ANKRD11

ANCO-1
ANCO1
ankyrin repeat domain-containing protein 11
ankyrin repeat-containing cofactor 1
LZ16
nasopharyngeal carcinoma susceptibility protein
T13

ANKRD11遺伝子は、アンキリンリピートドメイン11（ANKRD11）というタンパク質の生成指示を提供します。このタンパク質は名前が示す通り、アンキリン・ドメインという複数の領域を持ち、これらのドメインが他のタンパク質間の相互作用を促進する役割を果たします。ANKRD11タンパク質は特に、遺伝子活性を制御する上で重要なヒストン脱アセチル化酵素と相互作用します。この相互作用により、ANKRD11は遺伝子のオン・オフに影響を及ぼします。例えば、ANKRD11はヒストン脱アセチル化酵素とp160コアクチベーターという別のタンパク質とを結合させ、p160コアクチベーターの遺伝子活性をオンにする機能を調節します。さらに、ANKRD11は細胞の成長、分裂（増殖）、そして自己破壊（アポトーシス）を制御するp53というタンパク質の活性を強化する可能性もあります。

ANKRD11タンパク質は、脳の神経細胞（ニューロン）に存在し、胚発生中にこれらの細胞の増殖と脳の発達を制御する重要な役割を担っています。研究者は、このタンパク質が学習や記憶に関連する神経細胞の可塑性にも関与している可能性があると推測しています。また、ANKRD11は体内の他の細胞においても機能しており、正常な骨の発達に関与していることが示唆されています。

KBG syndrome KBG症候群　148050 AD　 3

ANKRD11遺伝子と自閉症スペクトラム障害（ASD）の関係

ANKRD11遺伝子の希少な変異が自閉症と関連しているという研究結果があります。
ANKRD11の欠失や切断変異によって引き起こされるハプロ不全は、KBG症候群という知的障害、自閉症スペクトラム障害、頭蓋顔面異常を特徴とする希少な遺伝性疾患の原因です。しかし、脳の発達過程におけるANKRD11の役割はあまり解明されていません。最近の研究で、ANKRD11が発達中の大脳皮質で錐体細胞の移動と樹状突起の分化を制御していることがわかりました。ANKRD11を減少させると、大脳皮質ニューロンの移動が遅れ、樹状突起の成長と分岐が大きく減少し、スパインの形も異常になることが明らかになりました。また、ANKRD11の減少は、p53やヒストンH3などのエピジェネティック分子のアセチル化を抑制しました。さらに、ANKRD11が欠けている大脳皮質の神経細胞では、Trkb、Bdnf、神経成長関連遺伝子のmRNAレベルが低下していました。Trkbのプロモーター領域にはアセチル化されたヒストンH3やp53がほとんど存在せず、代わりにMeCP2やDNMT1が占有していました。TrkBを過剰に発現させると、樹状突起の成長異常が回復することもわかりました。これらの結果から、ANKRD11が脳の発達過程で神経細胞の分化に重要な役割を果たしていることが示され、KBG症候群の原因としてエピジェネティックな変化が重要である可能性が示唆されました。
（文献）

クローニングと発現に関する研究で、Zhangら（2004年）は、p160核内受容体コアクチベーターRAC3（NCOA3; 601937）の保存されたN末端塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス（bHLH）ドメインを用いた酵母2ハイブリッド解析を通じてANKRD11をクローニングしました。彼らが同定した推定2,663アミノ酸からなるタンパク質は、計算上の分子量が298kDで、5つの33アミノ酸のアンキリン反復、高電荷の中央領域、多くの推定核局在化シグナルを含んでいました。また、このタンパク質は、以前に単離された上咽頭癌感受性タンパク質LZ16と同一であることが判明しました。ノーザンブロット解析では、多くのヒト組織と癌細胞株で10kbの転写産物が検出され、骨格筋と慢性骨髄性白血病K562細胞での発現が特に高かったことが分かりました。3.5kbと7.5kbの小さな転写産物も検出されました。免疫蛍光研究では、ANKRD11はヒストン脱アセチル化酵素HDAC3、HDAC4、HDAC5と特異的に共局在する個別の核病巣に局在していることが確認されました。

一方、Sirmaciら（2011年）は、非定量的RT-PCRを用いてヒト成体脳におけるANKRD11の発現を確認しました。トランスフェクトされたマウス新生児大脳皮質の初代培養細胞を蛍光顕微鏡で観察した結果、ANKRD11は主に神経細胞とグリア細胞の核に局在しており、細胞質には比較的少量しか存在しないことが分かりました。細胞の脱分極により、ANKRD11の核内集積が顕著に誘導されることも確認されました。

ゲノム配列解析を通じて、Zhangら（2004年）はANKRD11遺伝子を染色体16q24.3に位置づけることに成功しました。この発見は、ANKRD11遺伝子とKBG症候群との関連をより深く理解する上で重要なステップとなりました。

