロゲン、エタノール、メチル水銀に対する応答:
このタンパク質は、エストロゲン、エタノール、メチル水銀などの物質に対する細胞の応答に関与していると予測されています。

精子と透明帯との結合活性:
精子と卵子の透明帯（卵子を取り囲む層）との結合において、このタンパク質は重要な役割を果たすと考えられています。

細胞外エクソソームの存在:
このタンパク質は細胞外エクソソームに存在し、細胞間のコミュニケーションに関与する可能性があります。

多色性白質ジストロフィー（MLD）に関与:
この遺伝子の欠損は、メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）という進行性の脱髄疾患を引き起こします。MLDは神経系に影響を与え、多様な神経症状を引き起こし、最終的には死に至る可能性があります。

スプライスバリアントの報告:
この遺伝子には、複数のスプライスバリアントが存在することが報告されています。これは、同じ遺伝子から異なるタンパク質が生成されることを意味し、タンパク質の多様性と機能の複雑さに寄与しています。

硫酸化グリコサミノグリカンの分解：リソソーム内で、ARSAは硫酸化されたグリコサミノグリカン（例えば、デルマタン硫酸やケラタン硫酸）の分解を触媒します。これにより、これらの分子が再利用されるための分解が行われます。

細胞機能の調節： GAGの分解は細胞機能の調節に重要であり、これにより細胞外マトリックスの構造と機能が維持されます。

病理的蓄積の防止： ARSAの活性が不足すると、硫酸化グリコサミノグリカンが過剰に蓄積し、細胞機能の障害や組織の損傷を引き起こす可能性があります。これが多色性白質ジストロフィー（MLD）という病気の根本的な原因です。

神経系の保護と修復： ARSAは特に中枢神経系で高い活性を示し、神経細胞の保護と修復に関与していると考えられています。

ARSAの機能不全は異染性白質ジストロフィー（MLD）というリソソーム蓄積症に直結します。この病気は、中枢神経系におけるマイエリンの破壊、運動機能障害、知的障害など、深刻な神経症状を引き起こします。ARSAの機能とその不足が引き起こす影響の理解は、MLDの診断と治療法の開発において非常に重要です。

分子遺伝学

Steinら（1989年）は、多色性白質ジストロフィー（MLD; 250100）患者の線維芽細胞において、ARSA RNAの同じような大きさを検出しました。この研究では、一つの患者ではARSAの合成が検出されず、もう一つの患者では触媒的に活性な酵素が合成されるがリソソーム内で不安定であることが分かりました。

Poltenら（1991年）、Gieselmannら（1991年）、Kondoら（1991年）、Bohneら（1991年）、Fluhartyら（1991年）は、MLD患者のARSA遺伝子における変異を同定しました（例えば、607574.0003）。

Gieselmannら（1994年）は、多色性白質ジストロフィー患者のARSA遺伝子において、31のアミノ酸置換、1つのナンセンス突然変異、3つの小さな欠失、3つのスプライスドナー部位突然変異、および1つのミスセンス/スプライスドナー部位複合突然変異が同定されたと報告しています。これらの変異対立遺伝子のうち2つは、それぞれMLD対立遺伝子の約25％を占めていました。

Kapplerら（1994年）は、幼児期後期のMLD患者が2つの対立遺伝子の遺伝的複合体であることを発見しました。一方の対立遺伝子は2つのミスセンス変異を持ち、もう一方はスプライスドナー部位変異とミスセンス変異を有していました。これらの変異を持つARSA cDNAをベビーハムスター腎臓細胞にトランスフェクトした結果、アリルスルファターゼA活性の発現は検出されませんでした。

Barthら（1995年）は、MLDに関連するARSA遺伝子に、化学的ミスマッチ分析によって検出された7つの新規変異を発見しました。Coulter-Mackieら（1995年）は、父親から受け継いだ一般的なスプライシング変異（’I’対立遺伝子）と、アリルスルファターゼA遺伝子が欠失した環状22番染色体を持つMLDの子供について報告しています。

Draghiaら（1997年）は、21人のMLD患者において、10個の新規変異と5個の既知の変異を報告し、MLDを引き起こす変異の多様性を確認しました。その中の1つの新規変異はR496Hのミスセンス変異でした。

Gomez-Liraら（1998年）は、イタリアの2人の多色性白質ジストロフィー患者におけるARSA遺伝子の突然変異を報告しました。これらの患者は、ile179-to-ser変異（607574.0008）を複合ヘテロ接合で持ち、明瞭なヌル変異を有していました。若年発症の患者は、以前に報告されたスプライス部位の変異、459+1G-A（607574.0003）を持ち、成人発症の患者は、未記載の変異、pro135→leu（607574.0042）を有していました。

アリルスルファターゼA（ARSA）の偽遺伝子欠損

Gieselmannら（1989年）、Shenら（1993年）、およびHarveyら（1998年）の研究は、アリルスルファターゼA（ARSA）の偽遺伝子欠損対立遺伝子に関するものです。これらの研究は、特定の遺伝子変異がARSA活性の低下にどのように関与しているかを明らかにしました。

