KGB症候群

KBG症候群（KBGS）は、上中切歯の巨歯、特有の頭蓋顔面特徴、低身長、骨格異常、および全体的な発達遅延、発作、知的障害などの神経学的影響を特徴とする疾患です（Sirmaciら、2011年）。Sirmaciらは、知的障害を含む多くの特徴が軽度であり、またこれらの特徴が診断の必須条件ではないため、KBG症候群が過小診断されている可能性が高いと述べています。これは、症状が他の疾患と重なるため、診断が見落とされやすいことを意味しています。

KBG症候群は、まれな多系統疾患で、その名前はこの疾患を最初に診断された家族の姓の頭文字から取られています。この症候群では、以下のような特徴的な徴候や症状が見られます。

顔貌の異常:
異常に大きな上顎前歯（巨歯症）
幅広で短い頭蓋骨（腕頭症）
三角形の顔貌
目の間隔が広い（過眼球症）
眉毛が幅広く途中で一緒に生える（合眉症）
鼻梁の突出
鼻と上唇の間が長い（長舌症）
上唇が薄い

骨格の異常:
骨のミネラル化の遅れ（骨年齢の遅れ）
手足の骨の異常（第5指の短縮や曲がり、brachydactylyやclinodactyly）
偏平足（扁平足）
出生時から平均身長が低い

発達の遅れ:
精神および運動能力の発達遅延
会話や歩行の習得が通常より遅れる
軽度から中等度の知的障害

神経発達障害:
多動、不安、自閉症スペクトラム障害など
コミュニケーションと社会的相互作用の障害

その他の特徴:
難聴、発作、心臓障害（一般的でない特徴）

KBG症候群は、これらの症状の組み合合せによって診断され、身体的特徴、発達遅延、行動上の問題が主要な特徴です。

Herrmannら(1975):
報告された内容: 2家族における低身長、特徴的な顔貌（テレカンサス、広い眉毛、腕頭症）、巨人症、精神遅滞、骨格異常（異常椎体、短い中手骨、短い大腿骨頚部）。
観察: 男性から男性への伝達が1家族で見られた。

FrynsとHaspeslagh(1984):
報告された内容: 2人の姉妹とその母親に見られるKBG症候群と思われる症状。

Parloirら(1977) と Soekarmanら(1994):
報告された内容: KBG症候群を持つ広範な家系。
追加情報: 罹患した3人の兄弟と1人の妹について、罹患した兄弟は成人身長が第3百分位をはるかに下回り、腕のスパンが身長を9cm以上上回るなどの特徴があった。

Zollinoら(1994):
報告された内容: 6例の散発例でKBG症候群と診断。
特徴: 小脳の低形成、腎臓の嚢胞性形成異常、巨大角膜。

Devriendtら(1998):
報告された内容: 母親と娘に見られるKBG症候群。
特徴: 頭蓋骨のX線検査で幅広い未発達の永久中切歯、心室中隔欠損、慢性便秘、呼吸器感染症、知能指数が58。

Smithsonら(2000):
報告された内容: さらに2例のKBG症候群。
提案: 診断基準として多指症、巨人症、低身長（10パーセンタイル以下）、骨成熟遅延、骨格異常、発達遅滞（IQ80以下）を含めること。

Tekinら(2004):
報告された内容: 中央アナトリアの家族でのKBG症候群。
特徴: 発達遅滞、軽度から中等度の精神遅滞、低身長（3パーセンタイル以下）、三角形の顔、低い前髪と後髪の生え際、ふさふさした眉毛、大きな突出した耳、長い口唇、低形成の鼻甲介を伴う鼻孔の反り、広い上中切歯。

Brancatiら(2004):
報告された内容: 文献にある29症例の検討と新たに8人の患者の報告。
特徴: 発作を伴うか伴わない脳波異常、混合性難聴、二次性言語障害を伴う口蓋異常、明瞭な加齢に伴う行動（多動、不安、集中力低下）、陰睾。

前川ら（2004）:
報告された内容: 血縁関係のない3人の男児とそのうちの1人の母親にKBG症候群があると診断。
特徴: 非典型的な顔貌と骨格の異常、手の異常、精神遅滞と発達遅滞。母子の症例では、母親の表現型はより軽度。

Skjeiら(2007):
報告された内容: KBG症候群の男性双子についての記述と46の発表された症例の検討。
提案: 診断基準として、上中切歯の巨歯症、特徴的な顔貌、手の異常、神経学的病変、平均より2標準偏差低い骨年齢、肋椎異常、出生後の低身長、KBG症候群の第一度近親者の存在。

Gnazzoら(2020):
報告された内容: イタリアの単一病院で観察された31例のKBG症候群患者（ANKRD11にヘテロ接合性の病原性変異を有する28例と16q24欠失を有する3例）。
特徴: 顔面異常、広眉、会陰、テレカンサス、過眼球症、長い黒眉、球根鼻、長く突出した口唇、薄い上唇、中央上切歯の小指症、認知障害または学習障害、発達遅滞がほとんどの患者で軽度か境界域、注意欠陥多動性障害、行動上の問題、先天性心疾患、摂食障害、手指の内反足、低身長（3パーセンタイル以下）。

Digilioら（2022年）:
報告された内容: KBG症候群の患者46人にみられた先天性心疾患の有病率と種類の分析。
発見: ANKRD11の変異を有する患者の38％と16q24.3欠失を有する患者の17％に先天性心欠損が認められた。