染色体上の特定の位置（マッピング）を特定することは、遺伝子の機能やそれが関与する可能性のある疾患を理解する上で不可欠です。ANKRD11遺伝子が16q24.3に位置することが明らかになったことで、研究者はこの遺伝子の変異がどのようにしてKBG症候群を引き起こす可能性があるのかをさらに詳しく調査することができるように

なりました。この遺伝子の位置決定は、KBG症候群の診断、治療、および管理に関する将来の研究に重要な基盤を提供します。また、同じ染色体領域に位置する他の遺伝子との関連性や相互作用に関する洞察も提供する可能性があります。これは、KBG症候群の遺伝的背景をより深く理解するための重要な一歩です。

Zhangら（2004年）の研究は、ANCO1遺伝子の機能についての重要な洞察を提供しています。この研究は、ANCO1が核内受容体とそのコアクチベーターとの相互作用にどのように関与しているかを示しています。以下は、この研究の主要な発見です。

ANCO1とp160核内コアクチベーターとの結合：
酵母2ハイブリッドとGSTプルダウン研究を通じて、ANCO1のC末端アミノ酸（2597-2663）が、p160核内コアクチベーターであるRAC3、TIF2（NCOA2）、およびSRC1（NCOA1）と結合することが示されました。

ANCO1とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）との結合：
GSTプルダウンアッセイと共沈降法により、ANCO1がp160コアクチベーター結合ドメインとは異なるHDAC結合ドメインを介して、ヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC3、HDAC4、HDAC5と結合することが明らかにされました。

ANCO1による転写活性化の阻害：
ANCO1の過剰発現は、ミネラルコルチコイド（NR3C2）、アンドロゲン（AR）、プロゲステロン（PGR）、グルココルチコイド（GCCR）受容体を含む核内受容体による転写活性化を阻害しました。

ANCO1の機能メカニズムの提案：
ANCO1とp160コアクチベーターTIF2との競合研究から、ANCO1がHDACをコアクチベーター/核内受容体複合体にリクルートすることによってリガンド依存性のトランス活性化を阻害する可能性が示唆されました。
この研究は、ANCO1が核内受容体の転写調節において重要な役割を果たしていることを示しており、特に、核内受容体との相互作用による転写活性化の調節メカニズムの理解に貢献しています。ANCO1がコアクチベーターやHDACと相互作用することにより、遺伝子発現の調節に重要な影響を与える可能性があることが示されています。

核内受容体は、ステロイドホルモンやその他のリガンドに応答して遺伝子の発現を制御するタンパク質であり、その活性はコアクチベーターやコアプレッサーといった調節因子によって細かく調整されます。ANCO1がこのような複雑な相互作用ネットワークに関与していることは、ホルモン応答性疾患やがんなど、多くの生理学的および病理学的プロセスに影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。

また、ANCO1の機能に関するこれらの知見は、薬物開発や治療戦略の設計において重要な情報を提供する可能性があります。特に、核内受容体の活性を調節する薬剤の開発において、ANCO1とその相互作用パートナーを標的とすることが考えられます。

分子遺伝学の研究において、Tekinら（2004年）によって報告されたトルコ人家族（KBG症候群、KBGS; 148050）で、Sirmaciら（2011年）は全エクソームキャプチャーと次世代シーケンシングを用いて、ANKRD11遺伝子のヘテロ接合性スプライス部位変異（611192.0001）を同定しました。彼らはさらに9人のKBG症候群の患者においてANKRD11を解析し、4人に切断型変異のヘテロ接合性が見られました（例：611192.0002および611192.0003）。これらの変異はANKRD11の高度に保存されたC末端抑制ドメインに位置していました。

Ansariら（2014年）は、血縁関係のない2人のKBG症候群患者において、ANKRD11遺伝子の異なるde novoヘテロ接合体切断変異を同定しました（例：611192.0004）。また、別の患者にはANKRD11遺伝子の遺伝子内欠失が見られました。これらの患者は、コルネリア・デ・ランゲ症候群と一致する特徴を持つ患者群から確認され、2つの疾患の表現型の重複が示唆されました。

Gnazzoら（2020年）は、イタリアの病院で見られた31人の患者（女性18人、男性13人）を報告しました。これらの患者は、ANKRD11遺伝子のヘテロ接合性の病原性変異（28人）またはANKRD11遺伝子を包含する16q24の欠失（3人）を持っていました。全ての変異はANKRD11のエクソン9のC末端領域に影響を与え、17のフレームシフト変異と11のナンセンス変異が含まれていました。親に対する検査では、16の変異がde novoであり、2つが罹患した母親からの遺伝であることが明らかになりました。

Geckinliら（2022年）は、KBG症候群の特徴を有する男児のエクソーム配列決定を通じて、ANKRD11遺伝子にde novoのヘテロ接合ミスセンス変異（R1475S；611192.0005）を同定しました。この変異は、発症者の罹患していない初従姉妹の両親や、痙攣発作はあったがKBG症候群の他の症状を示さなかった彼の姉には見られませんでした。さらに、この変異体はExAC、gnomAD、1000 Genomes Projectなどの公開変異体データベースには存在しなかったと報告されています。著者らによれば、この変異体はACMGの基準では意義不明の変異体に分類されます。