Gieselmannら（1989年）の研究:
発見: ARSA偽遺伝子欠損対立遺伝子に2つのA-to-G転移が存在。
変異1: エクソン6におけるasn350-to-ser変異（607574.0002）。これはN-グリコシル化部位の欠損を引き起こす。
変異2: エクソン8の3-プライム末端におけるポリアデニル化シグナルの欠損（607574.0001）。

Gieselmann（1991年）の研究:
発見: これら2つの突然変異は、迅速な3プライムミスマッチポリメラーゼ連鎖反応によって同時に検出可能。

Shenら（1993年）の研究:
発見: 2つのA-to-G突然変異のうち1つだけが存在する偽性欠損対立遺伝子を発見。

Harveyら（1998年）の研究:
方法: ARSA mRNA転写物のリボヌクレアーゼ保護アッセイ分析と、N350S変異体を含むARSA発現構築物によるタンパク質の活性とリソソーム局在性の調査。
結果: N350S変異とポリアデニル化欠損の両方が、偽性欠損の表現型を生化学的に規定する役割を果たしていることが判明。
結論: ポリアデニル化欠損によるARSA mRNAの減少と、発現したN350S ARSAタンパク質のリソソームへの異常なターゲティングの複合効果により、偽性欠損ホモ接合体のARSA活性は正常の約8％に低下すると推定された。

これらの研究は、ARSA遺伝子の特定の変異がどのように機能的な影響を及ぼし、特定の疾患の発症に関与するかを理解する上で重要です。特に、ARSA活性の低下はメトクロマチック白質ジストロフィーなどの疾患に関連しています。

遺伝子型と表現型の関連

と表現型の相関に関して、以下の研究が行われました。

Kapplerら（1991年）は、ASA活性が低い34人の患者を3つの異なるクラスに分類しました：仮性欠損対立遺伝子（ASAp/ASAp）のホモ接合体、ASApとASA-の複合ヘテロ接合体、ASA-のホモ接合体。ASAp/ASApは最も高い残存ASA活性を示し、MLDの証拠は示しませんでした。ASAp/ASA-は中間のASA活性低下を示し、健康または軽度の神経学的異常がありました。ASA-/ASA-は、ASA活性の顕著な低下とMLDの発症と関連していました。

Bergerら（1999年）は、同じ家族内で異なるARSA変異が表現型の異質性に影響を与えることを示しました。一人の子どもは重度のMLDを発症し、他の兄弟と父親は健康であったが、ARSAとGSの値はMLD患者の範囲内でした。これは、特定のARSA変異がMLDの臨床症状に必ずしも影響しないことを示唆しています。

Regisら（2002年）は、一方の対立遺伝子にE253K変異とT391S多型、他方にP426L変異とN350S変異を持つ乳児期後期のMLD患者を同定しました。これらの変異の組み合わせは、ARSA活性を大幅に低下させることが示されました。

Rauschkaら（2006年）は、P426L変異のホモ接合体患者とI179S変異のヘテロ接合体患者を評価しました。P426L変異を持つ患者は運動障害を示し、I179S変異を持つ患者は精神障害が主でした。

これらの研究は、ARSA遺伝子の異なる変異が表現型に及ぼす影響の複雑さを示しており、疾患の診断と治療に重要な情報を提供しています。

集団遺伝学

Rickettsら（1998年）の研究では、ARSA遺伝子の特定の多型であるR496Hがアフリカ系アメリカ人の集団内で比較的高い頻度で見られることが示されました。彼らの研究対象となった61人の被験者の中で、この多型の頻度は0.09（約9%）と報告されています。

この研究で特筆すべき点は、21歳の正常な被験者1人がR496H変異のホモ接合体であったにも関わらず、多色性白質ジストロフィー（MLD）の臨床的所見は認められなかったということです。これは、R496H変異が必ずしもMLDを引き起こすわけではないことを示唆しています。

さらに、R496Hの有無に関わらず、ARSA酵素の活性は正常であると報告されています。これは、R496H変異がARSA酵素の触媒活性に影響を与えない可能性があることを示しています。

このような集団遺伝学的な研究は、特定の遺伝的変異が特定の人口集団でどのように分布しているかを理解する上で重要であり、遺伝的変異が臨床的な影響を持つかどうかを判断する上での重要な手がかりを提供します。また、この研究は、遺伝的多型が必ずしも疾患の発症と直接関連しているわけではないことを示しており、個々の遺伝子変異を評価する際の複雑さを浮き彫りにしています。

動物モデル

Matznerら（2005年）の研究は、メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）の動物モデルにおける酵素補充療法（ERT）の効果を評価したものです。この研究の主なポイントは以下の通りです。