Geckinliら（2022）:
報告された内容: KBG症候群の9歳の男児。
特徴: 全般性強直間代発作の発症は4歳、行動上の問題、学習障害、小頭症、腕頭症、三角顔、低い前髪と後髪の生え際、短い首、太い眉毛、長いまつ毛、球状の鼻尖、長い口唇、薄い上唇、小顎症、上中切歯の巨歯症、腕八重歯、両第5指の軽度の臨床指趾欠損、左手の横じわ、外反母趾、両第5指の臨床指趾欠損。左手第3指の中指に骨端症と思われる小さな骨内硬化性病変。肋椎異常なし、身長正常範囲。

Gnazzoら(2020) の追加情報:
すべての変異がANKRD11のエクソン9のC末端領域に影響を及ぼしており、17のフレームシフト変異と11のナンセンス変異が含まれていた。
18人の患者の両親について検査が行われ、16のANKRD11変異はde novo（新規発生）であり、2つは罹患した母親からの遺伝であることが判明した。

これらの報告は、KBG症候群の臨床的特徴における多様性と複雑さを示しています。症状には個人差が大きく、患者によって異なる特徴が見られることが多いです。また、遺伝的変異の特定のパターンが特定の症状と関連している可能性も示唆されています。これらの知見は、KBG症候群の理解と診断において重要な役割を果たしています。

Tekinら（2004年）とMaegawaら（2004年）の研究は、遺伝病の継承パターンに関する異なる視点を提供しています。これらの研究は、遺伝学における異なる継承メカニズムの理解を深める上で重要です。

Tekinら（2004年）による報告：
Tekinらは、KBG症候群が中央アナトリアのある家族において父親と2人の息子に見られ、これにより常染色体優性遺伝のパターンが確認されました。この症例では、父親から息子への病気の伝達が観察され、優性遺伝の特徴を示しています。

Maegawaら（2004年）の報告：
Maegawaらは、軽症の母親と重症の息子にKBG症候群が見られるケースを報告しました。彼らは、以前の報告に基づき、KBG症候群がX連鎖性である可能性を示唆しました。この仮説は、男性が女性よりも重症であることに基づいていますが、これはX連鎖性疾患の一般的な特徴です。

これらの研究は、KBG症候群の遺伝的継承における異なる可能性を示しています。一方で常染色体優性遺伝の証拠があり、他方でX連鎖性遺伝の可能性が示唆されています。これらの異なる報告は、KBG症候群の遺伝メカニズムが複雑であることを示しており、さらなる研究が必要です。

遺伝性疾患の継承パターンを理解することは、適切な診断、家族計画、遺伝カウンセリングに不可欠です。また、症例によって表現型の重症度が異なることは、遺伝的および環境的要因が疾患の表現に影響を与える可能性があることを示唆しています。

KBG症候群は150人以上が医学文献に報告されている稀な疾患ですが、実際には記録されていない患者がさらに多いと考えられています。不明な理由で、男性の罹患率が女性よりも高い傾向があります。医師たちは、この疾患の診断が遅れがちであると指摘しています。その主な理由は、徴候や症状が軽度であることや、症状が他の疾患に起因する可能性があるため、診断が難しいとされています。

KBG症候群は、ANKRD11遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝的な状態です。この遺伝子は、他のタンパク質と相互作用し、遺伝子の活性を調節する役割を持つANKRD11タンパク質をコードしています。ANKRD11タンパク質は特に脳の神経細胞に存在し、脳の正常な発達に不可欠であり、学習や記憶に重要な神経細胞の可塑性に関わると考えられています。また、このタンパク質は骨の発達にも影響を与える可能性があります。

KBG症候群に関連するANKRD11遺伝子の変異は、通常、異常に短縮された機能不全のANKRD11タンパク質を生じさせます。この機能不全が、KBG症候群の特徴的な症状の原因と考えられています。研究者は、ANKRD11タンパク質の機能不全が発達遅延や知的障害につながる可能性があると考えていますが、このメカニズムはまだ完全には解明されていません。また、ANKRD11の機能喪失が骨格の特徴にどのように影響するかも、現在のところ不明です。

分子遺伝学の分野で、Tekinらによって2004年に最初に報告されたKBG症候群のトルコ人家族に関する研究で、Sirmaciら（2011年）は、全エクソームキャプチャーと次世代シーケンシングを利用して、ANKRD11遺伝子にヘテロ接合性のスプライス部位変異（611192.0001）を同定しました。さらに、Brancatiら（2004年）によって報告された3例を含む9例のKBGプロバンドにおいて、4例でANKRD11の切断型変異のヘテロ接合が確認されました（例：611192.0002および611192.0003）。Sirmaciらは、調査した家族の半数にはANKRD11変異がなかったことから、KBG症候群が遺伝的に不均一である可能性を示唆しましたが、遺伝子の制御領域の変異の可能性は除外できませんでした。

また、Ansariら（2014年）は、血縁関係のない2人のKBG症候群患者において、ANKRD11遺伝子の異なるde novoヘテロ接合切断型変異（例：611192.0004）を同定しました。血縁関係のない3人目の患者にはANKRD11遺伝子の遺伝子内欠失がありました。これらの患者は、コルネリア・デ・ランゲ症候群と一致する特徴を持つ、より大規模な患者コホートから確認され、2つの疾患の表現型の重複が示されました。

さらに、Geckinliら（2022年）は、KBG症候群の特徴を持つ男児のエクソーム配列決定を通じて、ANKRD11遺伝子にde novoのヘテロ接合ミスセンス変異（R1475S; 611192.0005）を同定しました。この変異は公開データベースには見られ

ず、プロバンドの罹患していない親戚や、発作を起こしたがKBG症候群の他の症状を示さなかった姉には存在しなかった。著者らは、この変異体がACMGの基準によると意義不明の変異体に分類されると述べています。この研究は、KBG症候群の遺伝的な多様性を示し、疾患の診断と理解に貢献しています。

www.omim.org/entry/148050