これらの研究は、ANKRD11遺伝子変異がKBG症候群の原因であることを示し、また、この症候群の遺伝的多様性を明らかにしています。特に、異なるタイプの変異が同じ疾患を引き起こす可能性があることが示されています。

Dickinsonら（2016）による研究は、ヒトのANKRD11遺伝子のマウスホモログに焦点を当てており、重要な発見をもたらしました。彼らは、International Mouse Phenotyping Consortium（IMPC）が実施した1,751のノックアウト対立遺伝子の研究の一環として、ANKRD11遺伝子のマウスモデルを作成し、その影響を調査しました。

この研究で得られた主要な発見は、ヒトANKRD11のマウスホモログのノックアウトがホモ接合致死であることでした。これは、離乳前にスクリーニングされた少なくとも28匹の仔マウスの中に、ホモ接合マウスが存在しなかったことに基づいています。つまり、マウスでANKRD11遺伝子の両対立遺伝子が欠損している場合、生存が不可能であることを意味します。

この結果は、ANKRD11遺伝子が哺乳類において非常に重要な機能を果たしていることを示唆しており、特に発達段階での重要性を物語っています。また、この遺伝子の機能不全がKBG症候群などの人間の疾患にどのように関与しているかを理解するための重要な情報を提供しています。マウスモデルを使用することで、科学者は人間の病態を模倣し、これらの遺伝的変異がどのように生物学的過程に影響を与えるかをより深く理解することが可能になります。

アレリック症候群（5例）：　Clinvarはこちら

.0001 KBG症候群
ANKRD11, IVS10AS, G-C, -1
Tekinら(2004)によって最初に報告されたKBG症候群(KBGS; 148050)のトルコ人家族の父と2人の息子において、Sirmaciら(2011)はANKRD11遺伝子のイントロン10のスプライスアクセプター部位(7570-1G-C)のG-C転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、高度に保存されたC末端の抑制ドメインに位置する2残基が欠失した(Glu2524_Lys2525del)。この変異は、罹患していない母親や339人のトルコ人対照者では認められなかった。Sirmaciら(2011)が調査した最高齢の罹患者である46歳の父親は、加齢とともに中等度の後弯と骨減少症を発症していた。

.0002 kbg症候群
ankrd11, 1-bp del, 2305t
KBG症候群(KBGS; 148050)の16歳のトルコ人の少年において、Sirmaciら(2011)は、ANKRD11遺伝子のエクソン9におけるde novoの1-bp欠失(2305delT)のヘテロ接合性を同定し、早期終止コドン(Ser769GlnfsTer8)をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。この変異は罹患していない両親や255人のトルコ人対照者では認められなかった。患者の末梢血RNAのリアルタイムPCR分析では、父親と比較してANKRD11の発現が減少していることが示された。

.0003 kbg症候群
ANKRD11、2-bp欠失、5953CA
Brancatiら(2004)によって報告されたKBG症候群(KBGS; 148050)の21歳のイタリア人男性において、Sirmaciら(2011)は、ANKRD11遺伝子のエクソン9にde novoの2-bp欠失(5953_5954delCA)のヘテロ接合性を同定し、早期終止コドン(Gln1985GlufsTer46)をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。この変異は罹患していない両親や40人のイタリア人対照者では認められなかった。

.0004 kbg症候群
ankrd11、2bpの欠損、nt6210
KBG症候群（KBGS；148050）の女児において、Ansariら（2014）は、ANKRD11遺伝子のエクソン7にデノボヘテロ接合性の2bp欠失（c.6210_6211del）を同定し、フレームシフトと早期終止（Lys2070AsnfsTer31）をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この患者は，コーネリア・ド・ランゲ症候群（CDLS1, 122470など参照）と一致する特徴を有する，より大規模な患者コホートから確認されたため，2つの疾患の表現型の重複が示された。

.0005 重大性不明の変異
ANKRD11, ARG1475SER
このバリアントはKBG症候群（KBGS; 148050）への寄与が確認されていないため、意義不明のバリアントに分類されている。
KBG症候群の男児において、Geckinliら（2022）は、ANKRD11遺伝子のエクソン10に、arg1475-to-ser（R1475S）置換を生じるデノボヘテロ接合性のc.4425G-T転座（c.4425G-T, NM_001256182）を同定した。この変異は、ExAC、gnomAD、1000 Genomes Projectを含む公的集団データベースには存在しなかった。この変異型は、発症者の罹患していない従兄弟の両親にも、またKBG症候群の他の特徴を持たない発作を起こした彼の妹にも存在しなかった。著者らは、この変異体はACMGの基準では意義不明の変異体に分類されると述べている。

www.omim.org/entry/611192