実験の概要:
方法: Arsaノックアウトマウス（Arsa遺伝子が欠損しているマウス）に遺伝子組換えヒトARSA（アリルスルファターゼA）酵素を静脈注射。
目的: MLDにおける酵素補充療法の効果を調査。
結果:酵素の分布: 注射された酵素は主に肝臓に取り込まれ、末梢神経系（PNS）と腎臓への取り込みは中程度、脳への取り込みは非常に少なかった。
末梢神経系と腎臓への効果: 1回の注射で、末梢神経系と腎臓の過剰スルファチドが時間および投与量に依存して最大70％減少。しかし、脳では減少は観察されなかった。
中枢神経系への効果: 週4回、20mg/kg体重の注射を行うと、末梢組織だけでなく、脳と脊髄のスルファチド貯蔵量も減少した。
病理組織学的改善: 腎臓と中枢神経系の病理組織学的所見が改善された。
神経機能への影響: 神経運動協調能力の改善と末梢複合運動電位の正常化が観察され、これは酵素補充療法が神経系機能に有益であることを示唆した。
結論:この研究は、MLDの治療における酵素補充療法の有望な可能性を示しています。特に、末梢神経系と腎臓への効果が顕著であり、中枢神経系への影響も一定の効果が見られました。ただし、脳への酵素の取り込みが少ないため、中枢神経系への治療効果を高めるためのさらなる研究が必要です。

アレリックバリアント

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アレリック・バリアント（47の選択例）：

.0001 アリルスルファターゼa偽欠損症
ARSA、ポリアデニル化シグナルの変異
Gieselmannら(1989)は、ARSA偽遺伝子欠損(250100)対立遺伝子のホモ接合体において、2つのA-to-G転移を見いだした：1つはasn350がセリンに変化し、N-グリコシル化部位を失った(607574.0002)。この欠損は、ARSA偽欠損線維芽細胞におけるARSAのサイズが小さいことを説明した。しかし、正常なARSA cDNAにser350を導入しても、安定にトランスフェクトされたベビーハムスター腎臓細胞におけるARSAの合成速度、安定性、触媒特性には影響しなかった。もう一つのA-to-G転移は、停止コドンの下流の最初のポリアデニル化シグナルをAATAACからAGTAACに変えた。後者の変化は、2.1kbのRNA種の深刻な欠損を引き起こした。2.1kbのRNA種の欠損は、仮性欠損線維芽細胞におけるARSAの合成の減少を説明した。同じ変化が仮性欠損症の4人の非血縁者にも見られた。仮性欠損対立遺伝子がホモ接合体であるか、正常対立遺伝子とヘテロ接合体である場合、臨床的に明らかな疾患を予防するのに十分なアリルスルファターゼAが合成される。他の変異対立遺伝子と組み合わせると、メタクロマチック白質ジストロフィーを引き起こす可能性がある。Nelsonら(1991)は同様に、ARSA遺伝子の最初のポリアデニル化シグナルのヌクレオチド1620にAからGへの変化を見いだし、その結果、主要なmRNA種が失われ、酵素活性のレベルが大幅に低下することを発見した。この変化はヌクレオチド1049における別のA-to-G転移と密接に関連しており、アスパラギン-350をセリンに変化させたが、ARSA活性には影響しなかった。Nelsonら(1991)の発見は、ヌクレオチド1620の変化は常にヌクレオチド1049の変化と関連しているというGieselmannら(1989)の結論を支持した。Barthら(1994)は、この2つの変異は常に一緒に起こるわけではなく、少なくともN350S変異は単独で見つかる可能性があると述べている。オーストラリアにおけるARSA偽性欠損突然変異の保因者頻度は約20％と推定された。Liら(1992)はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく偽性欠損症の遺伝子型同定法を報告した。

Barthら(1994)はPCRと制限酵素消化法を用いて、イギリスの健常人における1049番塩基(N350S)と1620番塩基のAからGへの転移頻度を調べた。77人中24人に変異が認められた。2人は両方の変異がホモ接合、16人は両方の変異がヘテロ接合、5人はN350S変異のみがヘテロ接合、1人はN350S変異がホモ接合であった。両変異のヘテロ接合体16人を調べたところ、15人は両変異が同じ染色体上にあり、1人は異なる染色体上にあった。両変異のホモ接合体のARSA活性は最も低かった。

Harveyら(1998)は、ポリアデニル化異常によるARSA mRNAの減少、ARSA活性の低下と発現されたN350S ARSAタンパク質(607574.0002)のリソソームへの異常なターゲティングの複合効果により、偽性欠損ホモ接合体のARSA活性は正常の約8％に低下すると推定されるという証拠を発表した。

.0002 アリルスルファターゼa多型
ARSA, ASN350SER
ARSA欠損ホモ接合体(250100)において、Gieselmannら(1989)は、停止コドンの下流にあるポリアデニル化シグナルがAATAACからAGTAACへとAからGに転移することが、2.1kbのRNA種の重度の欠損とARSAの合成の減少の原因であることを証明した(607574.0001)。AからGへの転移の結果生じたasn350からセリンへの2番目の変異は、N-グリコシル化部位の喪失につながったため、仮性欠損線維芽細胞が産生するARSAのサイズが小さいことの原因であると思われた。しかし、これは酵素の合成不全の原因ではなかった。asn350-to-ser変異は酵素の活性や安定性に影響を与えない多型であるが、他の変異ではARSA mRNAの約90％が失われ、ARSAの交差反応物質と酵素活性の90％が失われる。

多くの集団で約10％の頻度で見られる「偽欠損」対立遺伝子は、ARSA遺伝子のシスにおける2つのA-to-G転移に関連しており、N-グリコシル化とポリアデニル化シグナルが同時に失われる。このような一般的で密接に結びついた突然変異の進化的関係を理解するために、Ottら（1997年）はアフリカ、ヨーロッパ、インド、東アジアの集団の400人を調査した。しかし、N-グリコシル化変異は単独で起こる可能性がある。その頻度は、インド人で0.01、ヨーロッパ人で0.06、東アジア人で0.21、アフリカ人で0.32である。両変異が同時に起こる頻度は、アフリカ人と東アジア人ではほとんど存在しないが、ヨーロッパ人では0.075、インド人では0.125である。これらの頻度は集団間で有意に異なっていた。6種類の多型同定用制限酵素を用いて、ホモ接合性偽陰陽炎患者および8つの多世代家族におけるハプロタイプ解析を行ったところ、一般集団で認められた5つのハプロタイプのうち、二重突然変異に関連していたのは1つだけであった。N-グリコシル化変異のみを持つ4つの集団の対立遺伝子も、対立遺伝子が不一致であった一部のヨーロッパ人を除いて、同じハプロタイプへの連鎖を支持した。これらの結果は、N-グリコシル化変異はヨーロッパ人の間で繰り返し起こっている可能性があるが、およそ10万年から20万年前にアフリカから現代のホモ・サピエンスが出現する前に、祖先の対立遺伝子で最初に起こったという仮説と一致すると考えられた。その後、ポリアデニル化変異がN-グリコシル化変異とともにこの古代の対立遺伝子に生じたが、これはヨーロッパ人と東アジア人の系統が分岐した後に起こったと思われる。

.0003 若年性メタクロマチック白質ジストロフィー
アリルスルファターゼA、対立遺伝子Iを含む
メタクロマチック白質ジストロフィー、成人、含む
arsa, ivs2ds, g-a, +1
若年発症のメタクロマチック白質ジストロフィー（250100）の患者において、Poltenら（1991）は2つの異なるメタクロマチック白質ジストロフィー対立遺伝子を発見した。一方は対立遺伝子Iと呼ばれ、ARSA遺伝子の公表されている配列とは3つの位置が異なっていた。対立遺伝子Iにおけるスプライス供与部位の欠損のみがメタクロマチック白質ジストロフィーに関連すると考えられた。具体的には、GからAへの転移は、古典的なエクソン-イントロン境界のコンセンサス配列をAGgtからAGatに変えることによって、エクソン2のスプライス供与部位を破壊した。対立遺伝子Iのホモ接合の6例すべてにおいて、Poltenら(1991)は臨床像がメタクロマチック白質ジストロフィーの後期幼児型であったと報告している。Heinischら(1995)はエルサレム地域に住む3つのアラブ人家族でこの突然変異をホモ接合体で発見した。

Draghiaら(1997)はこの突然変異を459+1G-Aと呼び、この突然変異とP426L突然変異(607574.0004)がMLDで最も頻度が高く、それぞれ白人患者の突然変異対立遺伝子の25％を占めているという報告を引用している(Poltenら、1991；Barthら、1993)。残りの50％の対立遺伝子は非常に不均一であり、そのほとんどは1人か2人の患者にしか認められない(Gieselmann et al., 1994)。

Comabellaら(2001)は、スペイン人の血族に、孤立性末梢神経障害を呈する成人発症の非典型的なメタクロマチック白質ジストロフィー患者がいたことを報告している。電気生理学的検査は慢性後天性脱髄性多発ニューロパチーと一致した。両症例とも、ARSA遺伝子のthr408-to-ile（T408I; 607574.0045）置換をもたらすこの変異と1223C-T転移の複合ヘテロ接合体であった。これらの変異は独立して分離し、罹患していない父親はこの変異の保因者であり、プロブランドと再婚した娘2人はそれぞれどちらか一方の保因者であった。この変異のホモ接合体は重篤な小児疾患をもたらすことに注目し、著者らはT408I変異の影響は比較的軽いと結論づけた。

イタリアの若年性多色性白質ジストロフィー患者において、Gomez-Liraら(1998)はARSA遺伝子の459+1G-AとI179S(607574.0008)の複合ヘテロ接合を同定した。

.0004 若年性多色性白質ジストロフィー
アリルスルファターゼa、対立遺伝子aを含む
メタクロマチック白質ジストロフィー、成人、含む
arsa, pro426leu
若年発症の多色性白質ジストロフィー(250100)患者において、Poltenら(1991)はARSA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を発見した：「対立遺伝子I」(607574.0003)と呼ばれるスプライス部位の変異と、「対立遺伝子A」と呼ばれるプロ426からリュー(P426L)への置換をもたらすCからTへの転移である。この変異の機能的帰結を調べるために、Poltenら（1991）は部位特異的突然変異誘発によってアリルスルファターゼA cDNAにこの変異を導入し、この変異cDNAをトランスフェクション後にベビーハムスター腎臓細胞で一過性に発現させた。トランスフェクションした細胞ではアリールスルファターゼAの活性のわずかな増加しか観察されなかった（3％；範囲、2-5）。Poltenら（1991）は、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションによって対立遺伝子IとAの頻度を測定した。68人の患者のうち50人が少なくとも1つの対立遺伝子を持っていた。23人の患者では、どちらか一方の対立遺伝子のホモ接合、あるいは2つの対立遺伝子の複合ヘテロ接合が認められた。合計で37のI対立遺伝子と36のA対立遺伝子が発見された。Poltenら(1991)は、対立遺伝子Aのホモ接合の8例において、5例では成人型と、3例では若年型と関連していることを発見した。対立遺伝子Aと対立遺伝子Iの複合ヘテロ接合体では、7例中7例に若年型のメタクロマチック白質ジストロフィーがみられた。対立遺伝子Iのヘテロ接合体（もう一方の対立遺伝子は不明）は通常、乳児期後期の疾患と関連しており、対立遺伝子Aのヘテロ接合体はより遅い発症と関連していた。

Draghiaら(1997)は、MLDではP426L変異とスプライス部位変異(607574.0003)の頻度が最も高く、それぞれ白人患者の変異対立遺伝子の25％を占めるという報告を引用している(Poltenら、1991；Barthら、1993)。残りの50％の対立遺伝子は非常に不均一で、そのほとんどは1人か2人の患者にしか認められない（Gieselmannら、1994）。

.0005 成人性多色性白質ジストロフィー
ARSA, GLY99ASP
成人型メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の日本人患者において、Kondoら(1991)はエクソン2におけるGからAへの転移を同定し、その結果、アスパラギン酸がグリシン-99にアミノ酸置換された。一過性の発現研究において、gly99-to-aspを持つ変異体cDNAをトランスフェクトしたCOS細胞はARSA活性の増加を示さなかったので、この変異がMLDの原因であることが確認された。

.0006 幼児後期色素性白質ジストロフィー
ARSA, SER96PHE
Gieselmannら(1991)はメタクロマチック白質ジストロフィーの後期乳児型(250100)の患者において、アリールスルファターゼA偽遺伝子欠損対立遺伝子に特徴的な変異をホモ接合性で発見したが、それに加えてエクソン2においてフェニルアラニンのセリン-96への置換を引き起こすCからTへの転移を発見した。Gieselmannら(1991)は、仮性欠損の変化に伴う重篤な欠損を引き起こす変異を見落とさないように注意する必要性を指摘した。ホモ接合性の偽欠損は人口の1〜2％に存在するので、これは深刻な問題となりうる。

.0007 後期小児性多色性白質ジストロフィー
ARSA、11-bp欠失、EX8
Bohneら(1991)は、後期幼児型MLD(250100)の患者において、ARSA遺伝子の1つの対立遺伝子のエクソン8に11-bpの欠失があることを証明した。この対立遺伝子は正常量のmRNAを産生したが、この患者の培養線維芽細胞からはアリルスルファターゼA交差反応物質は検出されなかった。11bpの欠失はヌクレオチド2506と2516の間に見られた。この欠失はアミノ酸467のコドンの下流でフレームシフトを起こした。変異対立遺伝子によってコードされるポリペプチドは、野生型ASAより29アミノ酸長いはずである。もう一つの対立遺伝子は父親から受け継いだもので、エクソン7にスプライス供与部位変異があった。この対立遺伝子もASAポリペプチドを生成しないことが知られている。このように、ASAポリペプチドの欠如がMLDの重篤な乳児後期型と相関するもう一つの例であった。

.0008 若年性多色性白質ジストロフィー
成人メタクロマチック白質ジストロフィー（含む
arsa, ile179ser
若年発症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の患者において、Fluhartyら(1991)はヌクレオチド799においてTからGへの転座を同定し、エクソン3においてイソロイシンからセリンへの変化をもたらした。彼らはこの変異を次のスキームに従ってE3P799と命名した：遺伝子内の位置、例えば、E3＝エクソン3またはそれにすぐ隣接するスプライス認識配列；変異のタイプ、例えば、P＝アミノ酸置換につながる点変異、またはS＝スプライス認識配列の変異；および変化した配列の最初のヌクレオチドの数、例えば、799＝開始コドンから799番目のヌクレオチド。

Lugowskaら(2002)は、I179Sと命名されたこの変異が、文献にある130人のMLD患者のうち15人に報告されていることを指摘した。その全員がこの突然変異をヘテロ接合体で持っていた。Lugowskaら(2002)は、2対立遺伝子のHardy-Weinbergの法則によれば、彼らが調査した12人の後期若年者と成人患者のうち、I179S/I179Sのホモ接合体が1人見つかるはずであったと述べている。従って、I179Sホモ接合体の残存ARSA活性は、古典的なMLDの臨床症状を呈さないARSA偽陰性欠損対立遺伝子（607574.0001）のホモ接合体に見られる活性と類似しているのではないかと彼らは推測した。

イタリアの2人の多色性白質ジストロフィー患者（1人は成人発症、もう1人は若年発症）において、Gomez-Liraら（1998）はARSA遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した。両者ともI179S変異（607574.0008）を有しており、若年発症の患者は一般的な459+1G-A変異（607574.0003）を、成人発症の患者はpro135-to-leu変異（607574.0042）を有していた。

.0009 若年性多色性白質ジストロフィー
ARSA、IVS7DS、G-A、+1
若年発症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の患者において、Fluhartyら(1991)は点突然変異(607574.0008参照)と、エクソン7とそれに続くイントロンの間のスプライス認識配列の変化をもたらすGからAへの転移の複合ヘテロ接合を発見した。この変異はイントロン7の最初のヌクレオチドである2195番目のヌクレオチドに関与している。

.0010 後期メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA、ARG84GLN
Kapplerら(1992)は、遅発性多色性白質ジストロフィー(250100)の2人の姉妹におけるarg84からglnへの突然変異を報告した。1人の姉妹は14歳の時に異常行動を起こし、「前頭葉症候群」であると考えられた。その後、彼女は末梢神経障害と痴呆を発症した。30歳で彼女は寝たきりになった。もう一人の姉妹も同様の生化学的変化を示した。MLDに特徴的な頭部CTの変化にもかかわらず、21歳のときの臨床状態はほぼ正常であった。29歳になっても愁訴はなかった。姉妹ともにARSA活性が残存しており、残存ARSA活性の程度が本疾患の表現型変異の原因であるという概念をさらに立証している。

.0011 後期幼児性多色性白質ジストロフィー
ARSA、Gly309SER
Kreysingら(1993)は、生後18ヶ月でMLD(250100)を示唆する歩行障害を呈した男性患者において、2つの変異ARSA対立遺伝子の複合ヘテロ接合を報告した。その後、歩行や座位などの獲得能力を失い、痙性麻痺を発症し、ついには寝たきりとなった。1時間に数回の疼痛発作がみられた。筋電図検査で脱神経の徴候と神経伝導速度の低下が認められた。硬膜神経生検でメタクロマチン顆粒を認めた。残存ARSA活性は約10％であった。この患者の線維芽細胞は成人のMLD患者を上回る顕著なスルファチド分解活性を示した。変異対立遺伝子の一つはエクソン5のGからAへの転移で、gly309からserへの置換を引き起こしていた。この対立遺伝子を一過性に発現させたところ、酵素活性は正常型と比較してわずか13％であった。この変異型酵素は正しくリソソームに標的化されたが、不安定であった。もう一つの対立遺伝子はエクソン2のC447の欠失を示し、フレームシフトとアミノ酸位置105の早発停止コドンを引き起こした（607574.0012）。この患者における所見は、MLDの幼児後期型は常にARSA活性の完全な欠如を伴うというこれまでの結果とは対照的であった。この症例では、変異型ARSA蛋白の発現は、オリゴデンドロサイトの特殊な特徴に影響され、これらの細胞では変異型酵素のレベルが他の細胞より低いのかもしれない。

.0012 後期幼児性多色性白質ジストロフィー
ARSA、1-bp欠失、447c
607574.0011およびKreysingら（1993）を参照。

.0013 重症メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA、GLY86ASP
重度メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)のイスラム系アラブ人患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン2の86位のグリシンからアスパラギン酸へのG-A置換を報告している。

.0014 重症メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, SER96LEU
重度メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)のイスラム系アラブ人患者において、Gieselmannら(1994)は、ARSA遺伝子のエクソン2の96位のセリンからロイシンへのC-T置換を報告している。

.0015 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, Gly122SER
日本人および白人のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)患者において、Honkeら(1993)とKapplerら(1994)はARSA遺伝子のエクソン2の122位のグリシンからセリンへのGからAへの置換を同定した。この変異は制限部位BalIを変えている。

.0016 重症多色性白質ジストロフィー
ARSA、プロ136リュー
ユダヤ人のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン2の136位のプロリンをロイシンに変えるC-T置換を報告した。

.0017 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, 1-bp 欠失, 297c
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Kreysingら(1993)はARSA遺伝子のエクソン2のコード配列の297位に1bp(C)の欠失を同定した。

.0018 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, GLY154ASP
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Kapplerら(1994)はARSA遺伝子のエクソン3の154位のグリシンからアスパラギン酸へのGからAへの置換を同定した。この変異は制限部位ApaIを変えている。

.0019 アリルスルファターゼa偽性欠損症
arsa, pro155arg
レバノン人のアリールスルファターゼA偽性欠損症(250100)患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン3の155位のプロリンをアルギニンに変えるC-to-G置換を報告した。

.0020 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, プロ167ARG
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Kapplerら(1994)はARSA遺伝子のエクソン3の167位のプロリンをアルギニンに変えるC-to-G置換を同定した。

.0021 アリルスルファターゼA偽性欠損症
ARSA, ASP169ASN
ポリネシア人のアリールスルファターゼA偽性欠損症(250100)患者において、Gieselmannら(1994)は、ARSA遺伝子のGからAへの置換により、エクソン3の169位のアスパラギン酸がアスパラギンに変化していることを報告した。

.0022 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, ALA212VAL
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Barthら(1993)はARSA遺伝子のエクソン3の212位のアラニンからバリンへのGからTへの置換を同定した。

.0023 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, ALA224VAL
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Barthら(1993)はARSA遺伝子のエクソン3の224位のアラニンからバリンへのC-T置換を同定した。

.0024 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, プロ231thr
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の患者において、Caillaudら(1993)はARSA遺伝子のエクソン4の231位のプロリンからスレオニンへのCからAへの置換を同定した。

.0025 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, ARG244CYS
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン4の244位のアルギニンからシステインへのC-T置換を報告した。この変異はSstII制限部位を変えている。

.0026 重症メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, GRI245ARG
重症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の日本人患者において、Hasegawaら(1993)はARSA遺伝子のエクソン4の245位のグリシンからアルギニンへのGからAへの置換を同定した。この変異はSstII制限部位を変えている。

.0027 重症多色性白質ジストロフィー
ARSA, THR274MET
レバノン人の重症の多色性白質ジストロフィー(250100)患者において、Harveyら(1993)はARSA遺伝子のエクソン4におけるCからTへの変化を同定し、thr274からmetへの置換(T274M)をもたらした。このT274M対立遺伝子は、オーストラリアのメタクロマチック白質ジストロフィー患者の全対立遺伝子の20％を占め、オーストラリアのレバノン人の全対立遺伝子の約85％を占めていた。

.0028 重症多色性白質ジストロフィー
ARSA、IVS4DS、G-A、+1
重症の多色性白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Pastor-Solerら(1994)はARSA遺伝子のイントロン4のヌクレオチド848+1(ドナースプライスサイトの最初のヌクレオチドである)でGからAへの転移を同定し、異常なスプライシングをもたらした。この変異はアリールスルファターゼA mRNAの不安定性を引き起こし、ナバホ・インディアンの後期幼児性多色性白質ジストロフィー患者のすべての対立遺伝子に見られた。

.0029 メタクロマチック白質ジストロフィー
arsa, arg288cys
メタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の白人患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン5の288位のアルギニンをシステインに変えるC-T置換を報告した。

.0030 重症多色性白質ジストロフィー
ARSA, SER295TYR
サウジアラビアの重症の多色性白質ジストロフィー（250100）患者において、Barthら（1993）はARSA遺伝子のエクソン5の295位のセリンからチロシンへのC-A置換を同定した。

.0031 アリルスルファターゼA偽性欠損症
ARSA, IVS5DS, G-T, -1, GRI325CYS
アリールスルファターゼA偽性欠損症(250100)のインド人患者において、Gieselmannら(1994)はARSAエクソン5の最後のヌクレオチドのGからTへの置換を報告し、325位のグリシンをシステインに変え、同時にアリールスルファターゼA mRNAのスプライシング異常をもたらした。

.0032 重症メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA、ASP335VAL
重度メタクロマチック白質ジストロフィー（250100）の白人患者において、Gieselmannら（1994）は、ARSA遺伝子のエクソン6の335位のアスパラギン酸をバリンに変えるAからTへの置換を報告した。

.0033 重症多色性白質ジストロフィー
ARSA, ARG370TRP
重症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)のクリスチャン・アラブ患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン7の370位のアルギニンからトリプトファンへのC-T置換を報告している。

.0034 メタクロマチック白質ジストロフィー、軽度
ARSA, ARG370GLN
ユダヤ人の軽症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン7の370位のアルギニンをグルタミンに変えるG-A置換を報告した。

.0035 アリルスルファターゼA偽性欠損症、重症
ARSA, PRO377LEU
ハバナイト系ユダヤ人の重症アリルスルファターゼA偽性欠損症（250100）患者において、Zlotogoraら（1994）はARSA遺伝子のエクソン7の377位のプロリンをロイシンに変えるC-T置換を同定した。この変異はハバナイト系ユダヤ人の小集団の間で高い頻度（75人に1人の割合）でみられる。

.0036 アリルスルファターゼa偽性欠損症、中間型
ARSA、GLU382LYS
中間のアリルスルファターゼA偽性欠損症(250100)の白人患者において、Barthら(1994)はARSA遺伝子のエクソン7の382位のグルタミン酸をリジンに変えるG-A置換を同定した。

.0037 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, ARG390TRP
インド人のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)患者において、Gieselmannら(1994)はARSA遺伝子のエクソン7の390位のアルギニンからトリプトファンへのC-T置換を報告している。

.0038 メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, 3bp欠損, phe398del
ポリネシア人の多色性白質ジストロフィー(250100)患者において、Gieselmannら(1994)は、エクソン7のコドン398(TTC)に対応するARSA遺伝子の3bpのフレーム内欠失を報告した。この変異は398位のフェニルアラニンの欠失を引き起こす。

.0039 メタクロマチック白質ジストロフィー、軽度
ARSA, THR409ILE
軽症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)の日本人患者において、Hasegawaら(1994)はARSA遺伝子のエクソン8の409位のスレオニンからイソロイシンへのC-T置換を同定した。

.0040 アリルスルファターゼA偽性欠損症
ARSA, GLN486TER
アリールスルファターゼA偽性欠損症（250100）の白人患者において、Gieselmannら（1994）はARSAエクソン8のヌクレオチド1456でCからAへの置換を報告し、その結果486位で停止コドンが生じた。

.0041は607574.0008へ移動

.0042 成人性多色性白質ジストロフィー
ARSA, プロ135レウ
成人発症のメタクロマチック白質ジストロフィー(250100)のイタリア人患者において、Gomez-Liraら(1998)はARSA遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：先に述べたI179S突然変異(607574.0008)と、leu135からproへの置換をもたらすエクソン2の556T-C転移である。著者らは誤りの中で、これはGieselmannら（1994）の命名法に従って553T-C転移であり、pro135-to-leu（P135L）置換をもたらすと述べた。

.0043 成人性多色性白質ジストロフィー
arsa, thr286pro
Feliceら(2000)は、22歳のアジア系インド人男性で、血縁関係にある両親の間に生まれたアリルスルファターゼ欠損症(250100)で、急性の左手の脱力を呈したと報告している。神経伝導検査で脱髄性多発神経炎が認められた。認知機能は正常で、神経画像では白質ジストロフィーは認められなかった。患者はARSA遺伝子のエクソン5において1505A-Cのホモ接合体であることが判明した。

.0044 幼児期後期メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA, GLU253LYS
Regisら(2002)は、後期幼児性多色性白質ジストロフィー(250100)患者において、ARSA遺伝子のG-A転移によるglu253-to-lys(E253K)アミノ酸置換を発見した。この変異は、同じ対立遺伝子上のT391S多型とともに起こり、P426L（607574.0004）、もう一方のN350S（607574.0002）および*96A-G偽遺伝子欠損変異との複合ヘテロ接合であった。

.0045 成人性多色性白質ジストロフィー
ARSA, THR408ILE
Comabellaら(2001)は、スペイン人の血族に、孤立性末梢神経障害を呈する非典型的な成人発症のメタクロマチック・ロイコジストロフィー(250100)の患者がいたことを報告している。電気生理学的検査は慢性後天性脱髄性多発ニューロパチーと一致した。両患者はARSA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合体であった：IVS2におけるG-A転移（607574.0003）と1223C-T転移によるthr408-to-ile（T408I）置換である。これらの変異は独立して分離し、罹患していない父親はIVS2変異の保因者であり、プローバントの再婚相手の娘2人はそれぞれどちらか一方の変異の保因者であった。著者らは、IVS2変異のホモ接合体が重篤な小児疾患をもたらすことを指摘し、T408I変異の影響は比較的軽いと結論づけた。

.0046 幼児期後期メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA、CYS300PHE
ポルトガルの重症後期幼児性MLD（250100）患者において、Marcaoら（1999, 2003）はARSA遺伝子にcys300-phe（C300F）置換をもたらすホモ接合性のミスセンス変異を同定した。C300F cDNAのトランスフェクション実験では、ARSA酵素活性が野生型の1％以下に低下し、リソソームでの酵素分解がより速くなることが示された。Marcaoら(2003)は変異タンパク質の沈降分析を用いて、C300F変異が低pHでのARSAの8量体化プロセスを強く阻害することを示し、このことが酵素のリソソーム半減期の短縮に関係している可能性を示した。

.0047 若年性メタクロマチック白質ジストロフィー
ARSA、プロ425thr
若年性MLD(250100)患者において、Marcaoら(1999, 2003)はARSA遺伝子のP426L(607574.0004)とpro425-to-thr(P425T)変異の複合ヘテロ接合を同定した。P425T cDNAのトランスフェクション実験では、ARSA酵素活性の残存は正常の約10％であり、リソソームでの酵素分解がより速いことが示された。Marcaoら（2003年）は、変異タンパク質の沈降分析を用いて、P425L変異が低pHでのARSAの八量体化能を適度に低下させることを示し、これは酵素のリソソーム半減期の低下に関係していると思われた。